時靜祥，王毅軍，經翔，王鳳梅，丁建民，張翔，張勤

超聲造影與增強螺旋CT診斷肝細胞癌的對比研究

時靜祥，王毅軍，經翔，王鳳梅，丁建民，張翔，張勤

目的比較超聲造影（CEUS）與增強螺旋CT（CECT）對肝硬化背景下肝細胞癌（HCC）的診斷效能。方法對207例241個乙肝肝硬化背景下肝臟局灶性病變進行CEUS和CECT檢查，以病理結果為“金標準”，將兩種檢查方法的診斷結果與病理結果進行對比，診斷差異性評價采用McNemar檢驗，一致性評價采用Kappa檢驗。結果（1）病理結果顯示，113個≤2 cm的病灶中，HCC病灶63個，良性病變50個。CEUS、CECT對比“金標準”McNemar檢驗的差別均無統(tǒng)計學意義（P分別為0.824、0.082），Kappa檢驗CEUS、CECT與“金標準”結果一致性一般（Kappa值分別為0.643、0.421）；CEUS診斷HCC的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度均高于CECT。在顯示動脈期血供方面，CEUS 增強顯示率高于 CECT［87.30%（55/63）vs.69.84%（44/63），χ2=5.704，P=0.017］。（2）病理結果顯示，128個＞2 cm的病灶中，HCC病灶77個，良性病變51個。CEUS、CECT對比“金標準”McNemar檢驗的差別均無統(tǒng)計學意義（P分別為0.481、0.167），Kappa檢驗CEUS、CECT與“金標準”結果一致性一般（Kappa值分別為0.710、0.697）；兩者診斷HCC的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度差異不大。在顯示動脈期血供方面，CEUS增強顯示率與CECT差異無統(tǒng)計學意義［89.61%（69/77）vs.85.71%（66/77），χ2=0.540，P=0.462］。結論對于直徑≤2 cm的HCC，CEUS診斷的效果優(yōu)于CECT；對于直徑＞2 cm的HCC而言，兩者的診斷能力是相似的。

癌，肝細胞；肝硬化；超聲造影；增強螺旋CT

原發(fā)性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種常見的惡性腫瘤，其特征是進展迅速、預后較差［1］。然而，許多HCC患者直到進展期才被成功診斷，而此時卻喪失了根治性治療的機會，因此，早期診斷對于HCC的成功治療極為關鍵。

近年來，隨著影像學技術的發(fā)展，許多具有HCC風險的患者得到規(guī)律的監(jiān)測。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是超聲診斷領域的重要突破，在肝臟局灶性病變定性診斷中起著越來越重要的作用，其原理是通過使用微泡造影劑及相關的影像學技術來顯示病灶血流及周圍組織灌注信息，以此來區(qū)分病變的良惡性［2-3］。增強螺旋CT（contrast-enhanced helical computed tomography，CECT）被美國肝病協(xié)會推薦為HCC首選的無創(chuàng)性檢查方法［4］。有研究顯示，CEUS對于肝癌的診斷準確率高于CECT［5］。另有研究表明，兩者對于肝癌的診斷能力是相似的［6］。本文對比分析了CEUS與CECT在HCC診斷中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2015年9月我院常規(guī)B超檢查不能完全明確診斷的肝占位病變患者207例，其中男 159例，女 48例，年齡 27～79歲，平均（56±10）歲。所有患者均確診為乙肝肝硬化，在超聲檢查后均在我院接受了CEUS和CECT檢查（兩者間隔時間≤2周）；207例共241個病灶均有病理學支持，53個病灶經手術病理確診，188個病灶經穿刺病理證實（在B超引導下，采用18 G粗針，每個病灶穿刺2～3針），所有經穿刺病理證實的良性病變經過12個月隨訪排除惡性可能（隨訪每3個月行腹部超聲檢查，每6個月行CECT檢查）。

