曹芳芹，楊勝利，常紅云

(1、渭南市婦幼保健院，陜西渭南714000；2、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西西安710061)

·檢驗(yàn)與臨床·

女性垂體腺瘤35例臨床病理分析

曹芳芹1，楊勝利1，常紅云2

(1、渭南市婦幼保健院，陜西渭南714000；2、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西西安710061)

目的研究女性垂體腺瘤的臨床、病理學(xué)及預(yù)后特點(diǎn)。方法收集2014年4月至2014年10月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)外科病理確診的垂體腺瘤患者35例，回顧性分析其臨床、放射學(xué)、隨訪資料及HE染色、免疫組化染色等臨床病理特點(diǎn)。結(jié)果35例患者中，發(fā)病年齡20～67歲，平均46歲。根據(jù)影像學(xué)顯示大小，分為微腺瘤6例，大腺瘤23例，巨大腺瘤6例。依據(jù)免疫組化結(jié)果顯示生長(zhǎng)激素型腺瘤7例，泌乳激素型腺瘤5例，促腎上腺皮質(zhì)激素型腺瘤5例，其它混合型腺瘤17例，裸細(xì)胞腺瘤1例?；颊咝g(shù)后隨訪時(shí)間14～21個(gè)月，平均隨訪時(shí)間18個(gè)月，其中5例(14.3%)復(fù)發(fā)。結(jié)論女性垂體腺瘤以大腺瘤為主。免疫組化染色結(jié)果與患者的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，可根據(jù)免疫組化結(jié)果對(duì)其進(jìn)行功能性分類、研究，并指導(dǎo)臨床治療。

女性垂體腺瘤；病理診斷；免疫組織化學(xué)

垂體腺瘤來(lái)源于垂體前葉細(xì)胞，為細(xì)胞的單克隆性增殖，臨床以激素分泌過(guò)多或占位表現(xiàn)為特征。顱內(nèi)腫瘤中垂體腺瘤約占5%～20%，為顱內(nèi)常見(jiàn)的腫瘤[1]。伴隨醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn)率顯著增加，垂體腺瘤在正常人群中隨機(jī)MRI檢查時(shí)的發(fā)現(xiàn)率為10%～38.5%（平均22.5%）[2]。在任何年齡段均可發(fā)生垂體腺瘤，其中30～60歲多見(jiàn)，有研究報(bào)道女性催乳素腺瘤的發(fā)病率明顯高于男性[3]。近年來(lái)隨著內(nèi)分泌檢查普及以及對(duì)垂體腺瘤的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，該病的檢出率呈上升趨勢(shì)，尤其是女性垂體腺瘤的發(fā)病率越來(lái)越高。目前，對(duì)于一般人群垂體腺瘤臨床表現(xiàn)、病理特征及預(yù)后已有不少大樣本的研究。但是缺乏對(duì)于女性垂體腺瘤的研究，其年齡、分布特征、臨床表現(xiàn)、侵襲性、病理特點(diǎn)、治療方式及預(yù)后與一般人群垂體腺瘤的異同之處還不清楚。故本研究通過(guò)收集本院35例女性垂體瘤的臨床資料并進(jìn)行14～21個(gè)月的隨訪.更加深刻的了解女性垂體腺瘤的特征。以便更好地指導(dǎo)女性垂體腺瘤的診斷、治療及隨訪，提高女性患者的生活方式。

1 材料與方法

1.1 病例資料對(duì)2013年4月至2014年10月西安某醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的35例女性垂體腺瘤患者的臨床資料進(jìn)行重新復(fù)習(xí)。包括臨床一般狀況、癥狀體征、術(shù)中所見(jiàn)腫瘤的浸潤(rùn)情況、放射學(xué)、檢驗(yàn)及原始病理資料。本院病例標(biāo)本全部經(jīng)

10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片厚5μm， HE染色，光鏡觀察。

1.2 影像學(xué)分類采用MRI來(lái)確定腫瘤確切的面積和侵犯的范圍：直徑≤1cm稱為微小腺瘤，1cm＜直徑≤4cm稱為大腺瘤，直徑＞4cm稱為巨大腺瘤。

