馬天威，馬明遠(yuǎn)，鄧夢華，張興勝，蘇懿

(佛山市中醫(yī)院ICU，廣東佛山528000)

烏司他丁對心肺復(fù)蘇后患者腎功能的保護(hù)作用

馬天威，馬明遠(yuǎn)，鄧夢華，張興勝，蘇懿

(佛山市中醫(yī)院ICU，廣東佛山528000)

目的觀察烏司他丁(UTI)對心肺復(fù)蘇后患者腎功能的影響。方法選取2015年1月至2016年7月我院急診搶救和重癥醫(yī)學(xué)科收治的80例心臟驟停經(jīng)心肺復(fù)蘇后自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)患者為研究對象，按照治療方案分為觀察組(n=40)和對照組(n=40)，兩組均給予心肺復(fù)蘇常規(guī)治療，觀察組加注射UTI，1周后檢測兩組患者第0、1、3、5、7天內(nèi)的尿量、尿蛋白、血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)及相關(guān)炎癥因子水平[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-10(IL-10)]；記錄少尿持續(xù)時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間及治療前后急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分，統(tǒng)計(jì)ICU住院時(shí)間、行連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)治療人數(shù)、急性腎損害(AKI)人數(shù)和28 d死亡人數(shù)。結(jié)果治療后第1、3、5、7天，觀察組各時(shí)間點(diǎn)尿量明顯多于對照組，而尿蛋白、BUN、Scr、TNF-α、IL-6和IL-10指標(biāo)均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組少尿持續(xù)時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、Scr和BUN恢復(fù)正常時(shí)間、APACHEⅡ評分和SOFA評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組ICU住院時(shí)間為(15.3±8.5)d，明顯短于對照組的(26.9±10.6)d，AKI發(fā)生率為10.0%，明顯低于對照組的32.5%，28 d死亡率為17.5%，明顯低于對照組40.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者行CRRT治療率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論烏司他丁能夠通過降低炎癥反應(yīng)來保護(hù)腎臟，降低心肺復(fù)蘇后患者的急性腎損傷的發(fā)生率。

