吳海偉+白羽+劉紅+張艷華

[摘要] 目的 分析北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院（以下簡稱“我院”）抗腫瘤藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點及一般規(guī)律，為深入開展臨床藥師指導(dǎo)合理用藥提供依據(jù)，減少抗腫瘤藥物ADR的發(fā)生。 方法 從國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中下載我院2015年9月～2016年9月的ADRs報告，篩選出抗腫瘤藥物的ADRs，運用Excel軟件進行統(tǒng)計和分析。 結(jié)果 2015年9月～2016年9月上報的抗腫瘤藥物ADRs 273例，其中包括19例輔助性抗腫瘤藥。ADRs發(fā)生的男女比例為0.9∶1，年齡段主要集中在50～<60歲，共92例（33.70%）；發(fā)生ADRs最多的給藥途徑為靜脈滴注（255例，93.41%）；ADRs累及的系統(tǒng)/器官主要為全身反應(yīng)（27.97%）、皮膚及附件（16.52%）、心血管系統(tǒng)（13.22%）；臨床癥狀主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)（51例，11.23%）、憋氣（33例，7.27%）、發(fā)熱（28例，6.17%）、胸悶（27例，5.59%）和皮疹（26例，5.73%）等。ADRs發(fā)生率最高的藥物為奧沙利鉑（71例，20.70%）和紫杉醇（57例，16.62%）。 結(jié)論 臨床藥師應(yīng)積極主動監(jiān)測抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，結(jié)合藥物基因檢測制訂個體化治療方案，促進臨床合理用藥，預(yù)防和減少ADR的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 抗腫瘤藥物；藥品不良反應(yīng)；監(jiān)測；合理用藥

[中圖分類號] R969.3 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0126-05

[Abstract] Objective To analyze the characteristics and general rules of adverse drug reaction （ADR） in Beijing Cancer Hospital of Peking University （"our hospital" for short） in order to provide reference for further developing clinical pharmaceutist guiding rational drug use， and reduce the incidence of ADR. Methods The ADRs reports in our hospital from September 2015 to September 2016 were downloaded from the national ADR monitoring system， and the ADRs of antineoplastic drugs were screened， and the data was taken statistics and analysis by excel software. Results Among 273 cases of ADRs caused by antineoplastic drugs reported from September 2015 to September 2016， there were 19 cases of ADRs caused by auxiliary antineoplastic drugs. The male to female ratio of ADRs was 0.9∶1， the age group was mainly concentrated in 50-<60 years old， total 92 cases （33.70%）. The main route of administration causing ADRs was intravenous dripping （255 cases， 93.41%）. The organs or systems involved by ADRs were constitutional reaction （27.97%）， skin reaction （16.52%） and cardiovascular system reaction （13.22%）. The main clinical symptoms were allergic reactions （51 cases， 11.23%）， shortness of breath （33 cases， 7.27%）， fever （28 cases， 6.17%）， chest distress （27cases， 5.59%） and skin rush （26 cases， 5.73%）. The highest incidence rate of ADR drugs were Oxaliplatin （71 cases， 20.70%） and Paclitaxel （57 cases， 16.62%）. Conclusion Clinical pharmacist should take initiative to monitor ADR of antineoplastics drugs. Combined with detection of pharmacogenomics， clinical pharmacist should formulate individualized treatment plan， so as to promote rational drug use， prevent and reduce the incidence of ADRs.

[Key words] Antineoplastics； Adverse drug reaction； Monitoring； Rational drug use

近年來，隨著人口的增長和老齡化，癌癥在全球中的發(fā)病率不斷增長。在發(fā)達(dá)國家中，由于人們生活方式的改變，如吸煙、酗酒、飲食不健康和運動量減少等都會導(dǎo)致癌癥發(fā)生的增加，如今癌癥已經(jīng)成為全球死亡第二大病因[1]，是危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的全球癌癥狀況數(shù)據(jù)顯示，2012年全球約有1410萬例癌癥新發(fā)病例，820萬例癌癥死亡病例，在未來的20年中，估計每年癌癥病例將由2012年的1410萬上升到2200萬[2]。目前對于腫瘤治療的方法主要包括化學(xué)治療、放射治療和外科手術(shù)等，而抗腫瘤藥物在腫瘤的綜合治療中仍占有重要的地位。傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物對腫瘤細(xì)胞缺乏足夠的選擇性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正常組織細(xì)胞也產(chǎn)生了不同程度的損傷，使得人體耐受性降低，成為腫瘤化療時藥物用量受限的關(guān)鍵因素[3-4]。隨著分子藥理學(xué)（molecular pharmacology）的發(fā)展，抗腫瘤藥物正在從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物發(fā)展成為靶向治療的新型抗腫瘤藥物，其具有高選擇性和高治療指數(shù)，已在臨床得到廣泛的應(yīng)用[5]。

