孔繁強，任靜，門劍龍

血小板功能試驗監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑的抗血小板聚集效果研究進展

孔繁強，任靜，門劍龍△

P2Y12受體拮抗劑廣泛應用于心腦血管疾病的預防和治療中，而監(jiān)測治療后血小板功能變化有助于改善患者的預后。血小板功能試驗是評估抗血小板聚集治療后殘留血小板高反應性的重要方法，主要包括透射光法血小板聚集試驗（LTA）、電阻抗法血小板聚集試驗（WBIA）、血管舒張劑刺激磷酸蛋白（VASP）、血栓彈力圖（TEG）、血小板功能分析儀-100型（PFA-100）和VerifyNow系統(tǒng)。這些試驗監(jiān)測抗血小板聚集治療后血小板殘留反應性的能力各不相同，評估效果也各有不同。其中，LTA是評估抗血小板藥物療效的經典方法，便捷而廉價，但易受操作和環(huán)境干擾；WBIA臨床應用較少，缺乏評估臨界值；VASP對血小板功能變化敏感，但試驗復雜且成本高；TEG能監(jiān)測藥物對血小板的抑制率，但指導治療的安全性還需要驗證；PFA-100監(jiān)測抗血小板聚集藥物的敏感性和特異性尚不明確；VerifyNow有效可靠，但成本過高。臨床研究證據(jù)顯示，LTA、VASP和VerifyNow系統(tǒng)能敏感反映P2Y12受體拮抗劑抗血小板聚集的效果，且與心血管疾病患者主要不良心臟事件（MACE）風險相關。

預后；綜述；P2Y12受體拮抗劑；血小板功能試驗；實驗室臨界值

用血小板功能試驗（platelet function tests，PFTs）監(jiān)測抗血小板聚集藥物的作用效果是目前臨床研究的熱點。隨著氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等P2Y12受體拮抗劑的普及使用，治療后血小板殘留高反應性（high platelet reactivity，HPR）與主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）的關系研究得到普遍重視。大規(guī)模隊列研究發(fā)現(xiàn)，通過PFTs監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑的抗血小板聚集效果（即殘留HPR）以指導治療可有效改善患者的臨床結局［1］。另一方面，PFTs通常在外科手術前用于評估患者停用P2Y12受體拮抗劑后血小板功能的恢復情況，有助于降低術中出血風險。2015年歐洲心臟病學會（ESC）和2016年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）在其發(fā)布的冠心病相關治療指南中均對利用PFTs監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑的抗血小板聚集效果表現(xiàn)出積極的態(tài)度［2-3］。本文旨在對PFTs在監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑治療中的臨床價值和應用效果相關研究進行綜述，以期為臨床提供參考。

1 可用于P2Y12受體拮抗劑監(jiān)測的PFTs

目前，在臨床上可用于監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑的PFTs可分為實驗室檢測和床旁檢測兩類，前者主要包括透射光法血小板聚集試驗（light transmission aggregometry，LTA）、電阻抗法血小板聚集試驗（whole blood impedance aggregometry assay，WBIA）和血管舒張劑刺激磷蛋白試驗（vasodilatorstimulated phosphoprotein，VASP），后者主要包括血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）、血小板功能分析儀-100型（platelet function analyzer-100，PFA-100）和 VerifyNow 系統(tǒng)，這些檢測方法均有商品化試劑，且均積累了一定臨床經驗，見表1。這些試驗中，臨床共識是：LTA一直是評估血小板功能的“金標準”，對P2Y12受體拮抗劑有足夠的敏感性，缺點是實驗結果易受環(huán)境及檢驗操作等多種因素的影響；VASP和VerifyNow系統(tǒng)對P2Y12受體拮抗劑治療后的血小板功能變化更為敏感，并有較為充分的循證依據(jù)，被認為是目前有效且可靠的檢測方法，但其在國內的試驗成本過于昂貴；其他如WBIA、TEG和PFA-100等試驗，臨床實踐證據(jù)正在逐步積累驗證。