1.2 檢查方法

1.2.1 CEUS技術和方法 超聲檢查采用Philips iU22系統(tǒng)，使用多頻探頭C5-2，頻率為2.0～5.0 MHz。先行常規(guī)腹部超聲掃描，觀察肝臟及病灶情況。選擇病灶最清晰的切面行CEUS檢查，此時團注造影劑SonoVue，使用時加入生理鹽水5 mL，每次造影量2.4 mL，檢查時使用低機械指數0.04～0.08，實時觀察病灶內造影劑灌注情況及回聲強度變化。觀察不同病灶時間隔10 min行第2次造影。將造影過程分為3個時相：動脈期（為開始注射造影劑30 s內）、門脈期（31～120 s）和延遲期（121 s以后）。依據病灶在3個時相相對于肝實質的回聲對比將增強程度分為高增強、等增強和低增強3種。CEUS以病灶動脈期呈高增強，門脈期或延遲期消退為低增強作為判斷HCC的標準。

1.2.2 CECT檢查技術和方法 CT掃描使用64排螺旋CT，層厚7 mm，造影劑為碘海醇，濃度為350 mgI/mL，總量按1.5 mL/kg體質量計算，經肘正中靜脈高壓單相注射，注射后25～35 s行動脈期掃描，60～70 s開始門脈期掃描，延遲期掃描時間為120 s以后。依據病灶在動脈期、門脈期及延遲期相對于肝實質的密度差值可將密度分為高密度、等密度和低密度3種。CECT診斷HCC的依據為動脈期病灶呈高密度、門脈期或延遲期呈低密度。

1.2.3 組織學檢查 所有標本均使用4%甲醛固定，石蠟包埋，HE染色。最終的診斷由兩位具有豐富經驗的病理醫(yī)師做出。診斷標準參照 International Working Party Criteria［7-8］，對于HCC與高級別不典型增生結節(jié)的區(qū)分參考相關指南［9-10］。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以例（%）或頻數表示；以病理結果為“金標準”，兩種檢查方法與金標準結果的差異性評價采用McNemar檢驗，一致性評價采用Kappa檢驗（Kappa≥0.75兩者一致性較好，0.4＜Kappa＜0.75兩者一致性一般，Kappa≤0.4兩者一致性較差）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病理結果 本組207例患者共241個病灶，病灶大小 0.9～6.5 cm，平均（2.8±1.3）cm，其中 113（46.89%）個病灶≤2 cm，128（53.11%）個病灶＞2 cm。組織病理學檢查結果顯示，HCC病灶共140（58.09%）個，不典型增生結節(jié)12（4.98%）個，肝硬化再生結節(jié)78（32.37%）個，局灶性結節(jié)性增生（FNH）5（2.07%）個，血管瘤 6（2.49%）個。

2.2 對≤2 cm病灶的兩種影像學對比分析 113個≤2 cm的病灶中，HCC病灶63個，良性病變50個。CEUS、CECT及病理結果見表1。CEUS對比“金標準”McNemar檢驗的差別無統(tǒng)計學意義，Kappa檢驗CEUS和“金標準”兩種方法結果一致性一般；CECT對比“金標準”McNemar檢驗的差別無統(tǒng)計學意義，Kappa檢驗CECT和“金標準”兩種方法結果一致性一般；CEUS診斷HCC的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度均高于CECT，見表2。在顯示動脈期血供方面，63個HCC中CEUS動脈期顯示高增強病灶55個（87.30%），CECT動脈期顯示高密度病灶44個（69.84%），CEUS 增強顯示率高于 CECT（χ2=5.704，P=0.017），見圖1。

2.3 對＞2 cm病灶的兩種影像學對比分析 128個＞2 cm的病灶中，HCC病灶77個，良性病變51個。CEUS、CECT及病理結果見表3。CEUS對比“金標準”McNemar檢驗的差別無統(tǒng)計學意義，Kappa檢驗CEUS和“金標準”兩種方法結果一致性一般；CECT對比“金標準”McNemar檢驗的差別無統(tǒng)計學意義，Kappa檢驗CECT和“金標準”兩種方法結果一致性一般；兩者診斷HCC的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度差異不大，見表4。在顯示動脈期血供方面，77個HCC病灶中CEUS動脈期顯示高增強病灶69個（89.61%），CECT動脈期顯示高密度病灶66個（85.71%），兩者差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.540，P=0.462），見圖 2。

