王秋華 劉兵兵 曹恒斌 姚 沖

·調(diào)查研究·

復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量評價

王秋華1劉兵兵1曹恒斌2姚 沖2

冠心病；心絞痛；復(fù)方丹參滴丸；系統(tǒng)評價/Meta分析；AMSTAR；PRISMA

復(fù)方丹參滴丸（compound danshen dripping pill）是由丹參、三七、冰片組成，用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛，冠心病心絞痛見上述證候者[1-2]。于1994年上市以來在臨床上常規(guī)用于心血管疾病，具有良好的療效[3]。復(fù)方丹參滴丸是我國首個完成美國食品與藥品監(jiān)督管理局（U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）Ⅱ期臨床試驗，并進(jìn)入FDAⅢ期臨床試驗的中藥制劑[4-5]。復(fù)方丹參滴丸治療冠心病的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCT）及其系統(tǒng)評價逐年增加，但是研究設(shè)計缺陷、實際操作不當(dāng)、報告不完整等因素導(dǎo)致系統(tǒng)評價/Meta分析（Systematic Reviews/Meta-analysis，SR/ MA）方法學(xué)和報告質(zhì)量良莠不齊[6]。因此，本文對學(xué)術(shù)期刊已發(fā)表的復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的SR/MA進(jìn)行綜合評價，利用系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis，PRISMA）[7-10]以及多系統(tǒng)評價評估量表（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR）[11]綜合評價目前復(fù)方丹參滴丸治療領(lǐng)域SR/MA的方法學(xué)質(zhì)量，以了解當(dāng)前該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，規(guī)范研究過程和報告方法，同時也為臨床使用這些SR/MA結(jié)果提供決策參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：納入使用復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評價/Meta分析的文獻(xiàn)?；颊吲R床診斷包括：“冠心病心絞痛”、“穩(wěn)定型心絞痛”及“不穩(wěn)定型心絞痛”。干預(yù)措施為復(fù)方丹參滴丸。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除非系統(tǒng)評價、非Meta分析、非薈萃分析類研究；排除復(fù)方丹參滴丸與其他中成藥共同使用的系統(tǒng)評價/Meta分析；排除聯(lián)合手術(shù)治療的系統(tǒng)評價/Meta分析；排除動物及細(xì)胞實驗。

1.2 文獻(xiàn)檢索采用計算機檢索和手工檢索相結(jié)合檢索：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)網(wǎng)（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫和Pub Med數(shù)據(jù)庫，各數(shù)據(jù)庫檢索時間截止至2016年8月。手工檢索《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》、《中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志》及《循證醫(yī)學(xué)》以補充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞為：“復(fù)方丹參滴丸”、“冠心病”、“心絞痛”、“薈萃分析”、“Meta分析”、“系統(tǒng)評價”；英文檢索詞為：“Compound Danshen Dripping Pills”、“Dan Shen Pill”、“Composite Salvia Dropping Pill”、“CompoundSalviaDropletPills”、“Coronary heart disease”、“Angina”、“meta-analysis”、“system evaluation”、“systematic review”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由兩名評價員按照預(yù)先設(shè)定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并記錄文獻(xiàn)排除原因。然后，兩人交叉核對納入文獻(xiàn)的結(jié)果，難以確定是否納入的研究則通過討論或由第三位研究人員協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容主要包括：作者、發(fā)表年份、研究類型、納入研究數(shù)目、數(shù)據(jù)庫檢索、檢索策略、報告潛在的發(fā)表偏倚的方法、偏倚風(fēng)險評估工具、主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價采用AMSTAR量表[11]評價納入SR/MA的方法學(xué)質(zhì)量，各條目分別做出“是”、“否”或“不清楚”的評價，“是”記1分，“否”或“不清楚”記0分，共11個條目；采用PRISMA條目[7]評價納入SR/MA的報告質(zhì)量，各條目分別做出“符合”、“部分符合”或“不符合”的評價，符合記1分，部分符合記0.5分，不符合記0分，共27個條目。2名研究者按照標(biāo)準(zhǔn)獨立對文獻(xiàn)進(jìn)行評價，如遇評分存在分歧，再由第三者進(jìn)行評估。