Tab.1 The primary platelet function tests表1 主要的血小板功能試驗

2 實驗室監(jiān)測血小板功能的臨床實踐進展

2.1 LTA 傳統(tǒng)的LTA采用富含血小板的血漿作為標本，以光散射法檢測血小板在誘導劑刺激下發(fā)生活化聚集的過程。監(jiān)測氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞拉等P2Y12受體拮抗劑的抗血小板聚集效果時，采用二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）作為誘導劑。通常情況下，誘導劑濃度對試驗結果影響顯著，濃度過高可產生藥物抵抗的假象，會使醫(yī)生不適當?shù)厣险{藥物劑量或使用替代藥物；濃度過低可造成血小板抑制假象，易誤導醫(yī)生下調劑量或延長外科擇期術前的等待時間。Parodi等［4］研究表明，LTA能夠敏感地反映不同P2Y12受體拮抗劑對心臟介入治療患者術后血小板聚集抑制率的差異，低抑制率與患者的不良臨床結局相關。Bernlochner等［5］研究發(fā)現(xiàn)，LTA可敏感地反映氯吡格雷和普拉格雷藥物劑量變化引起的HPR的波動，以及兩類藥物治療后HPR的差異；該研究顯示，通過上調識別HPR的臨界值，LTA可更為準確地預測氯吡格雷低反應患者的MACE復發(fā)風險。Reny等［6］納入了13項前瞻性研究數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，6 478例接受氯吡格雷治療的患者在危險因素存在的情況下（如年齡＞75歲、急性冠脈綜合征、糖尿病和高血壓），HPR與MACE風險增加之間關聯(lián)性顯著增強（P=0.04）；在無風險因素的患者中，未發(fā)現(xiàn)兩者間存在關聯(lián)性（P=0.48）；該研究顯示，在有1個風險因素的患者中，HPR與MACE風險的風險比（hazard ratio，HR）為 3.2（P=0.001）；在有≥2個風險因素的患者中，患者的HPR與MACE的風險比開始增加（HR=3.7，P=0.000 3），由此認為，LTA 能夠敏感反映 HPR，其與MACE風險間的關聯(lián)強度明顯依賴于患者自身的心血管風險因素數(shù)量。

總體而言，LTA可敏感反映P2Y12受體拮抗劑的抗血小板聚集效果，可幫助醫(yī)生評估MACE風險，且檢測成本低廉，因此該試驗仍是抗血小板聚集療效評估的重要監(jiān)測方法。

2.2 WBIA WBIA采用水蛭素抗凝試管（而非枸櫞酸鈉抗凝）對血液標本進行抗凝，采用多電極血小板聚集分析儀記錄一定時間內（如15 min）的電阻抗變化［7］。目前，有關WBIA的一些研究主要集中于對氯吡格雷的監(jiān)測方面，該試驗檢測環(huán)境更接近循環(huán)血液環(huán)境，但存在樣本需要量大、耗時長等問題。較早期的研究顯示，該試驗能夠識別有MACE風險和出血風險的患者［8］。Amann等［9］在納入了 400例心臟介入患者的注冊研究中發(fā)現(xiàn)，通過設置相應的診斷臨界值，WBIA可有效預測患者的缺血和出血風險，而且在不同年齡、糖尿病和體質指數(shù)亞組中均有相近的診斷效能。但該試驗也存在著尚需解決的問題，如沒有設置被廣泛接受的風險評估臨界值、臨床應用難以推廣、缺乏足夠的循證證據(jù)，因此還需要大型的前瞻性隊列研究完成臨床數(shù)據(jù)積累。

2.3 VASP 用流式法測定ADP特異性的VASP僅需少量全血標本即可監(jiān)測抗血小板聚集治療后的血小板活化情況，測定結果以血小板反應指數(shù)（platelet reactivity index，PRI）表達。該試驗能夠高度特異性地反映氯吡格雷、普拉格雷等P2Y12受體拮抗劑抑制血小板聚集的效果，有效抑制時PRI值處于低水平；如抑制效果差，PRI則處于高水平，MACE風險增加［10-11］。Aradi等［12］采用系統(tǒng)分析顯示，采用 VASP 試驗能反映氯吡格雷和普拉格雷對血小板功能的影響，可指導臨床調整抗血小板聚集治療方案，結論認為，建立在VASP監(jiān)測基礎上的強化抗血小板聚集治療能降低心血管疾病的死亡率和PCI術后支架內血栓形成的風險。Mallouk等［13］的系統(tǒng)評價顯示，通過調整診斷臨界值可提高對氯吡格雷低反應性患者的檢出率。

