葛飛　武晉曉　程千鵬　周玉林　王雪　+呂肖鋒

【摘要】 目的：探討2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血糖波動(dòng)情況與腦功能的相關(guān)性。方法：選取2015年8月-2016年9月就診于陸軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科2型糖尿病患者31例（T2DM組），選擇健康志愿者（醫(yī)院體檢）28例作為對(duì)照組。通過3.0T磁共振掃描儀監(jiān)測(cè)并收集受試者自發(fā)大腦活動(dòng)變化數(shù)據(jù)，運(yùn)用低頻振蕩幅度法（Amplitude of low frequency fluctuations ，ALFF）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，采用Pearson相關(guān)性分析比較相應(yīng)腦區(qū)ALFF值與血糖波動(dòng)的關(guān)系。結(jié)果：Pearson相關(guān)分析提示T2DM患者日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）與左側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉ALFF值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.313、

-0.375，P<0.05）。結(jié)論：日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）對(duì)2型糖尿病患者腦功能活動(dòng)產(chǎn)生影響，可能與抑郁的發(fā)生有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病； 血糖波動(dòng)； 腦功能

Correlative Analysis of Blood Glucose Fluctuation and Brain Function in Type 2 Diabetic Patients/GE Fei，WU Jin-xiao，CHENG Qian-peng，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（16）：021-024

【Abstract】 Objective：To investigate the correlation between blood glucose fluctuation and brain function in patients with type 2 diabetes mellitus.Method：From August 2015 to September 2016，31 patients with T2DM received treatment in Army general hospital were selected as the T2DM group.At the same time，28 healthy adults who received physicalexamination in the hospital were selected as control group.3.0T magnetic resonance scanner was used to monitor and collect the data of spontaneous brain activity changes and the amplitude of low frequency fluctuations（ALFF） to process the data.Pearson correlation analysis was conducted to investigate the correlation between ALFF value and MAGE.Result：Pearson correlation analysis suggested that the average blood glucose fluctuation amplitude （MAGE） in T2DM patients was negatively correlated with the ALFF value of Parietal-Inf-L，Cingulum-Ant-L（r=-0.313，

-0.375；P<0.05）.Conclusion：The effect of MAGE on the functional activity of type 2 diabetes may be related to depression.

【Key words】 T2DM； Blood fluctuation； Brain function

First-authors address：Army General Hospital of Anhui Medical University Clinical School，Beijing 100700，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.16.006

糖尿病并發(fā)癥（如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等）嚴(yán)重降低人們的生活質(zhì)量，并受到廣泛關(guān)注，糖尿病引起腦功能損傷也日益受到研究者的重視[1]，情緒障礙就是腦功能損傷表現(xiàn)之一。在長(zhǎng)期高血糖對(duì)糖尿病患者的不利影響受到廣泛關(guān)注的同時(shí)，血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病患者的重要性也逐漸受到重視[2]，但關(guān)于血糖波動(dòng)對(duì)腦功能的研究較少。本研究主要是分析日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）與腦功能（ALFF值）變化的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月-2016年9月就診于陸軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者31例（T2DM組），選擇年齡性別相匹配的健康志愿者28例（對(duì)照組）。兩組患者的一般資料比較，除HbAlc外，年齡、性別、BMI、血壓等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。T2DM組均符合WHO糖尿病診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)（1999）[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有糖尿病急癥者，如酮癥酸中毒等；近期有嚴(yán)重應(yīng)激情況，如手術(shù)等；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；其他內(nèi)分泌疾病，如甲亢、自身免疫性疾病等；有冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)史；有腦梗、腦出血病史；依從性差者。

1.2 方法

1.2.1 血糖波動(dòng)數(shù)據(jù)采集 對(duì)所有入組T2DM患者利用美敦力722泵行72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，將探頭置入患者腹部皮下，24 h可采集288個(gè)血糖值，最后對(duì)CGMS采集的數(shù)據(jù)用Software 3.0進(jìn)行分析。監(jiān)測(cè)期間患者進(jìn)餐以及降糖方案和入院前保持一致，不予干預(yù)。日內(nèi)血糖波動(dòng)評(píng)估常用指標(biāo)包括全天血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE），MAGE是統(tǒng)計(jì)日內(nèi)波動(dòng)幅度大于設(shè)定值的血糖波動(dòng)，以波動(dòng)高值到低值的方向計(jì)算其波動(dòng)幅度，其為所有血糖波動(dòng)幅度的平均值。它不依賴于血糖的整體水平，真實(shí)反映血糖的波動(dòng)大小，目前認(rèn)為是評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)幅度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]，取3 d MAGE的平均值，大于3.9 mmol/L為血糖波動(dòng)幅度大。