Tab.1 Pathological results of HCC(≤2 cm)detected by CEUS and CECT表1CEUS、CECT與病理結果（病灶≤2 cm）

Tab.2 Statistical results of HCC(≤2 cm)detected by CEUS and CECT compared with that of gold standard表2 CEUS、CECT與金標準的診斷試驗評價（病灶≤2 cm）

Fig.1 Images of HCC in right posterior lobe(1.2 cm)detected by CEUS and CECT圖1 肝右后葉1.2 cm HCC的CEUS及CECT表現(xiàn)

3 討論

一般而言，肝硬化結節(jié)癌變的過程通常經歷再生結節(jié)、不典型增生結節(jié)、HCC等幾個階段，在這一過程中伴隨著新生動脈血管的增多，病灶供血也由以門靜脈供血為主變?yōu)橐愿蝿用}供血為主，這也是影像學診斷的基礎［11-12］。但一部分小肝癌存在以下特點：首先，腫瘤內的動脈血管發(fā)育不完全；其次，腫瘤內肝竇血管化不完全；再次，腫瘤內肝竇與周圍肝組織相延續(xù)，這就使得一部分動脈血流入腫瘤周圍肝組織；以上特點使得此部分小肝癌在影像學上難以診斷［13］。本研究中CEUS診斷直徑≤2 cm HCC的效果、動脈相增強顯示率高于CECT，這與既往的研究結果一致［14-15］。可能原因如下：（1）超聲造影為實時成像，可動態(tài)觀察造影劑進入肝臟病變直至消退的完整過程，更容易捕捉到病灶造影過程中一些稍縱即逝的變化，如造影劑注射后極早期的變化；而增強CT為間歇掃描，在3個時相中分別選取固定時間進行掃描，不同病灶增強開始和持續(xù)時間差異很大，因而可能遺漏某些特征性變化；例如，造影劑注射后8～12 s的極早期常被CT遺漏，從而錯失重要的診斷信息。（2）超聲造影使用血池造影劑，造影劑不進入細胞外間隙，使微泡在血液中維持充足的時間來觀察肝臟病灶血供的變化情況，尤其延遲相的變化情況；而增強CT使用非血池造影劑，造影劑通常會彌散到組織間隙，從而導致延遲相的相關信息被忽略［15-16］。

Tab.3 Pathological results of HCC＞2 cm detected by CEUS and CECT表3CEUS、CECT與病理結果（病灶＞2 cm）

Tab.4 Statistical results of HCC＞2 cm detected by CEUS and CECT compared with that of gold standard表4CEUS、CECT與金標準的診斷試驗評價（病灶＞2 cm）

Fig.2 Images of HCC in right anterior lobe(2.8 cm)detected by CEUS and CECT圖2 肝右前葉2.8 cm HCC的CEUS及CECT表現(xiàn)

本研究中CEUS與CECT診斷直徑＞2 cm HCC的效果及顯示動脈期血供方面無明顯差異，主要原因在于隨著HCC的逐漸進展，腫瘤直徑逐漸增加，病變的肝動脈供血也越發(fā)明顯，影像學的表現(xiàn)也更典型，因此兩種檢查方法都能取得較好的診斷效果，這與以前的研究結果一致［16］。

當然，本研究為回顧性研究，在患者選擇上難免存在偏倚，如本實驗入組患者均為乙肝肝硬化，對于其他原因所形成的HCC需要進一步研究。而且CEUS本身也存在一定的局限性，如注射1次造影劑通常只能觀察1個病灶，而CECT 1次可以顯示肝臟所有病變情況等。

總之，對于乙肝肝硬化背景下直徑≤2 cm的HCC，CEUS診斷的效能優(yōu)于CECT，對于直徑＞2 cm的HCC而言，兩者的診斷能力是相似的，因此CEUS是一種可靠的小肝癌早期診斷方法。

［1］Huang Y，Wang F，Wang Y，et al.Intrahepatic interleukin-17+T cells and FoxP3+ regulatory T cells cooperate to promote development and affect the prognosis of hepatocellular carcinoma［J］.J Gastroenterol Hepatol，2014，29（4）：851-859.doi：10.1111/jgh.12418.