表1 SR/MA的AMSTAR量表與PRISMA條目評分（分）

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用Excel2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計算各條目報告的符合率及所占百分比。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果納入文獻(xiàn)的篩選流程見圖1，研究共納入文獻(xiàn)12篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)一般資料納入的12個SR/MA[12-23]發(fā)表于2004—2015年間，2012年和2013年發(fā)表最多。納入研究以RCT研究為主，其中有4篇SR/MA研究也包括臨床對照研究（controlled clinical trail，CCT）[13-14，16，22]。SR/MA納入研究數(shù)為8～254個，共計521個，其中郭玉明等[23]的SR/MA中納入RCT文獻(xiàn)254篇。納入的SR/MA中均報道了使用的方法學(xué)質(zhì)量/偏倚風(fēng)險評價工具，其中10個（83.3%）采用Jadad量表，僅1個（8.3%）采用Cochrane手冊的偏倚風(fēng)險評價工具[16]。主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率（心絞痛癥狀療效），次要結(jié)局指標(biāo)包括心電圖改善、血脂、血流變學(xué)以及不良反應(yīng)等。12個SR/MA的AMSTAR量表與PRISMA條目評分見表1。

2.3 AMSTAR量表評價結(jié)果納入的12個SR/ MA[12-23]中，AMSTAR量表最高為9分[17，20-21]，最低為5分[13]，平均7分。由圖2A可知，較少的SR/MA研究明確說明了前期設(shè)計了研究方案（25%）和相關(guān)利益沖突（33.3%）；大部分SR/MA研究是由兩人獨立完成（75%）且提供了較為全面的檢索策略（83.3%）；但是均未對納入標(biāo)準(zhǔn)包含灰色文獻(xiàn)或?qū){入文獻(xiàn)形式有明確規(guī)定，少數(shù)SR/MA雖有提及但未明確解釋；有91.7%的SR/MA提供納入文獻(xiàn)和排除文獻(xiàn)清單；有75%的SR/MA評價和報道納入文獻(xiàn)的質(zhì)量以及考慮了納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果；所有研究均考慮了納入文獻(xiàn)的結(jié)果合并方法；75%的SR/MA評價了發(fā)表性偏倚的可能性。

圖2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評分（A.方法學(xué)質(zhì)量AMSTAR量表評價所占比例；B.PRISMA條目和報告質(zhì)量評價所占比例）

2.4 PRISMA條目評價結(jié)果納入的12個SR/MA[12-23]中，PRISMA條目最高為24分[17，20-21]，最低為17.5分[16]，平均22.2分。由圖2B可知，SR/MA大多符合標(biāo)題（100%）、摘要（91,7%）、理論基礎(chǔ)（100%）、目的（91.7%）條目要求，提供完整信息；在方法方面，PRISMA條目中提出方案和注冊報告為零，而納入標(biāo)準(zhǔn)（100%）、信息來源（91.7%）、檢索（83.3%）、資料提取方法（83.3%）單個研究存在的偏倚（83.3%）、概括效應(yīng)指標(biāo)（100%）、結(jié)果綜合（100%）和研究偏倚（83.3%）SR/MA大部分均符合要求。在研究選擇中僅41.7%的SR/MA提供詳細(xì)的納入過程，其他分析中有75%的SR/MA提及過敏性分析或亞組分析；在結(jié)果方面，排除文獻(xiàn)的過程僅有33.3%的SR/MA提供完整的流程圖；在結(jié)論方面，12篇均完整報告了局限性、結(jié)論和證據(jù)強度總結(jié)；但是在資金支持部分，僅4篇提及資金支持，其余均未明確利益關(guān)系。

3 討論

3.1 文獻(xiàn)一般情況納入的12個SR/MA中，11篇來自國內(nèi)論文期刊，1篇來自SCI期刊，總體來看，AMSTAR量表平均7分，PRISMA條目平均22.2分，SR/MA研究質(zhì)量尚可。發(fā)表時間上，2010-2015年的SR/MA評分明顯高于2010年以前，這與近幾年SR/ MA報告數(shù)量呈逐年上升的趨勢，研究者對系統(tǒng)評價方法的了解和應(yīng)用，以及相關(guān)評價系統(tǒng)、評價方法學(xué)的建立有助于SR/MA質(zhì)量的提高[24]。25%的SR/MA研究中納入了CCT研究，83.3%的SR/MA采用Jadad量表評分，但Jadad數(shù)值普遍較低，SR/MA的質(zhì)量取決于納入原始研究的質(zhì)量，若SR/MA存在質(zhì)量問題，勢必會降低結(jié)果的可靠性[25]。