早在20世紀(jì)70年代，沙利度胺作為妊娠反應(yīng)的治療藥物，廣泛應(yīng)用于歐洲各國，隨后“海豹兒”的出現(xiàn)驚動了世界，推動了藥物警戒的發(fā)展。世界衛(wèi)生組織于1986年在瑞典建立了國際藥物監(jiān)測計劃。該項計劃創(chuàng)建了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，由醫(yī)務(wù)人員進行上報。我國從1989年開始建立了相對完善的藥物警戒體系[6]。藥品不良反應(yīng)（ADR）是指合格藥品在正常用法用量情況下，出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。ADR在世界各地都是一個重大的公共衛(wèi)生問題，為了防止或減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生，臨床上對其進行監(jiān)測和評價至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 資料

匯總2015年9月～2016年9月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收集并上報到國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)的367例ADRs報告，從中篩選出抗腫瘤及輔助性抗腫瘤藥物，剔除合并用藥，針對余下的273例ADRs報告進行統(tǒng)計分析。

1.2 方法

采用描述性研究方法，對這些ADR所涉及的患者信息、ADR級別、用藥情況、ADRs累及的器官/系統(tǒng)等情況信息進行分類統(tǒng)計。嚴(yán)重ADR判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China food and drug administration，CFDA）于2011年推行的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》；ADR關(guān)聯(lián)性評價采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR因果關(guān)系評判標(biāo)準(zhǔn)進行分析評價；ADR分級參照美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)3.0（common terminology criteria for adverse events v3.0，CTCAE）實施。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

應(yīng)用Excel進行數(shù)據(jù)分類匯總和統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

我院273例抗腫瘤藥物ADRs中，男性患者127例（46.52%），女性患者146例（53.48%），男女比例為0.9∶1。男性患者最小年齡為16歲，最大年齡為80歲，中位年齡為58歲；女性患者最小年齡為26歲，最大年齡為77歲，中位年齡為54歲。年齡段在50～<60歲患者所占比例最大，占33.70%。見表1。

2.2 給藥途徑

我院273例抗腫瘤藥物ADRs中，患者給藥途徑共有7種，其中靜脈滴注占主要途徑，共255例（93.41%）。見表2。

2.3 抗腫瘤藥物ADR級別結(jié)果

我院273例抗腫瘤藥物ADRs中，新的嚴(yán)重有1例，嚴(yán)重的有4例，新的一般有18例，一般的有250例。見表3。

2.4 用藥情況

我院273例抗腫瘤藥物ADRs中共涉及抗腫瘤及其輔助性藥物46種，臨床上對于惡性腫瘤的治療經(jīng)常采用多藥聯(lián)合治療，延遲ADR發(fā)生時無法確定是哪種抗腫瘤藥物引起，均作為懷疑用藥共計343例，其中植物來源的抗腫瘤藥物114例（33.24%），其他類抗腫瘤藥物110例（32.07%）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)

我院273例抗腫瘤藥物ADRs按其累及的系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)進行分類，同一抗腫瘤藥物可能會引起多個器官、系統(tǒng)ADRs的發(fā)生，每個系統(tǒng)、器官進行單獨統(tǒng)計，發(fā)生的例數(shù)共計為454例。

ADRs主要涉及10種器官或系統(tǒng)，其中以全身系統(tǒng)反應(yīng)最多，共127例（27.97%），主要臨床表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)（51例）、發(fā)熱（28例）、寒顫（16例）和多汗（13例）；其次為皮膚及其附件反應(yīng)，共75例（16.52%），主要臨床表現(xiàn)為皮疹（26例）、瘙癢（21例）和潮紅（18例）；心血管系統(tǒng)有60例（13.22），主要臨床表現(xiàn)為胸悶（27例）、血壓異常（10例）和心慌（9例）。見表5。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)與性別和年齡分布