［2］Shin SK，Kim YS，Choi SJ，et al.Contrast-enhanced ultrasound for the differentiation of small atypical hepatocellular carcinomas from dysplastic nodules in cirrhosis［J］.Dig Liver Dis，2015，47（9）：775-782.doi：10.1016/j.dld.2015.05.001.

［3］劉建勇，周永和，李嘉，等.原發(fā)性肝癌病理分化程度與超聲造影表現(xiàn)的關系［J］.天津醫(yī)藥，2015，43（8）：925-928.Liu JY，Zhou YH，Li J，et al.Correlation of histopathologic grading of hepatocellular carcinoma with its contrast-enhanced ultrasound［J］.Tianjin Med J，2015，43（8）：925-928.doi：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.026.

［4］Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma：an update［J］.Hepatology，2011，53（3）：1020-1022.doi：10.1002/hep.24199.

［5］李銳，張曉航，張萍，等.低機械指數超聲造影與增強螺旋CT診斷≤2 cm肝細胞癌的比較研究［J］.中華超聲影像學雜志，2007，16（11）：963-965.Li R，Zhang XH，Zhang P，et al.Diagnosis of small hepatocellular carcinoma：comparison of low mechanical index real-time contrast-enhanced ultrasonography with contrast-enhanced helical CT［J］.Chin J Ultrasonogr，2007，16（11）：963-965.

［6］經翔，劉艷麗，張翔，等.超聲造影與增強螺旋CT診斷肝硬化背景下≤2 cm結節(jié)樣病灶的比較研究［J］.中華超聲影像學雜志，2010，19（1）：16-20.Jing X，Liu YL，Zhang X，et al.Diagnosis of small focal nodular lesions in patients with liver cirrhosis：comparison between contrast-enhanced ultrasound and contrastenhanced helical CT［J］.Chin J Ultrasonogr，2010，19（1）：16-20.doi：10.3760/cma.j.issn.1004-4477.2010.01.005.

［7］Iavarone M，Sangiovanni A，F(xiàn)orzenigo LV，et al.Diagnosis of hepatocellular carcinoma in cirrhosis by dynamic contrast imaging：the importance of tumor cell differentiation［J］.Hepatology，2010，52（5）：1723-1730.doi：10.1002/hep.23903.

［8］Cong WM，Bu H，Chen J，et al.Practice guidelines for the pathological diagnosis of primary liver cancer：2015 update［J］.World J Gastroenterol，2016，22（42）：9279-9287.doi：10.3748/wjg.v22.i42.9279.

［9］Di Martino M，Anzidei M，Zaccagna F，et al.Qualitative analysis of small（≤2 cm）regenerative nodules，dysplastic nodules and welldifferentiated HCCs with gadoxetic acid MRI［J］.BMC Med Imaging，2016，16（1）：62.doi：10.1186/s12880-016-0165-5.

［10］Roncalli M，Borzio M，Di Tommaso L.Hepatocellular dysplastic nodules［J］.Ann Ital Chir，2008，79（2）：81-89.

［11］Ojima H，Masugi Y，Tsujikawa H，et al.Early hepatocellular carcinoma with high-grade atypia in small vaguely nodular lesions［J］.Cancer Sci，2016，107（4）：543-550.doi：10.1111/cas.12893.

［12］Sciarra A，Di Tommaso L，Nakano M，et al.Morphophenotypic changes in human multistep hepatocarcinogenesis with translational implications［J］.J Hepatol，2016，64（1）：87-93.doi：10.1016/j.jhep.2015.08.031.

