陳 純,陳 智
(桂林市婦女兒童醫(yī)院 ,廣西 桂林 541001)
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病,該病具有氣流受限且氣流受限完全不可逆、病情呈進行性發(fā)展的特點[1]。近年來大量研究報道細菌感染與慢性阻塞性肺疾病發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切,病毒感染是慢性阻塞性肺疾病加重期(AECOPD)的獨立危險因素[2]。但是慢性阻塞性肺疾病緩解期患者感染細菌后缺乏特異性表現(xiàn),并且呼吸道病毒可能未參與慢性阻塞性肺疾病下呼吸道病變。而下呼吸道感染以細菌感染為主,呼吸道細菌感染在慢性阻塞性肺疾病發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,并對慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能帶來不利影響。病毒是常見呼吸道病原體,雖然人們認(rèn)識病毒的時間較長,但是病毒學(xué)研究進展緩慢。直至電子顯微鏡負染技術(shù)應(yīng)用,病毒學(xué)才逐漸獲得顯著發(fā)展,人們對病毒致病機制的認(rèn)識也在不斷深入。本文對慢性阻塞性肺疾病與呼吸道病毒感染關(guān)系進行綜述,總結(jié)呼吸道病毒感染與慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影響機制,為臨床預(yù)治療和預(yù)防慢性阻塞性肺疾病的提供指導(dǎo)。
呼吸道病毒感染具有季節(jié)性特點,冬春季節(jié)感染幾率高于夏秋兩季[3];呼吸道病毒感染幾率與多個因素有關(guān),如患者機體影響、病毒特點、感染途徑、感染量等。此外,患者年齡因素、呼吸道局部免疫功能、機體全身免疫功能有關(guān)[4]。呼吸道感染可引起細支氣管和周圍炎癥、間質(zhì)改變,此外,呼吸道病毒感染后支氣管及肺組織發(fā)生損傷,細菌和其它病原微生物更容易侵入肺部,引起肺部病毒和細菌重疊感染,并表現(xiàn)為呼吸道感染綜合征,如毛細支氣管炎、流行性胸痛、上呼吸道感染、肺炎[5]。
第二,腺病毒(ADV)。腺病毒具有耐酸、耐高溫和耐溶脂劑強的特點,可經(jīng)呼吸道和腸道傳播,是我國常見感染病毒。國內(nèi)外諸多學(xué)者對腺病毒與COPD感染關(guān)系作了大量研究,國外學(xué)者使用PCR分析吸煙癌癥患者的冰凍肺組織切片,結(jié)果顯示50%患者的FEV1/FVC明顯降低,肺組織細胞及間質(zhì)存在E1A、E3/19K NDA等2型、5型腺病毒早期基因,對FEV1/FVC明顯下降患者的E1A分析顯示,患者E1A陽性檢出率高達90%,顯著高于FEV1/FVC正常癌癥患者。此外,該研究對石蠟包埋肺組織原位雜交研究顯示,腺病毒E1A NDA分布集中,并主要集中在支氣管上皮細胞,而E1A陽性細胞分布分散,表明腺病毒與氣流阻塞關(guān)系密切,并且腺病毒參與氣流阻塞發(fā)生。國內(nèi)學(xué)者[8]對COPD緩解期、慢性支氣管炎的腺病毒檢測顯示,患者均檢出腺病毒E1A蛋白存在,提示COPD和慢性支氣管炎患者可能存在潛在或隱性腺病毒感染。另有研究報道[9]人類或動物COPD肺氣道內(nèi)皮細胞均存在腺病毒表達,并且吸煙與腺病毒表達關(guān)密切。以上研究均表明COPD患者感染腺病毒幾率較高。
第三,呼吸道合胞病毒(RSV)。RSV是一種具有包膜的單負鏈RNA病毒,屬于副流感病毒科的肺病毒屬。毛細支氣管炎及支氣管肺炎患兒檢出RSV幾率極高。國內(nèi)學(xué)者[10]對123例下呼吸道感染患兒鼻咽部脫落細胞中抗原進行檢測,結(jié)果顯示接近60%患兒鼻咽部脫落細胞檢出病毒感染,23.6%患兒檢出RSV。RSV感染繼發(fā)呼吸道感染疾病,某研究[11]對再次感染RSV患兒及成人患者的研究顯示,79.5%患者出現(xiàn)輕度上呼吸道感染。RSV感染患者發(fā)生再次感染的幾率較高,主要與不同時期IgA水平變化有關(guān),早期IgA呈部分身高,晚期則逐漸下降。另外,RSV感染還可引起嚴(yán)重疾病,如成人感染RSV可增老年性肺炎發(fā)病率。