從性別分布看，男女比例為0.9∶1，男性與女性發(fā)生不良反應(yīng)的比例基本持平。從年齡分布看，ADRs發(fā)生年齡段主要集中在50～<60歲（33.70%），其次為60～<70歲（28.94%）。50歲以上患者使用抗腫瘤藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加的主要原因為：①根據(jù)現(xiàn)在的惡性腫瘤流行病學(xué)研究，從50歲開始惡性腫瘤的發(fā)病率明顯上升，抗腫瘤藥物的應(yīng)用增加導(dǎo)致了其ADRs的明顯增多；②中老年患者的器官功能逐漸衰退，尤其是肝腎功能的減退，使得抗腫瘤藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)改變，藥物易在體內(nèi)堆積，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)[7]。

3.2 給藥途徑

由表2可以看出，不良反應(yīng)多發(fā)生于靜脈滴注，這主要是由于抗腫瘤藥物直接輸入血液，藥物作用對機體的刺激迅速而強烈，同時藥物本身的pH值、微粒、內(nèi)毒素、溶媒等因素都有可能成為不良反應(yīng)發(fā)生的誘因[8]。

3.3 ADR級別

我院報告的273例ADRs中，有1例為新的嚴(yán)重ADR，報告為過敏性休克；嚴(yán)重ADR共有4例，分別為過敏性休克、骨髓抑制、肝損傷和腎功能異常，其中有3例為導(dǎo)致住院或住院時間延長，1例為危及生命。

3.4 用藥情況

273例ADRs中共涉及抗腫瘤藥及其輔助性藥物48種，其中有中藥6種。由于不同增殖期的腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性不同，因此臨床常需將作用于不同周期的藥物聯(lián)合應(yīng)用，以期提高化療療效。此外，由于腫瘤細(xì)胞易對抗腫瘤藥物產(chǎn)生單藥或多藥耐藥，通過合理地聯(lián)合用藥可緩解耐藥性的產(chǎn)生[9-10]。因此單一患者聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物出現(xiàn)的ADR，均報為懷疑用藥單獨統(tǒng)計。

48種藥物中，奧沙利鉑和紫杉醇引起的ADRs 128例，占報告總數(shù)的37.32%。這主要是由于此兩種藥物在我院使用的數(shù)量最多、臨床應(yīng)用范圍廣，因而其ADRs發(fā)生率也相對較高。

3.5 ADR累及的系統(tǒng)、器官及其臨床表現(xiàn)

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物對組織的選擇性差，主要針對于生長活躍的細(xì)胞，除了癌細(xì)胞，還包括消化道上皮細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞等，因此，ADRs累及的器官或系統(tǒng)是多方面的。我院在為患者進行化療時常規(guī)進行預(yù)防性化療藥止吐，此外患者出現(xiàn)的輕度惡心、嘔吐及血液系統(tǒng)毒性常見，不作為必須上報的對象，因此消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)相關(guān)的ADRs也不居首位。由表4可以看出，ADRs的臨床表現(xiàn)主要以全身反應(yīng)為主。

3.5.1 全身系統(tǒng)反應(yīng) 抗腫瘤藥物治療可出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克[11]。我院273例ADRs中最多的為過敏樣反應(yīng)，共51例，其中紫杉醇導(dǎo)致的過敏樣反應(yīng)最多，共23例；過敏性休克報告有2例，分別為奧沙利鉑和依托泊苷。目前臨床上常用的藥物本身即為全抗原或半抗原，進入人體后可與體內(nèi)抗體發(fā)生過敏樣反應(yīng)。紫杉醇導(dǎo)致的過敏反應(yīng)機制是由于機體的抗膽固醇抗體與聚氧乙基代蓖麻油膠團表面的大量羥基結(jié)合，激活補體C3，引起肥大細(xì)胞去顆粒釋放組胺，產(chǎn)生過敏反應(yīng)[12]。在全身反應(yīng)系統(tǒng)中報告為發(fā)熱的ADRs有28例，僅次于過敏樣反應(yīng)?？鼓[瘤藥物進入人體后可以激活內(nèi)源性致熱源，使其釋放入血液中；另外，此類藥物引起腫瘤組織細(xì)胞大量壞死脫落造成發(fā)熱等癥狀。