烏司他??；心肺復(fù)蘇；腎功能；療效

隨著醫(yī)療水平的提高和心肺復(fù)蘇相關(guān)儀器的不斷改進(jìn)，心臟驟停(cardiac arrest，CA)心肺復(fù)蘇(CPR)后自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)得到極大提高，但自主循環(huán)恢復(fù)患者總體生存率仍然較低，這與心臟驟停后引起機(jī)體缺血、缺氧等應(yīng)激反應(yīng)及心肺復(fù)蘇自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)后造成氧自由基損傷和炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致多臟器功能損傷有關(guān)[1-3]。研究顯示，CPR后引起急性腎損害(AKI)發(fā)生率為12.3%～28.5%，其中大部分發(fā)生AKI患者容易并發(fā)慢性腎衰竭甚至終末期腎臟病[4]。烏司他丁是人類尿液中提取的一種糖蛋白物質(zhì)，是臨床常用的一種廣譜蛋白酶抑制劑，主要抑制自由基釋放和中性粒細(xì)胞的聚集和活化，抑制鈣離子內(nèi)流，緩解鈣超載引起的缺血再灌注損傷[5]。心肺復(fù)蘇后多臟器功能障礙綜合征是復(fù)蘇成功患者死亡的主要原因，其中急性腎損害發(fā)生率僅次于心、腦損傷，目前尚無較理想的預(yù)防治療措施。本研究旨在觀察烏司他丁對心肺復(fù)蘇后患者腎功能的保護(hù)作用，探討其作用機(jī)制，為減少AKI提供有價(jià)值的臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2016年7月佛山市中醫(yī)院急診搶救和重癥醫(yī)學(xué)科收治的80例心臟驟停經(jīng)心肺復(fù)蘇ROSC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～78歲；②按2015年美國CPR指南[6]成功復(fù)蘇后的獲得ROSC的CA患者；③ICU治療時(shí)間≥7 d；④家屬知悉并簽署知情同意書，經(jīng)佛山市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②生存期小于7 d；③復(fù)蘇前終末期腎臟疾病或存在原發(fā)性腎臟疾病；④合并心、腦、肝等嚴(yán)重受損患者或腫瘤晚期患者；⑤孕婦、夾層動(dòng)脈瘤；⑥家屬放棄搶救者。依據(jù)治療方案分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組中男性26例，女性14例；平均年齡(54.6±14.6)歲；急性心梗9例，急性肺栓塞18例，多發(fā)傷5例，慢性阻塞性肺病3例，腦血管意外5例；ROSC時(shí)間(18.6±5.4)min，APACHEⅡ評分(21.48±8.04)分。對照組中男性24例，女性16例；平均年齡(55.8±15.2)歲；急性心梗11例，急性肺栓塞20例，多發(fā)傷3例，腦血管意外6例；ROSC時(shí)間(19.1±3.8)min；APACHEⅡ評分(22.14±7.84)分。兩組患者在性別、年齡、心臟疾患類型、APACHEⅡ評分方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者均嚴(yán)格按照《2015美國心臟協(xié)會(huì)心肺復(fù)蘇與心血管急救指南》操作進(jìn)行心肺復(fù)蘇，兩組患者均給予常規(guī)集束化治療：腦保護(hù)策略(目標(biāo)體溫管理、藥物降低顱內(nèi)壓)、呼吸功能支持、血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測與支持、營養(yǎng)心肌藥物、抗感染、維持電解質(zhì)平衡和營養(yǎng)支持等常規(guī)治療；在上述治療基礎(chǔ)上，觀察組給予UTI(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格：2 mL：10萬U)，10萬U溶于0.9%20 mL氯化鈉注射液中，緩慢推注，3次/d，連用1周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法(1)腎功能指標(biāo)檢測：檢測治療后第0、1、3、5、7天內(nèi)患者尿量、尿蛋白、肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平；(2)炎癥指標(biāo)檢測：于治療后第0、1、3、5、7天時(shí)間清晨空腹采血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定促炎因子[腫瘤壞死(TNF-α)、白介素(IL-6)]和抗炎因子IL-10，檢測儀器為SynergyHT多功能酶標(biāo)儀(美國伯騰儀器有限公司)；(3)其他指標(biāo)：記錄少尿持續(xù)時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、Scr和BUN恢復(fù)正常時(shí)間，治療前后均行急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHEⅡ評分)[7]和貫器官衰竭估計(jì)評分(SOFA評分)[8]評估(APACHEⅡ：包括12項(xiàng)急性生理學(xué)參數(shù)、年齡評分和慢性健康狀況評分，APACHEⅡ評分為三者的總和，總分最高為71分；SOFA評分，主要包括呼吸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、腎、肝等項(xiàng)目，總分24分)，APACHEⅡ和SOFA評分越高，表示病情越嚴(yán)重；(4)統(tǒng)計(jì)各組ICU住院時(shí)間、患者AKI發(fā)生率、行CRRT治療人數(shù)及追蹤28 d死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)重復(fù)測量比較采用方差分析，兩兩比較均采取配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療各時(shí)間點(diǎn)的腎功能指標(biāo)比較兩組患者于第1、3、5、7天的尿量、尿蛋白、BUN和Scr指標(biāo)均呈先上升后下降趨勢，其中觀察組各時(shí)間點(diǎn)尿量明顯多于對照組，而在各時(shí)間點(diǎn)尿蛋白、BUN和Scr指標(biāo)明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組治療各時(shí)間點(diǎn)的炎癥指標(biāo)比較治療后兩組第1天內(nèi)血清中TNF-α、IL-6和IL-10指標(biāo)較治療前顯著上升，隨著時(shí)間延長兩組在第3、5和7天內(nèi)血清中TNF-α、IL-6和IL-10指標(biāo)較治療前明顯下降，其中觀察組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清中TNF-α、IL-6和IL-10指標(biāo)均明顯低于同時(shí)間點(diǎn)對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組少尿持續(xù)時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、Scr和BUN恢復(fù)正常時(shí)間比較觀察組患者少尿持續(xù)時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、Scr和BUN恢復(fù)正常時(shí)間均明顯少于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組治療前后的APACHEⅡ評分和SOFA評分比較治療后兩組患者APACHEⅡ評分和SOFA評分較治療前明顯降低，且觀察組患者APACHEⅡ評分和SOFA評分明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表1 兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)的腎功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)的腎功能指標(biāo)比較(±s)

