黃迪兒

(汕頭市潮陽區(qū)大峰醫(yī)院兒科，廣東 汕頭 515154)

小兒手足口病(hand-foot-mouth-disease，HFMD)是一種由多種腸道病毒所引發(fā)的感染性疾病，好發(fā)于學(xué)齡前兒童，夏季為發(fā)病高峰季，發(fā)病后體溫升高、手、足、口腔及臀部出現(xiàn)皰疹或者破潰后形成潰瘍，重癥手足口病患兒可出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、甚至昏迷，部分重癥手足口病可引發(fā)心肌炎及肺部水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。HFMD發(fā)病后一周左右可自愈，少數(shù)患兒由于病情的進(jìn)展可出現(xiàn)病毒性腦炎、急性遲緩性麻痹及肺水腫等并發(fā)癥，若不及時(shí)治療可引發(fā)死亡[2]。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的高敏感性指標(biāo)，研究[3]發(fā)現(xiàn)hs-CRP在手足口病的早期診斷及病情判斷有重要價(jià)值。劉小英[4]認(rèn)為hs-CRP水平的高低不僅反應(yīng)了患兒的心肌損傷情況，亦是預(yù)后的重要參考指標(biāo)。免疫球蛋白在HFMD的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后扮演了重要角色，Makonkawkeyoon K[5]研究發(fā)現(xiàn)輕度HFMD患兒進(jìn)展為重癥HFMD患兒與自身免疫功能密切相關(guān)。本研究前瞻性分析了利巴韋林聯(lián)合熱毒寧對(duì)手足口病患兒的炎癥指標(biāo)及免疫球蛋白的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2015-07—2016-06間收治的兒童HFMD 94例作為研究對(duì)象，采用單雙號(hào)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組47例，對(duì)照組患兒中男28例，女19例，年齡9個(gè)月～7歲，平均年齡(2.5±1.7)歲，體溫38.6 ℃～39.5 ℃，平均體溫(39.2±0.4)℃；觀察組患兒中男25例，女22例，年齡6個(gè)月～6歲，平均年齡(2.6±1.6)歲，體溫38.2 ℃～39.6 ℃，平均體溫(39.1±0.4)℃。兩組患兒在年齡、性別、體溫比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2 納入與排除

納入標(biāo)準(zhǔn) ：(1)患兒均符合衛(wèi)生部制定的《手足口病診療指南(2010年版)》[6]中關(guān)于手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2) 患兒年齡<14周歲；(3)無熱毒寧及利巴韋林藥物禁忌；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥14周歲；(2)重癥手足口病；(3)合并重大疾病，如：惡性血液病，心、肝、腎臟器官病變、惡性腫瘤等；(4)熱毒寧或利巴韋林過敏；(5)精神器質(zhì)性疾病。

1.3 治療方法

兩組患兒均按照《手足口病診療指南(2010年版)》標(biāo)準(zhǔn)[6]，給予退熱降溫、補(bǔ)液、補(bǔ)充維生素等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組患兒給予利巴韋林注射液(浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20033737，規(guī)格5 mL)10 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，1次/日；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用熱毒寧注射液每次(江蘇康緣弘道醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào):Z20050217，規(guī)格：10 mL)0.5 mL·kg-1加入50～100 mL的生理鹽水中靜脈滴注，1次/日，小于5歲的患兒，每次最大用量不超過10 mL。2組患兒中伴有口腔潰瘍的采用雙料喉風(fēng)散(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z44020314，規(guī)格2.2 g)噴口腔潰瘍，3次/日，伴有皮膚皰疹患兒采用阿昔洛韋軟膏(浙江全盛藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H19993601)涂抹涂擦。療程5 d。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)價(jià):顯效：治療一個(gè)療程后體溫降至正常，皮疹消失，皰疹結(jié)痂；有效：治療1個(gè)療程后體溫基本穩(wěn)定，皮疹消退、皰疹結(jié)痂、口腔潰瘍癥狀減輕；無效：治療一個(gè)療程后仍舊發(fā)熱，皮疹未消，皰疹無變化或加重，或出現(xiàn)其他并發(fā)癥?？傆行?顯效+有效。

1.4.2 炎癥指標(biāo):分別于入組時(shí)及治療1個(gè)療程后抽取空腹靜脈血4 mL測(cè)定炎癥因子及免疫球蛋白水平，hs-CRP的測(cè)定采用全自動(dòng)生化分析儀(日本東芝YBA-120FR)，采用羅氏公司生產(chǎn)的hs-CRP試劑，檢測(cè)方式為免疫比濁法，WBC水平的測(cè)定采用全自動(dòng)五分類血液細(xì)胞儀測(cè)定。

1.4.3 免疫球蛋白:免疫球蛋白的測(cè)定采用免疫比濁法(AU-2700全自動(dòng)生化分析儀)，試劑由北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的療效

觀察組的療效及總有效率均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的療效

2.2 炎癥指標(biāo)

兩組患者治療后的hs-CRP及WBC水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后的hs-CRP及WBC水平均顯著低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后的炎癥指標(biāo)水平

注：與治療前比較，*P<0.001。

2.3 免疫球蛋白

兩組患者治療后的IgA及IgG水平均顯著高于治療前，治療后的IgM水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后的IgA、IgG水平均顯著高于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后的IgM水平顯著低于對(duì)照組治療后(P<0.001)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后的免疫球蛋白水平