1.3 采用SP法免疫組化染色進(jìn)行了催乳素(prolactin，PRL)、生長(zhǎng)激素(growth hormone，hGH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropin，ACTH)、促黃體生成激素(1uteinizing hormone，LH)、甲狀腺刺激激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、卵泡刺激素(follice stimulating hormone，F(xiàn)SH)染色、Ki-67(克隆MIB-1)第一抗體均為單克隆抗體。單克隆抗體均購(gòu)自福州邁新公司，DAB顯色蘇木素復(fù)染。用已知的中等程度陽(yáng)性片作陽(yáng)性對(duì)照；PBS取代第一抗體作為陰性對(duì)照。以腫瘤胞漿或胞核染成棕黃色為陽(yáng)性。＞25%的瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性，少數(shù)散在瘤細(xì)胞或僅在腫瘤邊緣瘤細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒被視為陰性。

1.4 隨訪采用電話聯(lián)系的方式進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)間從患者手術(shù)之日起開(kāi)始計(jì)算，截至2015年12月。35例患者均獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間14～21個(gè)月，平均隨訪時(shí)間18個(gè)月。其中5例復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征在35例女性病例（見(jiàn)表1）中，發(fā)病年齡20～67歲，平均46歲，34例患者均因各種神經(jīng)壓迫癥狀或內(nèi)分泌癥狀而入院接受手術(shù)治療，1例為體檢發(fā)現(xiàn)，臨床主要表現(xiàn)為：視力下降21例、頭痛9例、閉經(jīng)6例、肢端肥大6例、向心性肥胖3例、庫(kù)欣面容3例、月經(jīng)紊亂1例。33例采用經(jīng)單鼻孔蝶竇垂體瘤切除術(shù)，2例采取幕上開(kāi)顱腫瘤切除術(shù)。其中腫瘤全切除24例，次全切或部分切除11例。其中19例術(shù)后行伽馬刀治療，16例未行伽馬刀治療。隨訪5例復(fù)發(fā)。

2.2 垂體瘤分類⑴根據(jù)影像學(xué)資料分類：微腺瘤6例、大腺瘤23例、巨腺瘤6例。⑵按照WHO (2004)標(biāo)準(zhǔn)[1]對(duì)垂體腺瘤進(jìn)行病理分類：PRL腺瘤（泌乳素瘤）5例(14.3%)、促ACTH腺瘤5例 (14.3%)、生長(zhǎng)激素腺瘤7例(20%)、其它混合型(包括二種及多種激素表達(dá))腺瘤17例(48.6%)，裸細(xì)胞腺瘤1例（2.9%）。⑶根據(jù)生物學(xué)行為分類：影像學(xué)資料、術(shù)中觀察及病理學(xué)檢查中有兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)鄰近組織浸潤(rùn)則判定為浸潤(rùn)性腺瘤。本組35例病例中未發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性腺瘤。

2.3 病理檢查

2.3.1 肉眼觀腫瘤大小腫瘤大小0.2cm×0.1cm× 0.1cm～2.8cm×3.5cm×1cm，多為小組織或碎組織，質(zhì)軟，呈淡粉色。

2.3.2 鏡下形態(tài)35例腺瘤細(xì)胞形態(tài)較一致。瘤細(xì)胞似正常前葉細(xì)胞或稍大，圓形或多角形，大小均勻，核分裂象罕見(jiàn)，排列成片狀、條索狀、假腺樣或乳頭狀。間質(zhì)纖細(xì)，血管豐富（見(jiàn)圖1）。35例中2例可見(jiàn)嫌色細(xì)胞，2例嫌色與嗜酸細(xì)胞混合型，2例大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。腫瘤周邊炎細(xì)胞浸潤(rùn)較明顯，瘤細(xì)胞團(tuán)內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯，部分病例可見(jiàn)微小鈣化或球形淀粉樣小體（見(jiàn)圖2）。