注：與對照組同時(shí)間比較，aP＜0.05。

組別觀察組Scr(μmol/L) 94.52±32.47 132.57±53.48a122.74±46.87a102.32±41.26a98.44±36.21a11.287 0.017 95.12±33.18 145.28±55.12 130.25±51.21 124.47±45.11 107.14±40.41 8.956 0.023例數(shù)40時(shí)間0 d 1 d 3 d 5 d 7 d F值P值對照組400 d 1 d 3 d 5 d 7 d F值P值尿量(mL/h) 80.24±30.12 105.49±32.51a118.42±33.16a132.45±36.81a121.28±31.51a15.256 0.001 82.45±31.25 89.47±29.18 101.78±30.19 112.48±32.47 96.14±30.44 17.542 0.002尿蛋白(mg/24 h) 23.58±5.78 42.01±12.12a39.26±11.47a34.84±10.32a26.54±7.28a5.128 0.042 23.62±6.16 52.45±16.55 46.85±12.51 38.34±11.48 31.95±10.36 6.187 0.032 BUN(mmol/L) 9.24±2.57 14.88±3.98a11.12±4.65a9.83±2.65a9.12±4.65a6.127 0.032 9.61±2.46 18.24±4.25 15.12±4.14 12.95±3.88 10.87±2.71 5.621 0.036

表2 兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)的炎癥指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)的炎癥指標(biāo)比較(±s)

注：與對照組同時(shí)間比較，aP＜0.05。

組別觀察組IL-10(ng/L) 22.28±10.51 40.31±12.26a33.65±10.34a26.85±8.23a21.24±6.51a6.532 0.037 21.45±10.47 53.74±15.47 48.46±14.21 35.32±11.26ab29.14±8.55ab8.965 0.021例數(shù)40時(shí)間0 d 1 d 3 d 5 d 7 d F值P值對照組400 d 1 d 3 d 5 d 7 d F值P值TNF-α(ng/L) 282.49±25.68 351.88±32.44a186.42±18.14a165.41±15.25a142.51±13.56a13.521 0.016 327.21±26.43 373.55±32.43 301.48±20.24 256.49±19.36 189.45±18.24 24.523 0.002 IL-6(ng/L) 224.27±22.47 256.48±28.24a196.14±15.44a158.44±13.25a112.18±12.49a11.238 0.019 232.45±23.18 282.37±28.16 215.42±16.24 189.45±15.76 154.66±14.61 16.527 0.014

表3 兩組患者少尿持續(xù)時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、Scr和BUN恢復(fù)正常時(shí)間比較(±s，d)

表3 兩組患者少尿持續(xù)時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、Scr和BUN恢復(fù)正常時(shí)間比較(±s，d)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)40 40少尿持續(xù)時(shí)間1.81±0.89 3.25±1.46 5.326＜0.05尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間7.24±1.57 10.24±2.31 6.793＜0.05 Scr恢復(fù)正常時(shí)間4.08±1.21 5.87±1.89 5.045＜0.05 BUN恢復(fù)正常時(shí)間4.52±1.17 6.27±1.68 5.406＜0.05

表4 兩組患者治療前后的APACHEⅡ評分和SOFA評分比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的APACHEⅡ評分和SOFA評分比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)APACHEⅡ評分SOFA評分觀察組對照組t值P值40 40治療前31.48±8.04 32.14±7.84 0.372＞0.05治療后16.14±4.36a24.28±5.27a7.527＜0.05治療前14.48±4.04 15.14±4.84 0.662＞0.05治療后8.48±2.04a11.34±3.12a4.852＜0.05