第四,鼻病毒(HRV)。鼻病毒是單鏈RNA病毒,該病毒多引起成人普通感冒、嬰幼兒慢性呼吸道疾病、支氣管炎、支氣管肺炎等。隨著近幾十年檢測技術(shù)提升,越來越多研究在上呼吸道檢測出而HRV,部分患者的下呼吸道也檢出HRV,AECOPD患者檢出HRV的幾率更高。某研究對急性加重期COPD患者和普通人員,AECOPD患者的病毒檢測率和病毒負荷更高。另外,AECOPD的主要癥狀為呼吸困難,有研究使用定量PCR測量病毒負荷分析呼吸困難癥狀與HRV病毒之間的關(guān)系,結(jié)果顯示鼻病毒核酸在感染2 d后可在鼻腔灌洗液中檢出,6 d達到高峰。
既往關(guān)于雙重呼吸道病毒(DRVI)研究及報道較少,近年來部分研究報道[12]DRVI病毒感染,才逐漸受到人們重視。DRVI感染與多種因素有關(guān),如患者年齡、季節(jié)、發(fā)病時間等,以往由于檢測技術(shù)落后,DRVI檢出率較低。當(dāng)前有關(guān)DRVI患者研究中,常見呼吸道病毒均被檢出,如鼻病毒(RV)PIV、ADV、RSV等病毒,其中RSV為常見感染病毒。有研究[13]對上千例患急性呼吸道感染患者感染DRVI進行分析,結(jié)果顯示5%患者感染DRVI,接近60%感染DRVI人群合并基礎(chǔ)肺臟疾病,表明基礎(chǔ)肺臟疾病患者為DRVI高發(fā)群體。另有國外研究直接將哮喘、COP人群列為DRVI易感群體。
COPD具有病情重,疾病發(fā)展快的特點,患者的臨床癥狀為呼吸困難、咳痰難、持續(xù)咳嗽,COPD患者病情加重屬于常見特征表現(xiàn),也是患者急診就醫(yī)的主要原因。但是COPD急性加重的機制不明,既往多數(shù)研究人員認(rèn)[14]為細菌感染是COPD急性加重的主要原因,但是近年來相關(guān)研究認(rèn)為急性呼吸道病毒感染是COPD急性加重的根本原因。
急性呼吸道感染可對COPD患者帶來諸多不利影響,呼吸道病毒感染對COPD患者的氣道功能恢復(fù)的影響小,多數(shù)COPD患氣道功能仍可恢復(fù),但是呼吸道病毒感染導(dǎo)致患者氣道功能恢復(fù)后仍存在持續(xù)氣流受限問題,有研究報道急性病毒性支氣管炎患兒反復(fù)出現(xiàn)喘息。最新流行病學(xué)研究報道[15]COPD急性發(fā)作期發(fā)生呼吸道病毒感染幾率為7%~64%,呼吸道感染病毒以RSV、ADV、Flu、IV等病毒為主。國內(nèi)關(guān)于慢性阻[16]塞性肺疾病急性發(fā)作期非細菌性病原學(xué)的臨床調(diào)查顯示,MP、Flu、RSV、COX是AECOPD重要的非細菌性病原體,且不同急切感染病毒類型不同,冬春以RSV和Flu感染為主,夏秋以COX感染為主。當(dāng)前關(guān)于COPD患者感染RSV研究較多,研究結(jié)果顯示[17]COPD患者RSV陽性率為0.8%~17.4%。急性呼吸道病毒感染可通過引起呼吸道上皮細胞受損,增加細菌感染幾率,引起COPD急性發(fā)作。
COPD患者感染呼吸道病毒的幾率較高,病毒感染可侵犯重要臟器,并且隨著急性呼吸道感染持續(xù),病原微生物無法完全自主排除,病毒處于低速繁殖狀態(tài),引起持續(xù)性病毒感染,并可能引起以下幾種情況;(1)COPD患者感染急性或隱性病毒后,病毒長期存在于患者體內(nèi),并引起潛在性感染,且患者無感染癥狀。在特殊環(huán)境刺激下,病毒可能再次增長,并導(dǎo)致急性發(fā)作[18]。(2)呼吸道病毒無法完全排除,長期存在患者體內(nèi),引起慢性感染,病毒不斷繁殖增生。感染病毒一段時后可能未出現(xiàn)病毒感染表現(xiàn),經(jīng)部分病毒感染患者發(fā)病。(3)感染病毒后發(fā)展為慢性病毒感染,并引起慢性進行性疾病。
近年來關(guān)于[19]COPD發(fā)病機制研究顯示潛在病毒感染加重炎癥反應(yīng)表現(xiàn),引發(fā)小氣道支氣管炎和支氣管纖維化,改變氣道結(jié)構(gòu),引起官腔狹窄,加重氣道堵塞,并逐漸發(fā)展為氣道功能障礙,因而部分研究學(xué)者認(rèn)為COPD患者屬于呼吸道易感人群。另有研究表明年幼階段頻發(fā)呼吸道感染人發(fā)生COPD的幾率更高,年幼期下呼吸道感染RSV和ADV是COPD的獨立危險因素。流行病學(xué)調(diào)查及動物實驗[20]證實實早期肺發(fā)育不良與成人COPD發(fā)生關(guān)系有關(guān)。國外研究發(fā)對兒[21]童階段發(fā)生病毒感染人群進行隨訪觀察,25%急性呼吸道感染由病毒感染引起,半數(shù)患者以RSV感染為主。此外,該研究結(jié)果還顯示兒童期下呼吸道感染人群成年后發(fā)生COPD幾率更高,也有研究報道[22]RSV感染患者合并基礎(chǔ)慢性肺疾病幾率更高。某項針對[23]COPD和武器道阻塞患者肺組織研究發(fā)現(xiàn),COPD患者肺組織檢出腺病毒E1A基因,提示腺病毒可能參與氣道阻塞。