表1 35例女性垂體腺瘤的臨床病理特征

2.4 免疫表型特點(diǎn)病理學(xué)觀察根據(jù)免疫組化染色結(jié)果并結(jié)合臨床癥狀及血清學(xué)分析結(jié)果對(duì)垂體腺瘤進(jìn)行分類。35例均行免疫組化標(biāo)記除SynNSECgA陽(yáng)性外，其中3例瘤細(xì)胞PRL陽(yáng)性，其余標(biāo)記物均陰性；14例各項(xiàng)標(biāo)記均陰性；2例瘤細(xì)胞ACTH陽(yáng)性，其他標(biāo)記物陰性；4例瘤細(xì)胞FSH陽(yáng)性，其余標(biāo)記物均陰性；1例瘤細(xì)胞hGH陽(yáng)性，其他標(biāo)記物均陰性；12例瘤細(xì)胞兩種或兩種以上陽(yáng)性（如表2），Ki-67瘤細(xì)胞表達(dá)為1%-8%，其中7例5%，1例8%。

圖1 腫瘤細(xì)胞排列成實(shí)性或小梁狀，細(xì)胞單一的圓形或橢圓形，胞漿嗜酸或嫌色，核仁不明顯

圖2 瘤組織內(nèi)見(jiàn)微小鈣化的或球形淀粉樣小體

圖3 腫瘤細(xì)胞ACTH胞漿陽(yáng)性

2.4.1 PRL型腺瘤5例，年齡20～52歲，平均32歲，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)，部分患者伴頭痛、視力障礙等。免疫組化顯示：彌漫分布整個(gè)胞質(zhì)。

2.4.2 GH型腺瘤7例，年齡28～62歲，平均47.6歲。免疫組化顯示瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)彌漫陽(yáng)性。

2.4.3 ACTH型腺瘤5例，年齡25～47歲，平均39.6歲。免疫組化示：胞質(zhì)內(nèi)陽(yáng)性顆粒（見(jiàn)圖3）。

2.4.4 其它混合型腺瘤17例，年齡39～67歲，平均53.2歲。表現(xiàn)為視力下降、頭痛等壓迫癥狀。免疫組化示：相應(yīng)的激素表達(dá)類型。

2.4.5 裸細(xì)胞腺瘤1例，年齡25歲?；颊邇H表現(xiàn)為視力下降、閉經(jīng)，免疫組化示：垂體前葉分泌的六種激素全部陰性。MRI示：為大腺瘤。

3 討論

有研究顯示[4]，垂體腺瘤多發(fā)生在21～50歲，本研究中20例育齡期垂體瘤女性患者中，各類型均以大腺瘤最常見(jiàn)，除催乳素腺瘤以年齡小于30歲多見(jiàn)外，其余腫瘤類型均以大于30歲多見(jiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)[5]：性激素水平的改變，對(duì)乳腺疾病特別是乳腺癌的發(fā)生是有著重要作用的。絕大多數(shù)垂體瘤為良性腫瘤。

3.1 臨床特征本組病例年齡20～67歲，平均46歲。垂體腺瘤患者多數(shù)出現(xiàn)某一或幾種激素分泌過(guò)多而引起相應(yīng)的臨床癥狀，本組病例中，最常見(jiàn)的癥狀為視力下降21例占60%，其次為頭痛9例占25.7%及閉經(jīng)6例（17%）和肢端肥大6例（17%）。育齡期婦女（20～50歲）共20例，其中14例以內(nèi)分泌癥狀為主，6例以壓迫癥狀為主；老年組（51～67歲）共15例，其中11例以壓迫癥狀為主，3例出現(xiàn)內(nèi)分泌癥狀，1例為體檢發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明腫瘤大小與年齡呈正相關(guān)。這與報(bào)道垂體腺瘤多發(fā)生于青壯年，70歲及以上人群中發(fā)病率相對(duì)較低[6]相符?？梢?jiàn)育齡期常見(jiàn)垂體瘤類型中，大腺瘤最為多見(jiàn)。從良惡性角度分類，將其分為垂體良性腫瘤、侵襲性垂體瘤及垂體癌，絕大多數(shù)垂體瘤為良性腫瘤，極少數(shù)為癌(＜0.2%)[7]。