2.5 兩組ICU住院時(shí)間、AKI發(fā)生率、CRRT發(fā)生率和28 d病死率比較觀察組患者ICU住院時(shí)間為(15.3±8.5)d，明顯短于對照組的(26.9±10.6)d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者AKI發(fā)生率(10.0%)和28 d病死率（17.5%）明顯低于對照組(32.5%和40.0%)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者的CRRT發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者AKI發(fā)生率、CRRT和病死率比較[例（%）]

3 討論

心跳驟停作為臨床一種常見危重的急癥之一，死亡率極高。臨床上常用心肺復(fù)蘇來搶救心臟驟停患者，心肺復(fù)蘇后出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(MODS)是復(fù)蘇成功患者死亡的主要原因之一[9]。研究顯示，心肺復(fù)蘇后急性腎損傷發(fā)生率為30%左右，其功能危害僅次于心、腦損傷，腎功能損傷可引起代謝性酸中毒和高鉀血癥[10]，可進(jìn)一步加重心肌和腦損傷，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)室顫、心臟停搏、呼吸肌肉麻痹等癥狀。如果處理不當(dāng)可出現(xiàn)急性腎功能衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，進(jìn)行有效的干預(yù)及治療，對于防止腎衰竭和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，具有十分重要的意義。目前，關(guān)于心肺復(fù)蘇后MODS確切的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，可能由多個(gè)因素共同參與[11]。而復(fù)蘇后整個(gè)機(jī)體出現(xiàn)缺血和再灌注損傷等基礎(chǔ)病理生理改變，腎臟組織嚴(yán)重缺血缺氧以復(fù)蘇后腎臟組織再灌注，會(huì)導(dǎo)致腎組織細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基，介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成大量的脂質(zhì)過氧化物及其降解產(chǎn)物累積，損傷腎小管上皮細(xì)胞。血管內(nèi)皮損傷和細(xì)胞水腫，激活白細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體促炎癥因子(IL-1、IL-6、TNF-α)和抗炎因子(IL-10)分泌增加。同時(shí)再灌注腎組織細(xì)胞可產(chǎn)生快速的線粒體損傷起腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生明顯的超微結(jié)構(gòu)改變，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腎功能異常[12-13]。王健等[14]治療80例心肺復(fù)蘇后并發(fā)多器官功能障礙綜合征患者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)烏司他丁聯(lián)合治療后患者機(jī)體IL-1、IL-6明顯降低，提示心肺復(fù)蘇后機(jī)體炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征機(jī)制之一。

UTI(分子量67 000)是從人尿中提取的一種糖蛋白，是一種廣譜水解酶抑制劑，具有抑制各種蛋白水解酶生物活性。通過競爭性抑制和非競爭性抑制等多種形式與多種酶的位點(diǎn)結(jié)合，能同時(shí)抑制多種酶的活性。UTI具有高效的抑酶作用，降低粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、胰蛋白酶和脂蛋白酶等的過度釋放，并具有清除氧自由基、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放，能夠抑制炎性介質(zhì)的過度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注；免疫調(diào)節(jié)，抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生等多種作用[15]。高小芳等[16]研究發(fā)現(xiàn)UTI能夠顯著降低心肺復(fù)蘇后急性腎損傷，通過降低CPR后的機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧自由基含量達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。本研究結(jié)果顯示，所有患者腎功能檢測指標(biāo)和炎癥檢測指標(biāo)在治療第1天內(nèi)均顯著升高，隨著治療時(shí)間的延長，兩組患者尿量、尿蛋白、尿BUN和血Scr指標(biāo)均呈先上升后下降趨勢，其中觀察組在各時(shí)間點(diǎn)尿量明顯多于對照組，而在各時(shí)間點(diǎn)尿蛋白、BUN和Scr指標(biāo)顯著低于對照組(P＜0.05)，同時(shí)第3、5和7天內(nèi)血清中TNF-α、IL-6和IL-10指標(biāo)較治療前明顯下降，其中觀察組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清中TNF-α、IL-6和IL-10指標(biāo)均顯著低于同時(shí)間點(diǎn)對照組，說明UTI通過降低CPR后促炎因子及抗炎因子的表達(dá)、降低炎癥反應(yīng)對腎臟損傷。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)觀察組患者少尿持續(xù)時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、Scr和BUN恢復(fù)正常時(shí)間均顯著少于對照組(P＜0.05)。提示UTI不僅能夠緩解炎癥反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)對腎臟功能損害，還能通過有效機(jī)制促進(jìn)腎小管和腎小球功能恢復(fù)，起到保護(hù)腎臟功能的作用。而治療后觀察組患者APACHEⅡ評分和SOFA評分明顯低于對照組，且觀察組患者ICU住院時(shí)間、AKI發(fā)生率和追訪28 d病死率顯著低于對照組(P＜0.05)，而兩組患者在CRRT方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示UTI能夠改善患者生存質(zhì)量、縮短患者住院時(shí)間、降低患者病死率。