VASP的另一個優(yōu)勢是對患者的監(jiān)測依從性要求較低。近期隨機對照研究顯示，接受心臟介入治療的患者在應用氯吡格雷的最初6個月中，不同的監(jiān)測依從性與監(jiān)測效果間并無顯著關聯(lián)，但該研究也發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷初始治療有效的患者，如在隨后治療中監(jiān)測依從性差，更容易導致PRI偏低，使出血風險增加［14］。另外需注意的是，采用不同試驗原理的檢測方法對VASP數(shù)據(jù)的可靠性有一定影響，如流式法VASP監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑時與LTA測定結果的變化趨勢接近，而采用ELISA法的VASP與LTA測定結果間存在明顯差異［15-16］。此外，與其他PFTs不同，VASP試驗對時間的要求不高，從而更有利于保證實驗數(shù)據(jù)的準確性。Rollini等［17］研究顯示，從護士采集血液標本到檢測之間的耗時可對LTA和VerifyNow系統(tǒng)監(jiān)測抗血小板聚集藥物的效果產生影響，兩種方法在血樣采集后30 min至2 h可基本維持數(shù)據(jù)穩(wěn)定，4 h后數(shù)值均開始降低，但對VASP影響很?。ㄔ谒袝r間點均維持數(shù)據(jù)穩(wěn)定）。

綜上所述，關于VASP監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑的循證證據(jù)已非常充分，VASP可作為評估抗血小板聚集效果的可靠試驗，但制約該試驗普及應用的瓶頸是檢測過程相對復雜和成本較高。

3 床旁監(jiān)測血小板功能的臨床實踐進展

3.1 TEG TEG是一種整體觀察血液凝固過程，動態(tài)觀測血凝塊生成、凝塊強度和纖維蛋白溶解的試驗方法。多年來，TEG的主要用途是分析創(chuàng)傷、心臟手術和肝臟手術患者的出血風險和出血原因，以指導成分輸血。近年來，TEG及其血小板圖（TEG-platelet mapping，TEG-PM）被逐漸用于監(jiān)測抗血小板聚集治療后的血小板殘留高反應性。臨床實踐中，以ADP作為誘導劑的TEG和TEG-PM更多地作為反映P2Y12受體拮抗劑抗血小板聚集效果的試驗方法。Fu等［18］通過調整TEG-PM的診斷臨界值實現(xiàn)了對支架內再狹窄風險的有效預測；研究顯示，患者對氯吡格雷低反應性是導致支架內再狹窄的獨立風險因素。Liu等［19］研究顯示，TEG能識別應用了氯吡格雷的CYP2C19*2基因多態(tài)性患者的血小板殘留高反應性。Lv等［20］研究顯示，TEG可用于評估P2Y12受體拮抗劑的治療效果，如血小板殘留反應性高時可致卒中風險增加。

目前，關于用TEG監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑的研究以國內數(shù)據(jù)為主，多數(shù)結論認為TEG有助于評估治療后的HPR，但由于相關研究多為病例對照研究，缺乏前瞻性的多中心研究，因此TEG指導臨床治療的安全性仍有待更多研究驗證。另一方面，TEG-PM還被用于評估擇期外科手術患者術前停用抗血小板聚集藥物的時機和安全性。Kasivisvanathan等［21］研究顯示，對于非心臟手術患者，TEG-PM能敏感地反映術前7 d內應用氯吡格雷所致的術中出血風險；該研究認為，ADP誘導的血小板聚集抑制率為34%，可作為提示出血風險的臨界值。

對于擇期外科手術患者，術前抗血小板聚集藥物停藥時間與安全性的關系仍未形成共識。國內指南推薦的術前停藥時間（不伴有心血管缺血風險患者，氯吡格雷和替格瑞洛5 d，普拉格雷 7 d）與歐洲指南相近［2，22］，但對疑似有出血疾病或風險、長期使用抗血小板聚集藥物、高齡和口服某些中成藥的患者，出血風險評估非常困難，因此這種狀態(tài)下，用PFTs評估血小板功能是更為安全的選擇。TEG和TEG-PM對術前停藥患者的檢測往往是在LTA結果無法解釋或無法獲得時的替代手段，但由于TEG和TEG-PM檢測成本較高，不建議作為常規(guī)手段。

