趙 靖，顧國煜，陳耀龍，邵 蓉，翟曉梅，張幸國#，趙青威，羊紅玉，王融溶，柳 琳，樓 燕，洪東升，饒躍峰，吳佳瑩，李 菌，姜賽平，俞慧群，趙 昕，葉 云（1.國家衛(wèi)生計生委醫(yī)療管理服務(wù)指導(dǎo)中心，北京 1000；.浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)研究中心，杭州 1000；.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/GRADE中國中心，蘭州 70000；.中國藥科大學(xué)國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟研究中心，南京 11198；.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院人文和社會科學(xué)學(xué)院，北京 1000；.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，浙江寧波 1800）

以證據(jù)為基礎(chǔ)的超藥品說明書用藥指導(dǎo)規(guī)范的制訂

趙 靖1＊，顧國煜2，陳耀龍3，邵 蓉4，翟曉梅5，張幸國2#，趙青威2，羊紅玉2，王融溶2，柳 琳2，樓 燕2，洪東升2，饒躍峰2，吳佳瑩2，李 菌2，姜賽平2，俞慧群6，趙 昕6，葉 云6（1.國家衛(wèi)生計生委醫(yī)療管理服務(wù)指導(dǎo)中心，北京 100044；2.浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)研究中心，杭州 310003；3.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/GRADE中國中心，蘭州 730000；4.中國藥科大學(xué)國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟研究中心，南京 211198；5.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院人文和社會科學(xué)學(xué)院，北京 100032；6.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，浙江寧波 315800）

目的：探討如何應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)制訂我國超藥品說明書用藥指導(dǎo)規(guī)范的方法和流程。方法：確定制訂指導(dǎo)規(guī)范的7個步驟，即組建“規(guī)范”制訂工作組；調(diào)查和遴選超藥品說明書使用現(xiàn)狀；確定臨床問題；檢索、評價和綜合證據(jù)；應(yīng)用GRADE進行證據(jù)質(zhì)量分級；形成推薦意見并達成共識；同行評審和結(jié)果發(fā)布。據(jù)此步驟最終形成指導(dǎo)規(guī)范，并以風(fēng)濕免疫學(xué)科為例進行示范研究。結(jié)果與結(jié)論：利用循證評價體系并依據(jù)7個步驟制訂了一套綜合行政、法律、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科共同參與的風(fēng)濕免疫學(xué)科超藥品說明書用藥相關(guān)指導(dǎo)規(guī)范的方法和流程。以證據(jù)為基礎(chǔ)的超藥品說明書用藥指導(dǎo)規(guī)范的制訂，充分體現(xiàn)了工作組的多學(xué)科性、流程的先進性、證據(jù)的全面性、分級的嚴謹性及共識的規(guī)范性，為進一步建立起一整套覆蓋臨床各專科病種超藥品說明書用藥的評價和管理體系提供了方法學(xué)借鑒，從而促進我國超藥品說明書用藥管理的規(guī)范化、法制化。

循證；超藥品說明書用藥；指導(dǎo)規(guī)范；制訂

超藥品說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。目前，超藥品說明書用藥在全球普遍存在。有研究顯示，在常用藥品處方中，約有21%屬于超說明書用藥，其中僅27%有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其用藥的有效性和安全性[1]。而未基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超藥品說明書用藥方案可能存在嚴重的用藥隱患。2005年4月至2008年10月1日，美國FDA共收到38例使用硫酸奎尼丁引起嚴重不良事件（永久性腎損害、血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜等，其中2例死亡）的報告，其中僅有1例為適應(yīng)證用藥，37例為超藥品說明書用藥[2]。在現(xiàn)階段，基于新藥評審和藥品說明書審批相關(guān)法律法規(guī)要求，使得藥品說明書的信息更新往往滯后于臨床實踐，而臨床疾病防治又是一個實踐的過程，臨床研究日新月異，因此，超藥品說明書用藥現(xiàn)象具有一定的合理性和不可避免性，尤其是對于某些特殊人群及難治性疾病。因此，對超藥品說明書用藥只能加強管理而不能禁止[3]。