3.5.2 消化系統(tǒng) 大多數(shù)抗腫瘤藥物可以刺激胃腸道黏膜上皮細(xì)胞，抑制其生長，引起不同程度、不同類型的胃腸道反應(yīng)，主要臨床表現(xiàn)為惡心（13例）、嘔吐（12例）、腹瀉（6例）等癥狀，其中惡心、嘔吐是化療引起的一種常見早期毒性反應(yīng)[13]。出現(xiàn)惡心嘔吐后，不僅給患者帶來痛苦，而且患者的依從性會下降，影響治療的順利完成?？鼓[瘤藥物引起惡心和嘔吐的機制主要其是激活了人腦內(nèi)的5-羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)和多巴胺受體，從而出現(xiàn)了嘔吐反應(yīng)。在腸嗜鉻細(xì)胞的迷走神經(jīng)傳入纖維中也發(fā)現(xiàn)該類受體的存在。受體接受化學(xué)信號后通過傳入神經(jīng)刺激腦干，引起嘔吐反射，信號傳出至組織/器官引起惡心、嘔吐[14]。化療藥物引起的嘔吐反應(yīng)可以主要通過外周途徑和中樞途徑發(fā)生[14-15]。外周途徑引起的嘔吐反應(yīng)主要發(fā)生在24 h內(nèi)?；熕幬镆鹉c嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，從而激活5-HT3受體刺激大腦中樞的迷走神經(jīng)，這種中樞途徑引起的嘔吐反應(yīng)主要表現(xiàn)在化療藥物治療24 h后[16]。積極給予止吐藥物，可以預(yù)防惡心、嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.5.3 血液系統(tǒng) 大多數(shù)抗腫瘤藥在不同程度上抑制造血系統(tǒng)，損傷骨髓造血干細(xì)胞，引起骨髓抑制，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少[17-20]。中性粒細(xì)胞減少是化療藥物導(dǎo)致的惡性血液學(xué)毒副作用?；熕幬镎T發(fā)中性粒細(xì)胞減少，可能導(dǎo)致感染發(fā)生。中性粒細(xì)胞是防御感染的第一道防線，是先天免疫反應(yīng)的重要組成部分。中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的感染癥狀標(biāo)志為發(fā)熱。當(dāng)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱時，必須積極治療，通常采用抗生素治療，從而降低感染死亡的風(fēng)險[21]。我院上報的273例ADRs中奧沙利鉑和紫杉醇是引起骨髓抑制的主要藥物，這與藥物本身性質(zhì)存在一定關(guān)系[22]。因此，在出現(xiàn)嚴(yán)重白細(xì)胞減少、中性粒減少和血小板減少時，應(yīng)積極給予升白治療，服用預(yù)防性抗生素，防止發(fā)生感染。

3.6 ADRs的預(yù)防

不良反應(yīng)是在用藥正常劑量下產(chǎn)生的，是不可避免的，但可以預(yù)見和防治?？鼓[瘤藥物不僅可以有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，同時對正常細(xì)胞也具有極強的侵襲性，從而產(chǎn)生毒副作用。如何有效地預(yù)見和防止不良反應(yīng)的發(fā)生，實現(xiàn)對患者的精準(zhǔn)治療已成為當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點問題。

患者之間個體差異導(dǎo)致了對化療藥物的反應(yīng)性不同，一些人表現(xiàn)出很強的毒副作用，一些人可能對化療藥物的療效不明顯，而少部分患者可能獲得有效的治療。藥物敏感基因檢測的主要目的是實現(xiàn)個體化用藥，從而指導(dǎo)臨床的合理用藥，降低毒副作用的發(fā)生?；颊邔λ幬锓磻?yīng)的差異性表現(xiàn)在藥物代謝、應(yīng)答等各個方面。此外，聯(lián)合用藥、疾病、環(huán)境和人口因素都可以導(dǎo)致個體差異的產(chǎn)生。