［13］Hayashi H，Nishigaki Y，Tomita E，et al.Usefulness of early vascular phase images from contrast-enhanced ultrasonography using Sonazoid for the diagnosis of hypovascular hepatocellular carcinoma［J］.Hepatol Res，2016，46（6）：497-504.doi：10.1111/hepr.12580.

［14］Liu JJ，Li HX，Chen ZB，et al.Consistency analysis of contrastenhanced ultrasound and contrast-enhanced CT in diagnosis of small hepatocellular carcinoma［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（11）：21466-21471.

［15］Trillaud H，Bruel JM，Valette PJ，et al.Characterization of focal liver lesions with SonoVue-enhanced sonography：international multicenter-study in comparison to CT and MRI［J］.World J Gastroenterol，2009，15（30）：3748-3756.doi：10.3748/wjg.15.3748.

［16］Li R，Guo Y，Hua X，et al.Characterization of focal liver lesions：comparison of pulse-inversion harmonic contrast-enhanced sonography with contrast-enhanced CT［J］.J Clin Ultrasound，2007，35（3）：109-117.doi：10.1002/jcu.20310.

（2017-04-05收稿 2017-04-17修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Comparison of contrast-enhanced ultrasound and contrast-enhanced helical computed tomography in diagnosis of hepatocellular carcinoma

SHI Jing-xiang,WANG Yi-jun,JING Xiang,WANG Feng-mei,DING Jian-min,ZHANG Xiang,ZHANG Qin
Tianjin Third Central Hospital,Key Laboratory of Artificial Cell,Institute of Hepatobiliary Disease,Artificial Cell Engineering Technology Research Center of Public Health Ministry,Tianjin 300170,China

ObjectiveTo compare the diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound(CEUS)and contrastenhanced helical computed tomography(CECT)for hepatocellular carcinoma(HCC)with liver cirrhosis.MethodsTwo hundreds and forty-one focal liver lesions in 207 patients with Hepatitis B virus(HBV)cirrhosis were detected with CEUS and CECT,respectively.Pathological results were used as"gold standard"to compare the two methods.Diagnostic results of the two methods were compared with pathological results.Differences were assessed using the McNemar test,and the Kappa test was used for consistency evaluation.Results(1)For 113 liver lesions that were≤2 cm,the number of HCC lesions was 63,and the number of benign lesions was 50.There were no significant differences in results of CEUS and CECT compared with that of the"gold standard"of McNemar test results(P=0.824,P=0.082).Consistency of the Kappa test results of CEUS and CECT in comparison with the"gold standard"was general(Kappa=0.643,Kappa=0.421).The sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value and accuracy of HCC diagnosed by CEUS were higher than those of CECT.The rate of arterial enhancement was better for CEUS[87.30%(55/63)]than that for CECT[69.84%(44/63),χ2=5.704,P=0.017].(2)For 128 liver lesions that were＞ 2 cm,the number of HCC lesions was 77,and the number of benign lesions was 51.There were no significant differences in the diagnostic results between McNemar test and CEUS and CECT tests(P=0.481,P=0.167).Consistency of the Kappa test results of CEUS and CECT and"gold standard"was general(Kappa=0.710,Kappa=0.697).The sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value and accuracy of HCC were not different between two diagnostic methods.The rate of arterial enhancement was 89.61%(69/77)for CEUS and 85.71%(66/77)for CECT,and there was no significant difference between the two groups(χ2=0.540,P=0.462).ConclusionFor HCC ≤ 2 cm,the diagnostic performance of CEUS is better than that of CECT.For HCC＞2 cm,the diagnostic performance is similar for the two diagnostic methods.

carcinoma,hepatocellular;liver cirrhosis;contrast-enhanced ultrasound;contrast-enhanced helical CT

R445.1

：A

10.11958/20170410

天津市衛(wèi)生局科技基金項目（2013KY03，2014KR04）

天津市第三中心醫(yī)院，天津市人工細胞重點實驗室，天津市肝膽疾病研究所，衛(wèi)生部人工細胞工程技術研究中心（郵編300170）

時靜祥（1982），男，主治醫(yī)師，博士，主要從事肝癌診斷和治療的研究