1.2.2 磁共振數(shù)據(jù)采集 掃描時(shí)采用梯度回波平面成像序列釆集，所有受試者均使用8HRBRAIN線圈接收GE MEDICAL SYSTEMS 3.0T磁共振掃描儀掃描信號(hào)。掃描時(shí)所有受試者運(yùn)用梯度回波平面成像序列采集靜息態(tài)腦功能信息，并均被要求放松、閉眼（不能入睡）、不要有特定思想活動(dòng)（因?yàn)槭庆o息態(tài)），保持頭部不動(dòng)（減少偽影），其基本掃描參數(shù)有：掃描層數(shù)39，TR：2000 ms，TE=30 ms；層厚3.4 mm，矩陣64×64；FOV=240 cm，采集時(shí)間點(diǎn)為210。靜息態(tài)數(shù)據(jù)預(yù)處理：在matlab2015b平臺(tái)上使用DPARSF、SPM5.0對(duì)靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFTI格式；去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)；進(jìn)行時(shí)間層次校正（Slice Timing）：總層數(shù)為39層；頭動(dòng)的校正（Realign）；空間的標(biāo)準(zhǔn)化（Normalize）：將被試者腦結(jié)構(gòu)估計(jì)到標(biāo)準(zhǔn)空間；平滑（Smooth）；去線性漂移（Detrend）；濾波（Filer）；ALFF計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組資料間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%），比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間腦功能ALFF值比較 T2DM組信號(hào)小于對(duì)照組的有左后扣帶回、小腦、左側(cè)顳上回、右顳極顳上回、左側(cè)額中回、左頂下小葉等（部分腦區(qū)見表2，圖1）；大于對(duì)照組的有右側(cè)顳中回、右額上內(nèi)側(cè)回等。

注：紅色代表減弱區(qū)，藍(lán)色代表增強(qiáng)區(qū)（P<0.001）

2.2 血糖波動(dòng) 經(jīng)Software 3.0對(duì)CGMS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者M(jìn)AGE大于3.9 mmol/L的比例超過90%。

2.3 血糖波動(dòng)與腦區(qū)ALFF值相關(guān)性分析 采用Pearson相關(guān)性分析，分別評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)與有差異的腦區(qū)基于體素的ALFF值的相關(guān)性左后扣帶回（r=-0.313、P=0.04）、小腦（r=-0.175、P=0.347）、左側(cè)顳上回（r=0.216、P=0.243）、右顳極顳上回（r=-0.124、P=0.506）、左側(cè)額中回（r=-0.143、P=0.443）、左頂下小葉（r=-0.375，P=0.037）；右側(cè)顳中回（r=0.267，P=0.146）、右額上內(nèi)側(cè)回（r=0.029，P=0.878）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM血糖波動(dòng)（MAGE）與左側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉ALFF值呈負(fù)相關(guān)（圖2-a，b）（r=-0.313、-0.375，P<0.05）。

3 討論

正常人體的血糖在正常范圍內(nèi)處于一種波動(dòng)的平衡狀態(tài)，而糖尿病患者的血糖值則超出正常范圍，其主要原因是血糖的自身調(diào)節(jié)機(jī)制障礙。糖尿病血糖波動(dòng)對(duì)DM發(fā)生并發(fā)癥的促進(jìn)作用逐漸受到人們的重視。Li等[5]發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)可以加劇大腦微血管內(nèi)皮屏障功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高血糖比單純高血糖對(duì)人體的損傷更大[6]。因此，在嚴(yán)格控制糖尿病患者高血糖時(shí)，減小血糖的波動(dòng)幅度，也應(yīng)同樣受到重視。

血糖水平依賴的腦功能（ALFF值）是反映靜息態(tài)功能磁共振圖像的新方法，度量每個(gè)體素神經(jīng)元的自發(fā)性活動(dòng)強(qiáng)度。目前已廣泛應(yīng)用于臨床及科研，其優(yōu)點(diǎn)為準(zhǔn)確、直觀反映腦功能活動(dòng)范圍及部位，還有無創(chuàng)性、無放射性等優(yōu)點(diǎn)[7]。能測(cè)量出靜息狀態(tài)下局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)。目前ALFF已經(jīng)被用于臨床研究，但很少有研究糖尿病患者血糖波動(dòng)對(duì)腦功能的影響。

