龔利亞 周斐 趙紅霞

外源性胰島素致自身免疫性低血糖1例

龔利亞 周斐 趙紅霞

患者男性，82歲。因“發(fā)現血糖升高2年余，意識不清數小時”于2015年5月27日入院?；颊咴?013年診斷為“2型糖尿病”，一直予格列齊特緩釋片降血糖，監(jiān)測空腹血糖7～8mmol/L。2014年7月因血糖控制不佳在我科住院，予優(yōu)泌樂筆芯注射液早餐10IU、中餐5IU、晚餐4IU餐前即刻皮下注射降血糖，出院后繼續(xù)上述胰島素治療，2個月后門診復查改為優(yōu)泌樂25筆芯注射液11IU早餐前即刻皮下注射，監(jiān)測空腹血糖在8mmol/L，早餐后2h血糖在12mmol/L。2015年4月起每于凌晨4時出現頭暈伴饑餓感，進食可緩解，每4～5d發(fā)作1次，仍予上述胰島素上述劑量治療。2015年5月27日凌晨再次出現頭暈，伴出汗，繼而出現意識喪失，送至我院，測血糖2.895mmol/L。既往史：高血壓病史20余年，已停藥10個月；腎功能異常病史2年余，多次監(jiān)測肌酐波動在160～220μmol/L，入院前10個月起規(guī)律口服阿魏酸哌嗪片及百令膠囊；否認甲狀腺功能亢進癥、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胃切除術病史；有青霉素及頭孢菌素過敏史，均表現為休克；否認飲酒史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，甲狀腺未及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，未聞及雜音，全腹無壓痛及反跳痛，肝、腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫，四肢肌力和肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：肝功能、心肌酶、甲狀腺激素、血腫瘤標記物（CA125、CA153、CA19-9、AFP、CEA、CA50）無異常，糖化血紅蛋白7.7%，胰島素抗體測定陽性，抗核抗體陰性，皮質醇、促腎上腺皮質激素、性激素均無異常。腎功能檢查示肌酐211.8μmol/L，尿素氮11.19mmol/L。血常規(guī)示嗜酸性粒細胞百分比9.47%，Hb112g/L，WBC數10.3×109/L。上腹部CT檢查示胰腺未見占位。入院后使用優(yōu)泌樂筆芯注射液4IU三餐前皮下注射，餐后2h血糖均＞10mmol/L，凌晨3時測定血糖及胰島素、C肽。入院第5天停優(yōu)泌樂筆芯胰島素，改西格列汀片100mg 1次/d口服，凌晨1～6 時5%葡萄糖注射液靜脈滴注，凌晨3點測定血糖及胰島素、C肽。在院期間及出院后血糖、胰島素及C肽測定情況見表1～3。

表1 入院后第2～4天血糖、C肽、胰島素測定情況

表2 入院后第10、20天血糖、C肽、胰島素測定情況

表3 出院2、6個月后空腹血糖、C肽、胰島素測定情況

討論胰島自身免疫綜合征（IAS）是日本學者Hirata在1970年時首次報道，又稱Hirata病[1]。IAS的發(fā)病機制尚未完全闡明，攜帶DRB1*0406的HLA-Bw62/Cw4/ DR4是主要易感基因，目前認為自身免疫性疾病和含巰基藥物是發(fā)病的重要誘因。比較經典的IAS指血中非外源性胰島素誘導的胰島素自身抗體及高濃度免疫活性胰島素所致的自發(fā)性低血糖癥[2]。而本例介紹的外源性胰島素誘發(fā)的自身免疫性低血糖較少見，全國可見少數報道[3-4]，IAS的主要特征是反復出現的自發(fā)性嚴重低血糖、血中免疫活性胰島素水平顯著升高及胰島素自身抗體滴度升高。本例患者多次測胰島素＞1 000IU/ml，胰島素抗體陽性，是由于血中的胰島素抗體可與游離胰島素大量結合，導致血中總免疫活性胰島素濃度增加，因此?？蓹z測到極高的胰島素濃度，與血糖結果不符?；颊卟秃笱瞧?，考慮為胰島素自身抗體可逆性的結合大量胰島素，胰島素降解減少，使血漿總胰島素濃度升高，進食刺激分泌的胰島素與抗體結合，不能發(fā)揮生理效應。血糖升高的同時進一步刺激胰島素的分泌，在餐后血糖高峰過后，與胰島素抗體結合的胰島素逐漸解離，產生低血糖。

本例患者曾經首先考慮過胰島素瘤，而與IAS鑒別的最大點就是胰島素瘤，兩者均有反復發(fā)作的低血糖，同時血中總免疫活性胰島素濃度升高。胰島素瘤的低血糖多發(fā)生于空腹，但是IAS常在空腹和餐后晚期發(fā)生。胰島素瘤的胰島素與C肽的升幅平行，且一般不超過正常的10倍。胰島素瘤的血糖處于較低水平，同時IAA呈陰性，且患者的胰腺CT檢查未見異常，但是對于IAS，高滴度的IAA具有診斷價值，但治療的選擇與IAA無相關性，因此不考慮胰島素瘤。有研究顯示，亞裔為高發(fā)人種，發(fā)作無明顯規(guī)律，并且嚴重性輕重不一，可引起意識障礙[5]。在性別分布上，男性多于女性，病程、年齡、糖尿病分型并沒有發(fā)現有明顯的集中趨勢。

同時，筆者也考慮過是脆性糖尿病，患者反復低血糖與高血糖相交替，發(fā)作不規(guī)律，考慮是胰島素劑量與劑型使用不當，單純的增減劑量，但療效不佳，在進行了IAA、C肽、胰島素檢測后，排除了脆性糖尿病。

自身免疫性低血糖多呈自限性過程，多在1年內緩解，糖皮質激素治療有效，也有報道經血漿置換后低血糖很快消失[6]。最近有報道稱水熱改性緩釋玉米淀粉可治療IAS[7]。本患者雖未使用糖皮質激素治療，但隨訪半年余后胰島素已下降，未再發(fā)生低血糖，預后良好。

[1] Hirata Y,Ishizu H,Ouchi N,et al.Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia[J].Jpn Diab Soc,1970,13: 312-320.

[2] 沈麗津,李明珠,孫麗榮.外源性胰島素致自身免疫性低血糖二例[J].中華老年醫(yī)學雜志,2014,5:562-564.

[3] 錢紅霞,李新勝,王榮榮,等.外源性胰島素致自身免疫性低血糖一例報告[J].中國糖尿病雜志,2015,23(6):565-566.

[4] 平凡,張化冰,王林杰,等.外源性胰島素誘發(fā)的自身免疫性低血糖病例總結并文獻復習[J].中華糖尿病雜志,2013,5(6):347-379.

[5] 趙向府,莊曉明,李然,等.外源性胰島素誘發(fā)自身免疫性低血糖3例并文獻復習[J].首都醫(yī)科大學學報,2014,35(8):521-525.

[6] Koyama R,Nakanishi K,Kato M,et al. Hypogiycemia and hypergiycemia due to insulin antibodies against therapeutic human insulin:treatment with double fiitration piasmapheresis and prednisoione[J].AmJ med Sci,2005,329(5): 259-264.

[7] Lechner K,Aulinger B,Brand S,et al. Hydrothermally modified slow release corn starch:a potential new therapeutic option for treating hypoglycemia inautoimmune hypoglycemia (Hirata's disease)[J].European journal of clinical nutrition,2015,69(12):1369-1370.

2016-07-04）

（本文編輯：嚴瑋雯）

311201 浙江蕭山醫(yī)院內分泌科

龔利亞，E-mail：gongliya@ sina.com