3.2 PFA-100 PFA-100是一種床旁出血時間檢測設備，主要用于對出血性疾病如血管性血友病、血小板無力癥和巨大血小板綜合征等的診斷。在較早時期，PFA-100檢測結果與氯吡格雷治療相關性差，不能對血小板抑制狀態(tài)進行準確評估。近年來出現(xiàn)的專用型檢測試劑（如INNOVANCE?PFA P2Y）提高了該設備對P2Y12受體拮抗劑診斷的敏感性。已有少量研究顯示，該試驗有助于評估心腦血管疾病患者應用P2Y12受體拮抗劑后的HPR［23-24］，能夠幫助臨床預測這些患者心血管事件復發(fā)的風險，并提高臨床對短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中后二級預防的有效性［25］。另一方面，PFA-100的臨床價值也存在爭議。Bartels等［26］研究顯示，PFA-100監(jiān)測抗血小板聚集藥物的敏感性和特異性均較低（分別為48.6%和74.8%），不能作為指導藥物劑量調整的手段；Teuber等［27］研究顯示，PFA-100不能敏感反映較低劑量氯吡格雷抑制血小板的效果。此外，PFA-100由于缺乏公認的參考范圍和評估療效的臨界值［28］，因此其在臨床實踐中應用較少，臨床應用仍在摸索中。

3.3 VerifyNow檢測系統(tǒng) VerifyNow檢測系統(tǒng)檢測法是一種簡單易行的床旁血小板功能監(jiān)測試驗，可檢測患者血小板聚集功能，評價抗血小板聚集藥物的療效。該試驗的優(yōu)點包括：僅需要少量全血標本，檢測過程快速（3～5 min），特異性高，其檢測環(huán)境與人體循環(huán)血液環(huán)境相近，檢測結果與LTA結果變化趨勢相關性好，用于監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑是安全有效的［29］。VerifyNow系統(tǒng)監(jiān)測氯吡格雷的試驗結果以P2Y12反應單位（P2Y12reaction units，PRU）的形式報告，存在HPR 時，PRU 水平增高［30］。Cattaneo 等［31］研究顯示，PRU 水平增高往往提示MACE風險增加；Lemesle等［32］的前瞻性研究顯示，VerifyNow系統(tǒng)能評估患者對氯吡格雷的反應性，且被VerifyNow系統(tǒng)提示異常的患者中，有47%的患者的LTA和VASP表現(xiàn)出相同的趨勢，該研究認為VerifyNow系統(tǒng)與其他試驗聯(lián)合應用時效果可能更佳。

近期的研究顯示，VerifyNow系統(tǒng)在急性冠脈綜合征患者的治療監(jiān)測和風險預測中表現(xiàn)出良好的性能。Li等［33］研究發(fā)現(xiàn)，在接受心臟介入治療的患者中，該試驗聯(lián)合GRACE評分能有效預測心臟病患者在1年內發(fā)生MACE的風險。Guimar?es等［34］研究顯示，在對 PRU 進行連續(xù)監(jiān)測時，其與LTA的檢測結果間具有良好的趨勢相似性，該研究表明，VerifyNow系統(tǒng)不但可用于指導對急性冠脈綜合征患者進行氯吡格雷劑量的調整，同時也可有效監(jiān)測普拉格雷和替格瑞洛在初始治療時的抗血小板聚集效果；另外，該研究也發(fā)現(xiàn)，對于某些合并復雜情況的患者（如高GRACE分值），單純VerifyNow系統(tǒng)無法滿足對抗血小板聚集藥物的監(jiān)測。

綜上所述，目前VerifyNow系統(tǒng)是監(jiān)測P2Y12受體拮抗劑治療的可靠方法，循證證據(jù)充分，可在醫(yī)院床旁和家庭實施操作，但缺點是該試驗在國內的成本過高，并不適合作為主要的檢測手段。