3.2 影像學(xué)微腺瘤6例、大腺瘤23例、巨腺瘤6例。其中微腺瘤年齡分布為25～55歲，大腺瘤年齡分布為20～62歲，巨大腺瘤年齡分布為42～67歲。本組中老年組(大于50歲)15例中，5例(33.3%)為巨大腺瘤，8例(53.3%)為大腺瘤，2例(13.3%)為微腺瘤。育齡婦女組（20～50歲）中，15例（75%）為大腺瘤，4例（20）為微腺瘤，1例（5%）為巨腺瘤。垂體瘤中微腺瘤常表現(xiàn)為激素過(guò)多或是意外發(fā)現(xiàn)。而大腺瘤及巨腺瘤則以占位表現(xiàn)突出，或伴有激素過(guò)多表現(xiàn)。本組20例育齡期女性患者中，多數(shù)都是以內(nèi)分泌表現(xiàn)就診，且主要以停經(jīng)、月經(jīng)紊亂表現(xiàn)居多；占位表現(xiàn)中，主要出現(xiàn)的癥狀為頭痛及視力下降。有研究顯示，年齡越大、術(shù)前生長(zhǎng)激素或催乳素水平越低者以占位效應(yīng)表現(xiàn)就診者居多[8]。本組研究與該報(bào)道結(jié)果相符．故認(rèn)為女性垂體腺瘤的大小除與患者的病史有關(guān)，與患者的年齡可能有關(guān)。

表2 35例女性垂體腺瘤的免疫標(biāo)記結(jié)果

3.3 病理及免疫組化特點(diǎn)垂體腺瘤的傳統(tǒng)分類（嗜酸性、嗜堿性和嫌色性）不能提供功能和預(yù)后的信息，而免疫組化法檢測(cè)可對(duì)垂體腺瘤行功能分類，能在形態(tài)學(xué)上證實(shí)和評(píng)價(jià)垂體腺瘤中的激素產(chǎn)物，提示臨床癥狀與病理診斷的密切關(guān)系，從而得出形態(tài)與功能的結(jié)合。本次研究中PRL腺瘤（泌乳素瘤）5例(14.3%)、促ACTH腺瘤5例(14.3%)、生長(zhǎng)激素腺瘤7例(20%)、其它混合型(包括二種及多種激素表達(dá))腺瘤17例(48.6%)，裸細(xì)胞腺瘤1例（2.9%）。多數(shù)患者臨床癥狀表現(xiàn)出某種激素分泌過(guò)多，與免疫組化的結(jié)果基本相符。此組病例中以混合型腺瘤為主，部分免疫組化陽(yáng)性腺瘤未出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀或血清學(xué)變化，考慮為瘤細(xì)胞產(chǎn)生的激素?zé)o生物學(xué)活性，或者是分泌的激素在細(xì)胞中降解所致[9]。本次研究發(fā)現(xiàn)：女性垂體腺瘤的臨床癥狀輕重與免疫組化檢測(cè)出某一激素陽(yáng)性的強(qiáng)弱無(wú)關(guān)，分析認(rèn)為患者的臨床癥狀主要由血清中游離的激素水平所決定，腫瘤中激素陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)弱可能與患者血清中游離的激素水平無(wú)關(guān)性。本組病例中裸細(xì)胞腺瘤1例占2.9%，與文獻(xiàn)[10]相比偏少，可能與病例過(guò)少有關(guān)。裸細(xì)胞腺瘤缺乏各種激素表達(dá)癥狀，不易被早期發(fā)現(xiàn)。復(fù)發(fā)病例中，年齡及ki-67指數(shù)分別為28歲（2%）、24歲（3%）、53歲（1%）、39歲（5%）、62歲（3%），說(shuō)明腫瘤復(fù)發(fā)與患者年齡及ki-67指數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性。