呼吸道病毒具有活化炎性細胞作用,國外動物實驗研究證實呼吸道病毒感染后,氣道黏膜及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎性細胞數(shù)上升;動物接種PIV實驗顯示,BALF炎性細胞數(shù)顯著升高,與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但是感染2 d后BALF中炎性細胞數(shù)與對照組差異不顯著,而感染2周內(nèi)氣管和支氣管均才能在氣道高反應(yīng)(BHR),提示病毒感染誘導(dǎo)BHR與炎性細胞侵入氣道有關(guān)。雖然氣道上皮細胞并非炎性細胞,但是氣道上皮細胞與病毒感染致炎性細胞侵入氣道有關(guān),氣道上皮是病毒感染最初階段的細胞因子來源,該結(jié)果在另一體外研究中證實。RSV感染后,氣道上皮細胞分泌GM-CSF和IL-6、IL-8等炎癥因子可激活PANTES、IL-11因子,促進炎性細胞進入氣道,活化巨噬細胞釋放氧自由基,加重上皮層受損問題。有研究報道兒童感染PIV III型后氣道干擾素-γ表達水平顯著提升,而氣道干擾素-γ具有激活單核細胞作用,提升血小板活化因子表達水平,進而激活LTB4、PGF2等分泌水平,激活異染性細胞,加重氣道炎癥反應(yīng)。
呼吸病毒感染對氣道上皮細胞帶來不利影響,可造成氣道上皮細胞受損。呼吸道病毒對氣道上皮細胞的作用機制為氣道上皮可產(chǎn)生PGE2,引起氣道上皮壞死,降低EDRF表達水平,引發(fā)氣道狹窄。另外氣道上皮細胞可形成活化物質(zhì),抑制黏膜下成纖維細胞增生及代謝。呼吸道病毒還具有抑制上皮細胞抑制物質(zhì)合成作用,加速肺泡壁結(jié)締組織增生,加重氣道狹窄問題,促進COPD形成和發(fā)展。COPD患者感染呼吸道病毒后,可出現(xiàn)氣道上皮細胞壞死問題,暴露氣道壁傳入神經(jīng),壞死上皮對神經(jīng)末梢刺激作用增強,提高神經(jīng)多肽分泌量,引起氣道平滑肌強烈收縮,增強血管通透性,促進肺間質(zhì)和平滑肌大量增生,引發(fā)起到下載問題,加重氣道堵塞。最后,呼吸道病毒可以提高粘膜下毛細血管通透性,引起粘膜下血腫,提高支氣管上皮通透性,炎性細胞及介質(zhì)可直接進入氣道,增強氣道阻力。
感染呼吸道病毒后,患者喪失部分或全部免疫功能,機體免疫應(yīng)答能力降低。多數(shù)呼吸道病毒對免疫細胞具有破壞作用,改變免疫細胞生物學(xué)特性及功能,甚至造成細胞死亡。大量研究證實COPD患者感染呼吸道病毒后,外周氣道和肺實質(zhì)中CD8+T淋巴細胞數(shù)增加,并且CD8+T淋巴細胞數(shù)與FEV1呈負相關(guān)。而CD8+T淋巴細胞具有的溶解感染細胞作用,CD8+T淋巴細胞數(shù)增加是反復(fù)感染病毒的應(yīng)對表現(xiàn),CD8+T淋巴細胞多度增加可通過腫瘤壞死因子α引起肺損傷。另有研究報道呼吸道病毒感染可火花Th2細胞,增強細胞分泌炎性因子能力,炎性因子IL-4分泌提升可加劇IgE和IgG4分泌水平,而IgE和IgG4屬于喘息治病因子。
COPD患者多感染流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等上呼吸道病毒,上呼吸道病毒感染可加重COPD,并與其它因素共同參與COPD發(fā)病過程。呼吸道呼吸道病毒感染可加重氣道炎癥、加重氣道堵塞、降低肺部免疫能力,影響COPD患者的肺功能。雖然許多研究報道呼吸道病毒對COPD患者肺功能有不利影響,但是流行病學(xué)研究缺少系統(tǒng)和大樣本研究,僅在臨床研究中發(fā)現(xiàn)依據(jù)。對呼吸道病毒的體外實驗研究具有許多臨床經(jīng)驗,但是缺少深入研究,呼吸道病毒與COPD肺功能機制還需要理清,呼吸道病毒的體內(nèi)機制也需要深入研究,推動COPD藥物研究。
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