4 展望

目前，對于心腦血管疾病患者是否使用PFTs指導臨床抗血小板聚集治療一直存在爭議，某些試驗有助于臨床對預后進行評估。目前，已有包括系統(tǒng)評價和薈萃分析證據(jù)支持LTA、VASP和VerifyNow系統(tǒng)用于評估抗血小板聚集藥物對心血管疾病一、二級預防的安全性，但仍缺少足夠的前瞻性多中心隨機對照試驗，尚不足以證明PFTs的安全性和有效性。因此，未來仍需更多研究證明PFTs與患者臨床結局間的相關性，并在診斷臨界值等問題上形成共識。此外，降低檢測成本也將是改善這些試驗臨床可獲得性的重要因素。

［1］Mayer K，Schulz S，Bernlochner I，et al.A comparative cohort study on personalised antiplatelet therapy in PCI-treated patients with high on-clopidogrel platelet reactivity.Results of the ISAR-HPR registry［J］.Thromb Haemost，2014，112（2）：342-351.doi：10.1160/TH13-10-0874.

［2］Roffi M，Patrono C，Collet JP，et al.2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-segment Elevation of the European Society of Cardiology（ESC）［J］.Eur Heart J，2016，37（3）：267-315.doi：10.1093/eurheartj/ehv320.

［3］Levine GN，Bates ER，Bittl JA，et al.2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease:A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2016，152（5）：1243-1275.doi：10.1016/j.jtcvs.2016.07.044.

［4］Parodi G，Marcucci R，Valenti R，et al.High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI［J］.JAMA，2011，306（11）：1215-1223.doi：10.1001/jama.2011.1332.

［5］Bernlochner I，Mayer K，Morath T，et al.Antiplatelet efficacy of prasugrel in patients with high on-clopidogrel treatment platelet reactivity and a history of coronary stenting［J］.Thromb Haemost，2013，109（3）：517-524.doi：10.1160/TH12-08-0552.

［6］Reny JL，F(xiàn)ontana P，Hochholzer W，et al.Vascular risk levels affect the predictive value of platelet reactivity for the occurrence of MACE in patients on clopidogrel.Systematic review and metaanalysis of individual patient data［J］.Thromb Haemost，2016，115（4）：844-855.doi：10.1160/TH15-09-0742

［7］Dugan G，O’Donnell L，Hanbury DB，et al.Assessment of Multiplate platelet aggregometry using citrate，heparin or hirudin in Rhesus macaques［J］.Platelets，2015，26（8）：730-735.doi：10.3109/09537104.2014.988694.

［8］Siller-Matula JM，Delle-Karth G，Lang IM，et al.Phenotyping versus genotyping for prediction of clopidogrel efficacy and safety:the PEGASUS-PCI study［J］.J Thromb Haemost，2012，10（4）：529-542.doi：10.1111/j.1538-7836.2012.04639.x.

［9］Amann M，F(xiàn)erenc M，Valina CM，et al.Validation of a P2Y12-receptor specific whole blood platelet aggregation assay［J］.Platelets，2016，27（7）：668-672.doi：10.3109/09537104.2016.1153620.

［10］Deharo P，Quilici J，Bonnet G，et al.Is platelet inhibition correlated with time from last intake on P2Y12 blockers after an acute coronary syndrome?A pilot study［J］.Platelets，2016，27（8）：791-795.doi：10.1080/09537104.2016.1190006.

［11］Cattaneo M.High on-treatment platelet reactivity--definition and measurement［J］.Thromb Haemost，2013，109（5）：792-798.doi：10.1160/TH12-10-0758.

［12］Aradi D，Komócsi A，Price MJ，et al.Tailored Antiplatelet Treatment Study Collaboration.Efficacy and safety of intensified antiplatelet therapy on the basis of platelet reactivity testing in patients afterpercutaneous coronary intervention:systematic review and meta-analysis［J］.Int J Cardiol，2013，167（5）：2140-2148.doi：10.1016/j.ijcard.2012.05.100.

［13］Mallouk N，Labruyère C，Reny JL，et al.Prevalence of poor biological response to clopidogrel:a systematic review［J］.Thromb Haemost，2012，107（3）：494-506.doi：10.1160/TH11-03-0202.

