陳 純，陳 智

(桂林市婦女兒童醫(yī)院 ,廣西 桂林 541001)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病，該病具有氣流受限且氣流受限完全不可逆、病情呈進(jìn)行性發(fā)展的特點[1]。近年來大量研究報道細(xì)菌感染與慢性阻塞性肺疾病發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切，病毒感染是慢性阻塞性肺疾病加重期(AECOPD)的獨立危險因素[2]。但是慢性阻塞性肺疾病緩解期患者感染細(xì)菌后缺乏特異性表現(xiàn)，并且呼吸道病毒可能未參與慢性阻塞性肺疾病下呼吸道病變。而下呼吸道感染以細(xì)菌感染為主，呼吸道細(xì)菌感染在慢性阻塞性肺疾病發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，并對慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能帶來不利影響。病毒是常見呼吸道病原體，雖然人們認(rèn)識病毒的時間較長，但是病毒學(xué)研究進(jìn)展緩慢。直至電子顯微鏡負(fù)染技術(shù)應(yīng)用，病毒學(xué)才逐漸獲得顯著發(fā)展，人們對病毒致病機(jī)制的認(rèn)識也在不斷深入。本文對慢性阻塞性肺疾病與呼吸道病毒感染關(guān)系進(jìn)行綜述，總結(jié)呼吸道病毒感染與慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影響機(jī)制，為臨床預(yù)治療和預(yù)防慢性阻塞性肺疾病的提供指導(dǎo)。

1 呼吸道病毒感染

1.1 呼吸道病毒感染特點

呼吸道病毒感染具有季節(jié)性特點，冬春季節(jié)感染幾率高于夏秋兩季[3]；呼吸道病毒感染幾率與多個因素有關(guān)，如患者機(jī)體影響、病毒特點、感染途徑、感染量等。此外，患者年齡因素、呼吸道局部免疫功能、機(jī)體全身免疫功能有關(guān)[4]。呼吸道感染可引起細(xì)支氣管和周圍炎癥、間質(zhì)改變，此外，呼吸道病毒感染后支氣管及肺組織發(fā)生損傷，細(xì)菌和其它病原微生物更容易侵入肺部，引起肺部病毒和細(xì)菌重疊感染，并表現(xiàn)為呼吸道感染綜合征，如毛細(xì)支氣管炎、流行性胸痛、上呼吸道感染、肺炎[5]。

1.2 慢性阻塞性肺疾病感染呼吸道病毒類型

第二，腺病毒(ADV)。腺病毒具有耐酸、耐高溫和耐溶脂劑強(qiáng)的特點，可經(jīng)呼吸道和腸道傳播，是我國常見感染病毒。國內(nèi)外諸多學(xué)者對腺病毒與COPD感染關(guān)系作了大量研究，國外學(xué)者使用PCR分析吸煙癌癥患者的冰凍肺組織切片，結(jié)果顯示50%患者的FEV1/FVC明顯降低，肺組織細(xì)胞及間質(zhì)存在E1A、E3/19K NDA等2型、5型腺病毒早期基因，對FEV1/FVC明顯下降患者的E1A分析顯示，患者E1A陽性檢出率高達(dá)90%，顯著高于FEV1/FVC正常癌癥患者。此外，該研究對石蠟包埋肺組織原位雜交研究顯示，腺病毒E1A NDA分布集中，并主要集中在支氣管上皮細(xì)胞，而E1A陽性細(xì)胞分布分散，表明腺病毒與氣流阻塞關(guān)系密切，并且腺病毒參與氣流阻塞發(fā)生。國內(nèi)學(xué)者[8]對COPD緩解期、慢性支氣管炎的腺病毒檢測顯示，患者均檢出腺病毒E1A蛋白存在，提示COPD和慢性支氣管炎患者可能存在潛在或隱性腺病毒感染。另有研究報道[9]人類或動物COPD肺氣道內(nèi)皮細(xì)胞均存在腺病毒表達(dá)，并且吸煙與腺病毒表達(dá)關(guān)密切。以上研究均表明COPD患者感染腺病毒幾率較高。