3.4 診斷及鑒別診斷女性垂體腺瘤易診斷，但仍需與腦膜瘤、顱咽管瘤、膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、脊索瘤、轉(zhuǎn)移性癌以及生殖細(xì)胞瘤鑒別。大部分病例可以依靠HE染色及免疫組化染色作出明確診斷[11]。診斷女性垂體腺瘤還需與垂體增生鑒別，垂體增生可出現(xiàn)激素分泌過(guò)多的癥狀，免疫組化呈多種激素陽(yáng)性現(xiàn)象，但形態(tài)結(jié)構(gòu)與腺瘤不同。有研究者認(rèn)為網(wǎng)狀纖維染色可鑒別二者，垂體增生時(shí)正常結(jié)構(gòu)保存尚好，網(wǎng)狀纖維染色顯示腺細(xì)胞團(tuán)外周網(wǎng)狀纖維網(wǎng)完整，而腺瘤則網(wǎng)狀纖維減少、斷裂以至消失[12]。除此之外，當(dāng)瘤細(xì)胞核出現(xiàn)異型性、核仁及核分裂時(shí)，應(yīng)與垂體癌鑒別，現(xiàn)認(rèn)為垂體癌的診斷必需有轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的證據(jù)。

3.5 治療及預(yù)后垂體瘤的治療包括手術(shù)、藥物及放射治療，手術(shù)治療最為有效。隨著顯微外科技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，經(jīng)單鼻孔蝶竇垂體瘤切除術(shù)已成為垂體腺瘤手術(shù)的首選治療方式，盡可能切除全部腫瘤以恢復(fù)并保持正常血清內(nèi)分泌激素水平，緩解臨床癥狀。本組35例患者中33例采用經(jīng)單鼻孔蝶竇垂體瘤切除術(shù)（其中腫瘤全切除24例、次全切或部分切除11例），2例采取幕上開(kāi)顱腫瘤切除術(shù)，未見(jiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后，患者病情得到不同程度的緩解。國(guó)外報(bào)道垂體腺瘤復(fù)發(fā)率為7%～35%[13]。本組病例復(fù)發(fā)率為14.2%，符合報(bào)道。楊洪發(fā)等認(rèn)為術(shù)后定期復(fù)查垂體激素水平可更準(zhǔn)確、更早地評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)情況。因此，對(duì)術(shù)中無(wú)法全切腫瘤和術(shù)后復(fù)查垂體激素水平下降不明顯者，應(yīng)及早放療，以便減少?gòu)?fù)發(fā)率[14]。

35例病例中，育齡婦女組(小于等于50歲)共20例，其中復(fù)發(fā)2例(10%)，中老年組(大于50歲)共15例，其中3例(20%)復(fù)發(fā)，故認(rèn)為垂體瘤患者的預(yù)后(是否復(fù)發(fā))與患者年齡無(wú)明顯相關(guān)性。腫瘤切除完整與否及是否具有侵襲性被認(rèn)為是垂體腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。腫瘤組織殘余常是復(fù)發(fā)的根源，腫瘤切除的程度是影響復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。本組復(fù)發(fā)者均為術(shù)中有瘤組織殘留。

3.6 結(jié)論本文對(duì)35例女性垂體腺瘤的臨床、影像、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理資料及隨訪資料行回顧性分析。認(rèn)為女性垂體腺瘤混合型腺瘤為主，復(fù)發(fā)與腫瘤大小和切除是否完整有關(guān)，而與患者年齡、垂體腺瘤的免疫表型無(wú)明顯相關(guān)性，免疫組化與患者的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，可根據(jù)免疫組化對(duì)其進(jìn)行功能性分類、研究，并指導(dǎo)臨床治療。

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R736.4，R446.8

A

1674-1129(2017)03-0361-05

2016-07-14；

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10.3969/j.issn.1674-1129.2017.03.021