綜上所述，烏司他丁能夠通過降低心肺復(fù)蘇后患者的炎癥反應(yīng)事件保護(hù)腎臟，以降低其病死率，利于改善患者預(yù)后生存質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用推廣。

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Protective effect of ulinastatin on renal function in patients after cardiopulmonary resuscitatio n.

MA Tian-wei,MA Ming-yuan,DENG Meng-hua,ZHANG Xing-sheng,SU Yi.
Intensive Care Unit,the Hospital of Traditional Chinese Medicine of Foshan City,Foshan 528000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of ulinastatin(UTI)on renal function in patients after cardiopulmonary resuscitation.MethodsA total of 80 cases of patients with restoration of spontaneous circulation(ROSC)after cardiopulmonary resuscitation for sudden cardiac arrest,who rescued by emergency and admitted to ICU of our hospital from January 2015 to July 2016,were enrolled and divided into the observation group(n=40)and the control group(n= 40)according to the treatment plan.Both groups were given conventional treatment of cardiopulmonary resuscitation, and the observation group were additionally treated with injection of UTI.One week later,the urine volume,urinary protein,serum creatinine(Scr),blood urea nitrogen(BUN)and levels of related inflammatory factors(tumor necrosis factor α[TNF-α],interleukin-6[IL-6]and interleukin-10[IL-10])in the two groups on the day 0,on the 1st,3rd,5thand 7thday were detected.The duration of oliguria,time of negative conversion of urinary protein,scores of acute physiology and chronic health evaluation(APACHE)and sequential organ failure assessment(SOFA)before and after treatment were recorded.The length of stay in ICU,number of patients undergoing continuous renal replacement therapy(CRRT) and 28 d mortality rates were analyzed statistically.ResultsOn the 1st,3rd,5thand 7thday after treatment,the urine volume of observation group was significantly more than that of control group,while urinary protein,BUN,Scr,TNF-α, IL-6 and IL-10 were significantly lower than those in control group(P＜0.05).The duration of oliguria,time of negative conversion of urinary protein,time of Scr and BUN returning to normal level,APACHEⅡscores and SOFA scores in the observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).The length of stay in ICU,the incidence of AKI and 28 d mortality rate in the observation group were(15.3±8.5)d,10.0%,17.5%,respectively,which were significantly shorter or lower than corresponding(26.9±10.6)d,32.5%,40.0%in the control group(P＜0.05),but there was no significant difference in the rate of CRRT between the two groups(P＞0.05).ConclusionUlinastatin can protect the renal function and reduce the incidence of acute kidney injury after cardiopulmonary resuscitation by reducing the inflammatory responses.

Ulinastatin(UTI);Cardiopulmonary resuscitation;Renal function;Efficacy

R605.974

A

1003—6350（2017）12—1928—04

2016-11-03)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.12.012

馬明遠(yuǎn)。E-mail：losen@medmail.com.cn