第三，呼吸道合胞病毒(RSV)。RSV是一種具有包膜的單負(fù)鏈RNA病毒，屬于副流感病毒科的肺病毒屬。毛細(xì)支氣管炎及支氣管肺炎患兒檢出RSV幾率極高。國內(nèi)學(xué)者[10]對123例下呼吸道感染患兒鼻咽部脫落細(xì)胞中抗原進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示接近60%患兒鼻咽部脫落細(xì)胞檢出病毒感染，23.6%患兒檢出RSV。RSV感染繼發(fā)呼吸道感染疾病，某研究[11]對再次感染RSV患兒及成人患者的研究顯示，79.5%患者出現(xiàn)輕度上呼吸道感染。RSV感染患者發(fā)生再次感染的幾率較高，主要與不同時期IgA水平變化有關(guān)，早期IgA呈部分身高，晚期則逐漸下降。另外，RSV感染還可引起嚴(yán)重疾病，如成人感染RSV可增老年性肺炎發(fā)病率。

第四，鼻病毒(HRV)。鼻病毒是單鏈RNA病毒，該病毒多引起成人普通感冒、嬰幼兒慢性呼吸道疾病、支氣管炎、支氣管肺炎等。隨著近幾十年檢測技術(shù)提升，越來越多研究在上呼吸道檢測出而HRV，部分患者的下呼吸道也檢出HRV，AECOPD患者檢出HRV的幾率更高。某研究對急性加重期COPD患者和普通人員，AECOPD患者的病毒檢測率和病毒負(fù)荷更高。另外，AECOPD的主要癥狀為呼吸困難，有研究使用定量PCR測量病毒負(fù)荷分析呼吸困難癥狀與HRV病毒之間的關(guān)系，結(jié)果顯示鼻病毒核酸在感染2 d后可在鼻腔灌洗液中檢出，6 d達(dá)到高峰。

1.3 雙重呼吸道病毒感染

既往關(guān)于雙重呼吸道病毒(DRVI)研究及報道較少，近年來部分研究報道[12]DRVI病毒感染，才逐漸受到人們重視。DRVI感染與多種因素有關(guān)，如患者年齡、季節(jié)、發(fā)病時間等，以往由于檢測技術(shù)落后，DRVI檢出率較低。當(dāng)前有關(guān)DRVI患者研究中，常見呼吸道病毒均被檢出，如鼻病毒(RV)PIV、ADV、RSV等病毒，其中RSV為常見感染病毒。有研究[13]對上千例患急性呼吸道感染患者感染DRVI進(jìn)行分析，結(jié)果顯示5%患者感染DRVI，接近60%感染DRVI人群合并基礎(chǔ)肺臟疾病，表明基礎(chǔ)肺臟疾病患者為DRVI高發(fā)群體。另有國外研究直接將哮喘、COP人群列為DRVI易感群體。

2 呼吸道病毒感染與COPD的機(jī)制研究

2.1 急性呼吸道病毒與COPD加重的關(guān)系

COPD具有病情重，疾病發(fā)展快的特點，患者的臨床癥狀為呼吸困難、咳痰難、持續(xù)咳嗽，COPD患者病情加重屬于常見特征表現(xiàn)，也是患者急診就醫(yī)的主要原因。但是COPD急性加重的機(jī)制不明，既往多數(shù)研究人員認(rèn)[14]為細(xì)菌感染是COPD急性加重的主要原因，但是近年來相關(guān)研究認(rèn)為急性呼吸道病毒感染是COPD急性加重的根本原因。