然而，目前國內(nèi)外對上市后超藥品說明書的使用尚未建立公認的評價體系和管理規(guī)范，世界各國對超藥品說明書用藥的管理程度各有不同，沒有統(tǒng)一的準則。同時，超藥品說明書用藥存在巨大的法律風(fēng)險。目前，全球有與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國家共7個，分別是美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說明書用藥外，其余6國均允許合理的超說明書用藥。另外，僅英國和愛爾蘭明確規(guī)定了超說明書處方權(quán)[4]。而國內(nèi)現(xiàn)行規(guī)章對藥品說明書的法律定性較模糊，法律界和醫(yī)療界對超藥品說明書用藥法律地位的認識存在一定分歧，這也給醫(yī)務(wù)人員帶來了重大的風(fēng)險隱患[5-6]。因此，超藥品說明書用藥指導(dǎo)規(guī)范的制訂對于完善我國超藥品說明書用藥領(lǐng)域的立法顯得刻不容緩。

循證醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)及其方法學(xué)的發(fā)展，為解決該問題提供了重要的思路與途徑[7]。由于超藥品說明書用藥的臨床決策還涉及倫理、經(jīng)濟、法律等多方面因素[8-10]，因此，科學(xué)、規(guī)范、客觀的超藥品說明書用藥評價體系和指導(dǎo)規(guī)范，需要多學(xué)科協(xié)作共同構(gòu)建，從而為臨床超藥品說明書用藥提供有效、可信的證據(jù)，促進我國超藥品說明書用藥管理的規(guī)范化、法制化。有鑒于此，從2013年初開始，由國家衛(wèi)生和計劃生育委員會（以下簡稱衛(wèi)生計生委）委托中華醫(yī)學(xué)會，并由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院牽頭具體落實這項工作，旨在確定我國超藥品說明書用藥管理共識，建立一套基于循證、融合多領(lǐng)域?qū)＜夜沧R的超藥品說明書用藥行業(yè)（推薦）標準，即“超藥品說明書用藥規(guī)范”；同時，形成我國超藥品說明書用藥推薦意見及評價體系，以此推動我國超藥品說明書用藥的規(guī)范化進程。筆者在本文中僅以風(fēng)濕免疫學(xué)科超藥品說明書用藥為例，探討如何應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)制訂相關(guān)指導(dǎo)規(guī)范的方法和流程。

1 制訂方法與過程

超藥品說明書用藥指導(dǎo)規(guī)范的整體設(shè)計參考《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊》[11]，同時，結(jié)合超藥品說明書用藥評價的工作特性進行補充完善。該規(guī)范的制訂流程分為7個步驟：（1）組建“規(guī)范”制訂工作組；（2）調(diào)查和遴選超藥品說明書使用現(xiàn)狀；（3）確定臨床問題[解構(gòu)為PICO（患者：Patients，干預(yù)措施：Interventions，對照措施：Comparison，結(jié)局指標：Outcomes）格式]；（4）檢索、評價和綜合證據(jù)；（5）應(yīng)用GRADE（衛(wèi)生系統(tǒng)中證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價，The grading of recommendations assessment，developmentand evaluation）進行證據(jù)質(zhì)量分級；（6）形成推薦意見并達成共識；（7）同行評審和結(jié)果發(fā)布。

1.1 組建“規(guī)范”制訂工作組

項目組確認首批開展3個學(xué)科（風(fēng)濕免疫學(xué)科、腫瘤學(xué)科和兒科）的工作，并建立多學(xué)科工作組。本研究以風(fēng)濕免疫學(xué)科的3個病種（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎/多發(fā)性皮炎）為例進行闡述。風(fēng)濕免疫學(xué)科超藥品說明書用藥管理規(guī)范制訂工作組專家成員涵蓋了風(fēng)濕免疫學(xué)、臨床藥學(xué)、流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、倫理學(xué)和法律方面的專家并成立由循證醫(yī)學(xué)和文獻檢索專家組成的證據(jù)評價工作組。

1.2 調(diào)查和遴選超藥品說明書使用現(xiàn)狀

在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域開展超藥品說明書用藥情況的調(diào)研，調(diào)研范圍包括藥品名稱、用法用量、主要治療用途和臨床用藥依據(jù)。

1.3 確定臨床問題，解構(gòu)為PICO格式

根據(jù)上述篩選出來的超藥品說明書用藥的情況，經(jīng)規(guī)范制訂工作組和證據(jù)評價工作組討論，按照系統(tǒng)評價的原則，解構(gòu)為患者、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標。PICO解構(gòu)問題舉例見圖1。