本研究中左后扣帶回、小腦、左側(cè)顳上回、顳極顳上回、左側(cè)額中回、左頂下小葉等腦區(qū)的ALFF值降低，提示這些腦區(qū)功能受損。同時(shí)筆者還發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳中回、右額上內(nèi)側(cè)回的ALFF值有所增高，之前有研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳下回、雙側(cè)眶部額下回和小腦前葉ALFF值增加[8]，本研究中并未發(fā)現(xiàn)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究與分析，而增高的原因可能是部分腦區(qū)出現(xiàn)代償效應(yīng)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血糖波動(dòng)（MAGE）與左側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉ALFF值呈負(fù)相關(guān)，提示血糖波動(dòng)與左側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉的受損有關(guān)，與其他腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性也并不表示沒有關(guān)聯(lián)。Pearson相關(guān)分析還發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與左側(cè)顳中回、右額上內(nèi)側(cè)回ALFF值呈負(fù)相關(guān)，提示高血糖在糖尿病患者腦功能受損中依舊扮演重要角色。

筆者發(fā)現(xiàn)左后扣帶回、小腦、左側(cè)顳上回、顳極顳上回、左側(cè)額中回、左頂下小葉等腦區(qū)比對(duì)照組減弱，可以看出信號(hào)異常主要發(fā)生的腦區(qū)位于額葉、顳葉、小腦以及邊緣系統(tǒng)，主要分布于抑郁癥神經(jīng)解剖環(huán)路“邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦”[9]。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者后扣帶回的有淀粉樣蛋白斑塊較早沉積[10-11]，后扣帶回在額葉與前扣帶回和紋狀體之間起中繼作用，是情緒回路的重要組成部分。大額葉在認(rèn)知功能和情感活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，如內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)一般角色就是情感的加工[12]；顳葉在識(shí)別、記憶等大腦活動(dòng)中的作用已經(jīng)得到證實(shí)[13-14]；小腦功能眾人所熟知的是與平衡即運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)以及控制有關(guān)，而關(guān)于小腦的感知覺即情緒的加工與處理方面功能以及小腦與額葉皮質(zhì)、杏仁核、海馬等的神經(jīng)纖維連接也逐漸被研究者們發(fā)現(xiàn)[15-16]，也就是說這些腦區(qū)受損可能與抑郁有關(guān)，但仍需要深入研究。

血糖波動(dòng)引起大腦功能受損一種觀點(diǎn)認(rèn)為血糖波動(dòng)誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生氧化應(yīng)激[17]，ROS主要生成于線粒體電子呼吸鏈，血糖升高時(shí)線粒體負(fù)荷增加，NAD 轉(zhuǎn)化為NADH減少，導(dǎo)致呼吸鏈中生成ROS。催化ADP轉(zhuǎn)化為ATP的磷酸肌酸酶功能紊亂，線粒體的內(nèi)膜氧化呼吸鏈電子（e-）傳遞受阻，ATP釋放減少，能量代謝發(fā)生障礙。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為血糖波動(dòng)加劇炎癥反應(yīng)造成靶器官的結(jié)構(gòu)與功能受損，如血管內(nèi)皮粘附分子（sVCAM-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素以及C反應(yīng)蛋白（CRP）。李靜思等[18]對(duì)60例危重癥糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)越大時(shí)血清炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6的濃度越高。血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生特定的VCAM，如對(duì)炎癥有調(diào)控效應(yīng)的VCAM-1等[19]。在2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中在微量白蛋白尿發(fā)生之前已經(jīng)有高水平的sVCAM-1存在[20]。研究中存在局限性，由于條件限制樣本量相對(duì)較小，開展大樣本量的前瞻性研究很有必要。

綜上所述，MAGE可能通過氧化應(yīng)激和炎癥機(jī)制影響腦細(xì)胞功能，從而對(duì)大腦細(xì)胞神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生影響，是糖尿病患者腦功能受損的重要影響因素，對(duì)2型糖尿病患者腦功能受損程度有一定預(yù)測(cè)意義。本研究對(duì)MAGE與腦功能受損進(jìn)行的只是初步探討，其具體機(jī)制仍然需要大樣本及基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步觀察與分析。

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（收稿日期：2017-02-22） （本文編輯：周亞杰）