以伊利替康為例，患者服用伊利替康后，在人體內(nèi)被羧酸酯酶代謝為活性產(chǎn)物SN-38，SN-38為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）代謝失活?；蛲蛔儗?dǎo)致了UGT1A1酶活性的改變，導(dǎo)致SN-38代謝率減低，從而增加毒副作用的發(fā)生。

因此，藥物基因組學(xué)對于癌癥患者的個體化治療具有指導(dǎo)意義，通過對患者進行藥物基因檢測可以預(yù)見不良反應(yīng)的發(fā)生，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥，造?；颊?。

[參考文獻]

[1] 曾倩，崔芳芳，宇傳華，等.中國癌癥發(fā)病、死亡現(xiàn)狀與趨勢分析[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2016，33（2）：321-323.

[2] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al. Global cancer statistics，2012 [J]. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[3] 劉琳琳，孫言才，姜玲，等.661例抗腫瘤藥不良反應(yīng)報告回顧性分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2011，20（5）：229-232.

[4] 李蓉，董志，路曉欽，等.重慶市818例抗腫瘤藥不良反應(yīng)報告分析[J].中國藥房，2013，24（34）：3225-3227.

[5] 權(quán)修權(quán)，樸惠順，康琳，等.抗腫瘤靶向藥物研究現(xiàn)狀[J].中國藥理學(xué)通報，2015，31（5）：610-614.

[6] Hou Y，Li X，Wu G，et al. National ADR Monitoring System in China [J]. Drug Saf，2016，39（11）：1043-1051.

[7] 曹媛，夏延哲，閆佳佳.132例抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分析[J].今日藥學(xué)，2016，26（3）：190-193.

[8] 李澤輝，王曉丹，李寶笙.95例抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)報告分析[J].藥物警戒，2008，5（2）：104-107.

[9] 錢鈞強，孫蓓.抗腫瘤藥物多藥耐藥性的研究進展[J].中國腫瘤臨床，2011，38（11）：684-687.

[10] 黎小妍，張二紅，劉玉興，等.腫瘤多藥耐藥機制及其逆轉(zhuǎn)方案的研究[J].中國處方藥，2012，10（4）：24-30.

[11] 鄭瑜，鄭瀅，林靜容，等.我院抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報告分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（34）：110-113.

[12] 劉紅，張艷華.我院281例抗腫瘤藥致不良反應(yīng)報告分析[J].中國藥房，2011，22（38）：3607-3610.

[13] 甘戈，孫駿.1956例抗腫瘤藥物不良反應(yīng)/事件報告分析[J].中國藥物警戒，2009，6（4）：231-235.

[14] Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting [J]. N Engl J Med，2008，358（23）：2482-2494.

[15] Janelsins MC，Tejani MA，Kamen C，et al. Current pharmacotherapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients [J]. Expert Opin Pharmacother，2013，14（6）：757-766.

[16] Navari RM，Aapro M. Antiemetic prophylaxis for chemo-therapy-induced nausea and vomiting [J]. N Engl J Med，2016，374（14）：1356-1367.

[17] 周林平，李璇.紫杉醇脂質(zhì)體對非小細(xì)胞肺癌患者的抗腫瘤作用研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（33）：123-126.

[18] 羅新.藥品不良反應(yīng)成因分析及預(yù)防措施分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2016，14（4）：152-153.

[19] 李德愛，王大志，張書瑜，等.抗腫瘤藥物與化療患者發(fā)生骨髓抑制情況的藥物流行病學(xué)研究[J].中國藥學(xué)雜志，2010，45（24）：1968-1970.

[20] 劉晅.化療對惡性腫瘤患者的療效及所致中性粒細(xì)胞減少分析[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（19）：67-68.

[21] Crawford J，Dale DC，Lyman GH. Chemotherapy-induced neutropenia：risks，consequences，and new directions for its management [J]. Cancer，2004，100（2）：228-237.

[22] 朱青，徐麗華.抗腫瘤藥致骨髓抑制的相關(guān)因素分析[J].藥學(xué)與臨床研究，2015，23（1）：68-70.

（收稿日期：2017-01-11 本文編輯：張瑜杰）