圖1 PICO解構(gòu)問題舉例Fig 1 The exam p le of deconstructing prob lem w ith PICO

1.4 檢索、評價和綜合證據(jù)

通過檢索臨床實踐指南相關(guān)數(shù)據(jù)庫如NGC、NICE、SIGN、Medline、Embase數(shù)據(jù)庫獲取相關(guān)指南，明確指南中是否已有相關(guān)用藥方案的推薦意見，并應(yīng)用軟件AGREEⅡ工具[12-13]對納入指南的方法學(xué)質(zhì)量進行評估和應(yīng)用GRADE系統(tǒng)[14-15]對證據(jù)質(zhì)量進行評價。通過檢索Medline、Embase、Cochrane圖書館確定是否已有相關(guān)系統(tǒng)評價。對于已經(jīng)存在的系統(tǒng)評價，需評估是否符合要求，評估流程見圖2。

圖2 評估系統(tǒng)評價證據(jù)的流程Fig 2 The procedure of evaluating the system atic review

如果納入的證據(jù)和系統(tǒng)評價均不符合要求，則根據(jù)其質(zhì)量考慮更新或重新制作系統(tǒng)評價。如果需要制作新的系統(tǒng)評價，則檢索Medline、Embase、Cochrane圖書館等基本數(shù)據(jù)庫。建議系統(tǒng)評價小組遵循Cochrane手冊[16]中的相應(yīng)標準執(zhí)行并參考PRISMA[17]進行報告，具體案例見圖3。

圖3 系統(tǒng)評價制作過程舉例Fig 3 Theexam pleofmaking systematic review

1.5 應(yīng)用GRADE進行證據(jù)質(zhì)量分級

根據(jù)GRADE將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個等級（證據(jù)質(zhì)量等級定義——高質(zhì)量：非常確信預(yù)測值接近真實值；中等質(zhì)量：對預(yù)測值有中等把握，預(yù)測值有可能接近真實值，但也有可能差別很大；低質(zhì)量：對預(yù)測值把握有限，預(yù)測值可能與真實值有很大差別；極低質(zhì)量：對預(yù)測值幾乎沒有把握，預(yù)測值和真實值極有可能存在很大差別），并形成推薦意見。證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果舉例見表1。

表1 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果舉例Tab 1 Theexam p le for resultof evidencequality grading

注：“＊”，針對患者和實施者的盲法未實施，隨機方法不明確；“#”，樣本量不足，可信區(qū)間較寬；CI，可信區(qū)間；OR，比值比；MD，均數(shù)；“⊕⊕——”，低

Note：“＊”，the blind method is not implemented that pointed to the patient and the implementor，the random method is not clear；“#”，the sample size is insufficient，the confidence interval is w ide；CI，confidence interval；OR，odds ratio；MD，mean；“⊕⊕——”，low

1.6 形成推薦意見并達成共識

根據(jù)前期工作結(jié)果，項目組以舉辦超藥品說明書用藥管理項目推薦意見共識會議的形式進行推薦意見的制定。共識專家小組基于GRADE對證據(jù)質(zhì)量進行評價，利用改良的德爾菲法，通過前后三輪投票表決，就推薦意見達成相應(yīng)的共識并以GRID網(wǎng)格法規(guī)范。系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)扑]意見共識舉例見表2。

表2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)扑]意見共識舉例Tab 2 The exam p le for recomm endations consensus of system ic lupuserythem atosus

1.7 同行評審和結(jié)果發(fā)布

將形成的超藥品說明書用藥專家推薦意見試行稿交由中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕免疫同行專家，對推薦意見進行審定，對存在的重要問題進行修訂和完善后，最終形成指導(dǎo)規(guī)范，進行發(fā)布。