3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果分析影響AMSTAR量表評分的問題：前期設(shè)計方案對于研究問題的提出并不是很明確，有50%的SR/MA對于問題的提出并不明確，國內(nèi)系統(tǒng)評價研究對于問題的提出十分忽略，而當(dāng)前國際上較為規(guī)范的Cochrane系統(tǒng)評價均要求作者提供詳細(xì)計劃，以便整個研究過程的把握以及后期的深入，這一點值得今后開展SR/MA工作借鑒；納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、描述納入研究的特征要求SR/MA中都能涉及到，但對于灰色文獻(xiàn)是否為納入標(biāo)準(zhǔn)，檢索語種的設(shè)定等方面所有SR/MA均未提及，如肖瑜等[14]研究中對于文獻(xiàn)納入的排除標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計檢索語種等關(guān)鍵信息均未涉及，會影響SR/MA分析的完備性；66.7%的SR/MA未提及利益沖突，經(jīng)濟利益沖突可能對系統(tǒng)評價的結(jié)論造成影響，易導(dǎo)致系統(tǒng)評價的可信度降低，也會影響使用者對SR/MA分析的透明性的判斷。

3.3 報告質(zhì)量評價結(jié)果分析PRISMA條目上分析，國內(nèi)大部分SR/MA均未進(jìn)行方案的注冊，條目要求研究方案內(nèi)容并給出可獲得該方案的途徑，并且提供現(xiàn)有的已注冊的研究信息，包括注冊號。這是國內(nèi)SR/MA研究存在的普遍問題，解決方法可以通過國際化前瞻性注冊數(shù)據(jù)庫（PROSPERO）進(jìn)行注冊[26]，提交研究方案，進(jìn)而規(guī)范SR/MA流程。研究中對發(fā)表偏倚的評估，大多數(shù)應(yīng)用了漏斗圖分析方法，少見研究使用統(tǒng)計學(xué)方法對發(fā)表偏倚的程度應(yīng)用進(jìn)行判斷，目前方法學(xué)中常用的Egger回歸法、Begg秩相關(guān)法也是量化判斷發(fā)表偏倚的程度[24]，多種判斷方法的使用將有助于SR/MA結(jié)果的有效性。結(jié)論部分僅33.3%的研究描述本系統(tǒng)綜述的資金來源和其他支持，勢將影響SR/MA的可信程度，但這也與當(dāng)前科研現(xiàn)狀相關(guān)，大部分的SR/MA研究仍未得到項目基金以及藥企的資助，這也需要引起研究者和醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。

3.4 總結(jié)與建議復(fù)方丹參滴丸自1994年上市以來，臨床使用廣泛，患者療效確切。本文研究結(jié)論復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評價/Meta方法學(xué)質(zhì)量相對完整，也為治療冠心病心絞痛的療效提供證據(jù)。但仍存在方案設(shè)計缺陷，原始文獻(xiàn)質(zhì)量比較低的問題。建議今后的中藥制劑系統(tǒng)評價/Meta分析的撰寫者嚴(yán)格遵循AMSTAR量表和PRISMA條目進(jìn)行規(guī)范化設(shè)計、實施和報告，提高方法學(xué)質(zhì)量和報告質(zhì)量，從而為臨床決策提供更可靠的證據(jù)。

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（收稿：2016-10-09修回：2017-02-10）

浙江省湖州市公益性技術(shù)應(yīng)用研究（No.2015GY32）；浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會臨床藥學(xué)科研專項（No.2014LYK001）

1浙江省長興縣中醫(yī)院藥劑科（湖州313100）；2浙江省湖州市中心醫(yī)院藥學(xué)部（湖州313000）

姚沖，Tel：0572-2023301；E-mail：hzszxyy@foxmail.com