急性呼吸道感染可對COPD患者帶來諸多不利影響，呼吸道病毒感染對COPD患者的氣道功能恢復(fù)的影響小，多數(shù)COPD患?xì)獾拦δ苋钥苫謴?fù)，但是呼吸道病毒感染導(dǎo)致患者氣道功能恢復(fù)后仍存在持續(xù)氣流受限問題，有研究報道急性病毒性支氣管炎患兒反復(fù)出現(xiàn)喘息。最新流行病學(xué)研究報道[15]COPD急性發(fā)作期發(fā)生呼吸道病毒感染幾率為7%～64%，呼吸道感染病毒以RSV、ADV、Flu、IV等病毒為主。國內(nèi)關(guān)于慢性阻[16]塞性肺疾病急性發(fā)作期非細(xì)菌性病原學(xué)的臨床調(diào)查顯示，MP、Flu、RSV、COX是AECOPD重要的非細(xì)菌性病原體，且不同急切感染病毒類型不同，冬春以RSV和Flu感染為主，夏秋以COX感染為主。當(dāng)前關(guān)于COPD患者感染RSV研究較多，研究結(jié)果顯示[17]COPD患者RSV陽性率為0.8%～17.4%。急性呼吸道病毒感染可通過引起呼吸道上皮細(xì)胞受損，增加細(xì)菌感染幾率，引起COPD急性發(fā)作。

2.2 持續(xù)性病毒與COPD的關(guān)系

COPD患者感染呼吸道病毒的幾率較高，病毒感染可侵犯重要臟器，并且隨著急性呼吸道感染持續(xù)，病原微生物無法完全自主排除，病毒處于低速繁殖狀態(tài)，引起持續(xù)性病毒感染，并可能引起以下幾種情況；(1)COPD患者感染急性或隱性病毒后，病毒長期存在于患者體內(nèi)，并引起潛在性感染，且患者無感染癥狀。在特殊環(huán)境刺激下，病毒可能再次增長，并導(dǎo)致急性發(fā)作[18]。(2)呼吸道病毒無法完全排除，長期存在患者體內(nèi)，引起慢性感染，病毒不斷繁殖增生。感染病毒一段時后可能未出現(xiàn)病毒感染表現(xiàn)，經(jīng)部分病毒感染患者發(fā)病。(3)感染病毒后發(fā)展為慢性病毒感染，并引起慢性進(jìn)行性疾病。

近年來關(guān)于[19]COPD發(fā)病機(jī)制研究顯示潛在病毒感染加重炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，引發(fā)小氣道支氣管炎和支氣管纖維化，改變氣道結(jié)構(gòu)，引起官腔狹窄，加重氣道堵塞，并逐漸發(fā)展為氣道功能障礙，因而部分研究學(xué)者認(rèn)為COPD患者屬于呼吸道易感人群。另有研究表明年幼階段頻發(fā)呼吸道感染人發(fā)生COPD的幾率更高，年幼期下呼吸道感染RSV和ADV是COPD的獨立危險因素。流行病學(xué)調(diào)查及動物實驗[20]證實實早期肺發(fā)育不良與成人COPD發(fā)生關(guān)系有關(guān)。國外研究發(fā)對兒[21]童階段發(fā)生病毒感染人群進(jìn)行隨訪觀察，25%急性呼吸道感染由病毒感染引起，半數(shù)患者以RSV感染為主。此外，該研究結(jié)果還顯示兒童期下呼吸道感染人群成年后發(fā)生COPD幾率更高，也有研究報道[22]RSV感染患者合并基礎(chǔ)慢性肺疾病幾率更高。某項針對[23]COPD和武器道阻塞患者肺組織研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺組織檢出腺病毒E1A基因，提示腺病毒可能參與氣道阻塞。

3 呼吸道病毒感染對慢性阻塞性肺疾病肺功能的影響

3.1 加重氣道炎癥

呼吸道病毒具有活化炎性細(xì)胞作用，國外動物實驗研究證實呼吸道病毒感染后，氣道黏膜及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎性細(xì)胞數(shù)上升；動物接種PIV實驗顯示，BALF炎性細(xì)胞數(shù)顯著升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但是感染2 d后BALF中炎性細(xì)胞數(shù)與對照組差異不顯著，而感染2周內(nèi)氣管和支氣管均才能在氣道高反應(yīng)(BHR)，提示病毒感染誘導(dǎo)BHR與炎性細(xì)胞侵入氣道有關(guān)。雖然氣道上皮細(xì)胞并非炎性細(xì)胞，但是氣道上皮細(xì)胞與病毒感染致炎性細(xì)胞侵入氣道有關(guān)，氣道上皮是病毒感染最初階段的細(xì)胞因子來源，該結(jié)果在另一體外研究中證實。RSV感染后，氣道上皮細(xì)胞分泌GM-CSF和IL-6、IL-8等炎癥因子可激活PANTES、IL-11因子，促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)入氣道，活化巨噬細(xì)胞釋放氧自由基，加重上皮層受損問題。有研究報道兒童感染PIV III型后氣道干擾素-γ表達(dá)水平顯著提升，而氣道干擾素-γ具有激活單核細(xì)胞作用，提升血小板活化因子表達(dá)水平，進(jìn)而激活LTB4、PGF2等分泌水平，激活異染性細(xì)胞，加重氣道炎癥反應(yīng)。