［14］Forni Ogna V，Menetrey I，Muller O，et al.Effect of long-term adherence to clopidogrel on the VASP-PRI after elective coronary stent implantation:a randomized controlled study［J］.Br J Clin Pharmacol，2016，82（6）：1486-1497.doi：10.1111/bcp.13071.

［15］Danese E,Fava C,Beltrame F,et al.Relationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention: comparison between vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation assay and multiple electrode aggregometry［J］.J Thromb Haemost，2016，14（2）：282-293.doi：10.1111/jth.13197.

［16］Abtan J，Silvain J，Kerneis M，et al.Identification of poor response to P2Y12 inhibitors in ACS patients with a new ELISA-based vasodilator- associated stimulated phosphoprotein （VASP）phosphorylation assay［J］.Thromb Haemost，2013，110（5）：1055-1064.doi：10.1160/TH13-03-0203.

［17］Rollini F，F(xiàn)ranchi F，Singh K，et al.Impact of timing from blood sampling to pharmacodynamic assessment on measures of platelet reactivity in patients treated with P2Y12 receptor inhibitors［J］.Thromb Haemost，2016，116（6）：1060-1069.doi：10.1160/TH16-05-0377.

［18］Fu Z，Dong W，Shen M，etal.Relationship between hyporesponsiveness to clopidogrel measured by thrombelastography and in stent restenosis in patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Clin Biochem，2014，47（16/17）：197-202.doi：10.1016/j.clinbiochem.2014.08.009.

［19］Liu J，Nie XY，Zhang Y，et al.CYP2C19*2 and other allelic variants affecting platelet response to clopidogrel tested by thrombelastography in patients with acute coronary syndrome［J］.Chin Med J（Engl），2015，128（16）：2183-2188.doi：10.4103/0366-6999.162515.

［20］Lv HH，Wu S，Liu X，et al.Comparison of VerifyNow P2Y12 and thrombelastography for assessing clopidogrel response in stroke patients in China［J］.Neurol Sci，2016，37（2）：277-282.doi：10.1007/s10072-015-2407-7.

［21］Kasivisvanathan R，Abbassi-Ghadi N，Kumar S，et al.Risk of bleeding and adverse outcomes predicted by thromboelastography platelet mapping in patients taking clopidogrel within 7 days of non-cardiac surgery［J］.Br J Surg，2014，101（11）：1383-1390.doi：10.1002/bjs.9592.

［22］中華醫(yī)學會外科學分會.中國普通外科圍手術期血栓預防與管理指南［J］.中國實用外科雜志，2016，36（5）：469-474.Chinese MedicalAssociation.Chinese guideline forprevention and management of thrombosis in perioperative period of general surgery［J］.Chin J Prac Surg，2016，36（5）：469-474.doi:10.7504/CJPS.ISSN 1005-2208.2016.05.01.

［23］Santos MT，Madrid I，Moscardo A，et al.The administration of a loading dose of aspirin to patients presenting with acute myocardial infarction while receiving chronic aspirin treatmentreduces thromboxane A2-dependent platelet reactivity［J］.Platelets，2014，25（4）：268-273.doi：10.3109/09537104.2013.816671.

［24］Lim ST，Coughlan CA，Murphy SJ，et al.Platelet function testing in transient ischaemic attack and ischaemic stroke:A comprehensive systematic review of the literature［J］.Platelets，2015，26（5）：402-412.doi：10.3109/09537104.2015.1049139.

［25］Jover E，Rodríguez JM，Bernal A，et al.High on-treatment platelet reactivity in patients with ischemic cerebrovascular disease:assessment of prevalence and stability over time using four platelet function tests［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2014，25（6）：604-611.doi：10.1097/MBC.0000000000000118.

［26］Bartels A，Sarpong Y，Coberly J，et al.Failure of the Platelet Function Assay（PFA）-100 to detect antiplatelet agents［J］.Surgery，2015，158（4）：1012-1018.doi：10.1016/j.surg.2015.07.011.

［27］Teuber M，Mischke R.Influence of a low dosage of clopidogrel on platelet function in cats as measured by the platelet function analyser PFA-100 and the multiplate analyser［J］.Res Vet Sci，2016，109：149-156.doi：10.1016/j.rvsc.2016.09.011.