注：與治療前比較，aP<0.001，與治療前比較，bP<0.05。

3 討論

HFMD是小兒急性傳染病，其可通過消化道、呼吸道及直接接觸傳播，病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[7]HFMD主要由小RNA病毒科、腸道病毒屬的柯薩奇病毒 A16 型( CoxA16) 及腸道病毒 71 型( EV71) 引起[7]。利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，研究[8]發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種DNA及RNA病毒均具有良好的抑制作用，利巴韋林對(duì)腺病毒、流感病毒、腸道病毒及呼吸道病毒具有良好的滅活作用，其可有效組織DNA或RNA片段的包裹，抑制病毒的復(fù)制。熱度寧注射液是由青蒿、金銀花、梔子構(gòu)成，其具有清熱、疏風(fēng)、解毒的功效。方中金銀花含綠原酸、黃酮及揮發(fā)油，有廣譜抗菌、抗病毒、抗炎作用，對(duì)流感病毒、皰疹病毒效果明顯，具有抑制柯薩奇病毒、埃可病毒增殖作用；青蒿具有抗瘧、抗寄生蟲、免疫調(diào)節(jié)等作用；梔子苦寒，具有清熱解毒，涼血及瀉火除煩之功，在該方中為佐藥，助臣藥金銀花解毒，3種藥方在藥代動(dòng)力學(xué)上無明顯影響，藥效上可互相協(xié)調(diào)。本研究顯示，經(jīng)利巴韋林聯(lián)合熱毒寧治療后，觀察組的療效及總有效率均顯著優(yōu)于對(duì)照組，P<0.05，提示利巴韋林聯(lián)合熱毒寧治療治療手足口病的療效要優(yōu)于利巴韋林。

CRP是由干細(xì)胞合成的急性炎癥反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體伴有炎癥反應(yīng)時(shí)，血中的CRP水平急劇增高，正常人群的血CRP水平較低，在細(xì)菌感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時(shí)，hs-CRP水平在6～8 h內(nèi)上升，24～36 h后達(dá)到峰值。HFMD發(fā)病后，患兒將伴有明顯的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血hs-CRP水平迅速上升。黃嬌甜[9]的研究發(fā)現(xiàn)HFMD患兒存在一定的心肌損傷，α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平均明顯上升，而hs-CRP水平與心肌酶譜的水平存在一定的正相關(guān)性，可反應(yīng)心肌損傷程度。本研究結(jié)果顯示經(jīng)利巴韋林聯(lián)合熱毒寧治療后，觀察組的hs-CRP及WBC水平均顯著低于對(duì)照組同期水平，提示利巴韋林聯(lián)合熱毒寧可更好的降低HFMD患兒的炎癥反應(yīng)水平，減輕炎性反應(yīng)程度。分析原因與熱毒寧注射液可有效抑制CoxA16病毒，提升單核巨噬細(xì)胞吞噬功能，導(dǎo)致病毒失去感染宿主細(xì)胞能力，組織病毒復(fù)制，降低炎癥遞質(zhì)水平、減輕炎癥因子過度釋放、調(diào)節(jié)免疫功能狀態(tài)，最終實(shí)現(xiàn)降低炎癥反應(yīng)程度有關(guān)。

HFMD患兒的自身免疫功能與病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)，Hamaguchi T[10]早期報(bào)道了1例患兒由于自身免疫功能缺陷，在EV71病毒感染后，快速進(jìn)展為重癥HFMD引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。研究[11]發(fā)現(xiàn)HFMD普遍存在明顯的細(xì)胞免疫下降及體液免疫功能紊亂，若不及時(shí)糾正，可導(dǎo)致病情進(jìn)展為重癥HFMD。免疫球蛋白是漿細(xì)胞產(chǎn)生的具有抗體活性蛋白質(zhì)，在細(xì)菌或病毒入侵時(shí)發(fā)揮免疫防御功能，正常狀態(tài)下發(fā)揮免疫監(jiān)視功能，免疫球蛋白可分為IgG、IgA、IgM、IgD及IgE 5種。IgA是人體內(nèi)重要的下呼吸道主要抗體之一，其對(duì)血液內(nèi)的游離病毒具有顯著的清除及調(diào)節(jié)作用；IgG是機(jī)體免疫細(xì)胞在遭受病原微生物入侵后產(chǎn)生的特異性抗體，具備抗病毒、抗菌及抗毒素的作用；IgM是機(jī)體感染后最早出現(xiàn)的抗體，血清中IgM水平增高往往預(yù)示機(jī)體有新感染發(fā)生。研究[12]顯示重癥HFMD患兒急性期IgG及IgA水平明顯低于正常兒童，IgM水平明顯高于正常兒童，恢復(fù)期IgG及IgA水平上升，IgM水平下降。HFMD患兒腸道病毒感染后，由于免疫球蛋白的消耗導(dǎo)致IgG及IgA水平下降，病毒感染所引發(fā)的防御系統(tǒng)啟動(dòng)導(dǎo)致相應(yīng)的IgM水平升高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后的IgA、IgG水平均顯著高于對(duì)照組治療后；觀察組治療后的IgM水平顯著低于對(duì)照組治療后。提示利巴韋林聯(lián)合熱毒寧可更好的糾正HFMD患兒的免疫功能失衡。熱毒寧方中的金銀花具有促進(jìn)炎性細(xì)胞吞噬，降低IL-6、TNF-α及IL-18炎癥因子水平，梔子具有抑制病毒吸附細(xì)胞、抑制病毒增殖作用，且可一定程度調(diào)節(jié)免疫功能，炎癥因子的抑制及免疫功能的調(diào)節(jié)可更好的促進(jìn)IgA、lgG及IgM水平恢復(fù)正常。

綜上，利巴韋林聯(lián)合熱毒寧注射液治療HFMD比利巴韋林治療療效更為顯著，可更好的減輕HFMD患兒的炎癥反應(yīng)程度，促進(jìn)IgA、IgG及IgM恢復(fù)正常。

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