3.2 加重氣道堵塞

呼吸病毒感染對氣道上皮細(xì)胞帶來不利影響，可造成氣道上皮細(xì)胞受損。呼吸道病毒對氣道上皮細(xì)胞的作用機(jī)制為氣道上皮可產(chǎn)生PGE2，引起氣道上皮壞死，降低EDRF表達(dá)水平，引發(fā)氣道狹窄。另外氣道上皮細(xì)胞可形成活化物質(zhì)，抑制黏膜下成纖維細(xì)胞增生及代謝。呼吸道病毒還具有抑制上皮細(xì)胞抑制物質(zhì)合成作用，加速肺泡壁結(jié)締組織增生，加重氣道狹窄問題，促進(jìn)COPD形成和發(fā)展。COPD患者感染呼吸道病毒后，可出現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞壞死問題，暴露氣道壁傳入神經(jīng)，壞死上皮對神經(jīng)末梢刺激作用增強(qiáng)，提高神經(jīng)多肽分泌量，引起氣道平滑肌強(qiáng)烈收縮，增強(qiáng)血管通透性，促進(jìn)肺間質(zhì)和平滑肌大量增生，引發(fā)起到下載問題，加重氣道堵塞。最后，呼吸道病毒可以提高粘膜下毛細(xì)血管通透性，引起粘膜下血腫，提高支氣管上皮通透性，炎性細(xì)胞及介質(zhì)可直接進(jìn)入氣道，增強(qiáng)氣道阻力。

3.3 降低肺部免疫能力

感染呼吸道病毒后，患者喪失部分或全部免疫功能，機(jī)體免疫應(yīng)答能力降低。多數(shù)呼吸道病毒對免疫細(xì)胞具有破壞作用，改變免疫細(xì)胞生物學(xué)特性及功能，甚至造成細(xì)胞死亡。大量研究證實COPD患者感染呼吸道病毒后，外周氣道和肺實質(zhì)中CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)增加，并且CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)與FEV1呈負(fù)相關(guān)。而CD8+T淋巴細(xì)胞具有的溶解感染細(xì)胞作用，CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)增加是反復(fù)感染病毒的應(yīng)對表現(xiàn)，CD8+T淋巴細(xì)胞多度增加可通過腫瘤壞死因子α引起肺損傷。另有研究報道呼吸道病毒感染可火花Th2細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞分泌炎性因子能力，炎性因子IL-4分泌提升可加劇IgE和IgG4分泌水平，而IgE和IgG4屬于喘息治病因子。

4 目前存在的問題與展望

COPD患者多感染流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等上呼吸道病毒，上呼吸道病毒感染可加重COPD，并與其它因素共同參與COPD發(fā)病過程。呼吸道呼吸道病毒感染可加重氣道炎癥、加重氣道堵塞、降低肺部免疫能力，影響COPD患者的肺功能。雖然許多研究報道呼吸道病毒對COPD患者肺功能有不利影響，但是流行病學(xué)研究缺少系統(tǒng)和大樣本研究，僅在臨床研究中發(fā)現(xiàn)依據(jù)。對呼吸道病毒的體外實驗研究具有許多臨床經(jīng)驗，但是缺少深入研究，呼吸道病毒與COPD肺功能機(jī)制還需要理清，呼吸道病毒的體內(nèi)機(jī)制也需要深入研究，推動COPD藥物研究。

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