［28］Kuiper GJ，Houben R，Wetzels RJ，et al.The use of regression analysis in determining reference intervals for low hematocrit and thrombocyte count in multiple electrode aggregometry and platelet function analyzer 100 testing of platelet function［J］.Platelets，2017，28（1）：1-8.doi：10.1080/09537104.2016.1257782.

［29］Trenk D，Stone GW，Gawaz M，et al.A randomized trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents:results of the TRIGGERPCI（Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel）study［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（24）：2159-2164.doi：10.1016/j.jacc.2012.02.026.

［30］Saucedo JF，Angiolillo DJ，DeRaad R，et al.SWAP Investigators.Decrease in high on-treatmentplateletreactivity （HPR）prevalence on switching from clopidogrel to prasugrel:insights from the switching anti-platelet（SWAP）study［J］.Thromb Haemost，2013，109（2）：347-355.doi：10.1160/TH12-06-0378.

［31］CattaneoM.Responsevariabilitytoclopidogrel:istailored treatment，based on laboratory testing，the right solution?［J］.J Thromb Haemost，2012，10（3）：327-336.doi：10.1111/j.1538-7836.2011.04602.x.

［32］Lemesle G，Landel JB，Bauters A，et al.Poor agreement between light transmission aggregometry，Verify Now P2Y12and vasodilatator-stimulated phosphoprotein forclopidogrellowresponse assessment:a potential explanation of negative results of recent randomized trials［J］.Platelets，2014，25（7）：499-505.doi：10.3109/09537104.2013.840363.

［33］Li S，Liu H，Liu J，et al.Improved predictive value of GRACE risk score combined with platelet reactivity for 1-year cardiovascular risk in patients with acute coronary syndrome who underwent coronary stent implantation［J］.Platelets，2016，27（7）：650-657.doi：10.3109/09537104.2016.1153618.

［34］Guimar?es LF，Généreux P，Silveira D，et al.P2Y12 receptor inhibition with prasugrel and ticagrelor in STEMI patients after fibrinolytic therapy:Analysis from the SAMPA randomized trial［J］.Int J Cardiol，2017，230：204-208.doi：10.1016/j.ijcard.2016.12.173.

（2017-02-16收稿 2017-03-29修回）

（本文編輯 陸榮展）

Research progress of platelet function tests in antiplatelet effect on monitoring P2Y12receptor antagonist

KONG Fan-qiang,REN Jing,MEN Jian-long△
Medical Laboratory,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China△

and Reviser E-mail：thromhaemo@126.com

The P2Y12receptor antagonist is used widely in prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular disease.Monitoring changes of platelet function after treatment can improve the prognosis of patients.The platelet function test is the important way to evaluate high residual platelet reactivity after antiplatelet treatment,including light transmission aggregometry(LTA),whole blood impedance aggregometry assay(WBIA),vasodilator-stimulated phosphoprotein(VASP),thrombelastogram(TEG),platelet function analyzer-100(PFA-100)and VerifyNow system(VerifyNow).It is very different for the reflecting ability with residual reactivity of platelets among these tests after antiplatelet therapy,and also significant difference for assessment effect.Among them,LTA is a classic method for the curative effect evaluation of anti-platelet agents,which is convenient and cheap,but it is susceptible to the operating and environment interference.The clinical application of WBIA is less,and which lacks threshold value for assessment.VASP is sensitive for the changes of platelet function,but the test is complex and expensive.TEG can monitor the inhibition ratio of drugs on anti-platelets,but it needs to verify the safety of treatment.It is not clear for sensitivity and specificity with monitoring anti-platelet agent by PFA-100.VerifyNow is effective and reliable,but the cost is high.The evidence of clinical study shows that LTA,VASP and VerifyNow can reflect the effect of platelet inhibition of P2Y12receptor antagonists sensitively,and is associated with the risk of major adverse cardiac events(MACE)in patients with cadiovascular diseases.

prognosis；review；P2Y12receptor antagonists；platelet function test；laboratory critical values

R446.114.5

：A

10.11958/20170185

天津市科技計劃項目（16KPXMSF00170）

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院醫(yī)學檢驗科（郵編300052）

孔繁強（1974），男，副主任技師，主要從事血液學實驗室診斷及相關研究

△通訊作者及審校者 E-mail：thromhaemo@126.com