2 循證制訂超藥品說明書用藥管理規(guī)范的意義

本例超藥品說明書用藥指導(dǎo)規(guī)范的制訂由國家衛(wèi)生計生委和中華醫(yī)學(xué)會共同主導(dǎo)，過程不僅由一線臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)學(xué)科等醫(yī)藥專業(yè)學(xué)科介入，更有法律、倫理等學(xué)科的深度參與，同時還有行政管理層面的監(jiān)督，充分保證了該指導(dǎo)規(guī)范專家小組的多學(xué)科性、流程的先進性（WHO標準）、證據(jù)的全面性（均基于系統(tǒng)評價）、分級的嚴謹性（GRADE分級）及共識的規(guī)范性（GRID網(wǎng)格法），為管理該規(guī)范下一步在臨床的實施提供了保障，同時也為下一步其他臨床?？瞥幤氛f明書用藥管理規(guī)范的制訂奠定了理論和實踐基礎(chǔ)，由此可進一步建立起一整套覆蓋臨床各個?？撇》N超藥品說明書用藥的循證評價體系和管理體系，在充分考慮法律和倫理因素的情況下，持續(xù)推進我國超藥品說明書合理用藥工作，切實保障醫(yī)藥護患多方的合法權(quán)益。

此外，以本規(guī)范為基礎(chǔ)制訂的超藥品說明書用藥管理標準不僅可用于指導(dǎo)和管理醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書的臨床用藥，也有望為相關(guān)醫(yī)療過失的法律責(zé)任界定提供參考，同時可為衛(wèi)生行政部門對藥品的使用監(jiān)管以及藥品再注冊提供依據(jù)。

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（編輯：劉 萍）

Guideline Formulation of the Off-label Use of Drugs Based on Evidences

ZHAO Jing1，GU Guoyu2，CHEN Yaolong3，SHAO Rong4，ZHAIXiaomei5，ZHANG Xingguo2，ZHAO Qingwei2，YANG Hongyu2，WANG Rongrong2，LIU Lin2，LOU Yan2，HONG Dongsheng2，RAO Yuefeng2，WU Jiaying2，LI Jun2，JIANG Saiping2，YU Huiqun6，ZHAO Xin6，YE Yun6（1.The Medical Management Center of National Health and Family Planning Comm ission of People’s Public of China，Beijing 100044，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Zhejiang University，Hangzhou 310003，China；3.Evidence-Based Medicine Center/ Chinese GRADE Center of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；4.The Research Center of National Drug Policy＆Ecosystem of CPU，Nanjing 211198，China；5.The Humanities and Social Science Institute of Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100032，China；6.Dept.of Pharmacy，Ningbo Beilun People’s Hospital，Zhejiang Ningbo 315800，China）

OBJECTIVE：To explore an effectivemethod to formulatemanagement-related strategies for off-lable use of drugs by the evidence-based medicine.METHODS：The process of guideline formulation included seven procedures，i.g.establishment of“guidelies”formulation workgroup；investigation and selection of the status quo on off-label drug use；identification of the clinical problems；retrieval and evaluation and comprehensing of evidence；applification of GRADE in evidence quality grading；formation of the recommendations consensus；peer review and result publication.And eventually guidelines were formed based on the steps. This study took off-label use of rheumatoid immunoprotective subjects as a case to explore.RESULTS&CONCLUSIONS：Based on the evidence evaluation system and above 7 steps，themethods and process of guideline formulation on off-label use of rheumatoid immunoprotective subjects that integrated adm inistration，law，clinicalmedicine，pharmacy subjects were made.The process of guideline formulation fully reflects multidisciplinary characteristics of the workgroup，the advanced nature of the process，the comprehensiveness of evidence，the rigor of evidence quality grading，and the normalization of consensus.It provides reference in methodology for establishing a comprehensive evidence-based evaluation and management system of off-label use of drugs for all clinical specialist disease.Therefore，this scientific research resultsmay promote the standardization and legalization of the off-label use of drugsmanagement in China.

Evidence-based；Off-label drug use；Guidelines；Formulation

R95

A

1001-0408（2017）16-2167-04 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.16.02

2017-05-02

2017-05-16）

＊講師。研究方向：醫(yī)院管理。電話：010-68792826。E-mail：731855182@qq.com

#通信作者：主任藥師，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0574-86786003。E-mail：xgzhang666@163.com

＊副主任藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥事管理、藥學(xué)服務(wù)。電話：0516-85537717。E-mail：wastlx@163.com

#通信作者：主任藥師，教授。研究方向：醫(yī)院藥事管理、藥學(xué)服務(wù)。電話：0516-85537717。E-mail：3134535564@qq.com