袁芊芊，賀鑫，劉詩意，鄭勇

（武漢大學基礎醫(yī)學院人體解剖與組織胚胎學系，武漢 430071）

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a的表觀遺傳調(diào)控在腫瘤發(fā)生中的作用

袁芊芊，賀鑫，劉詩意，鄭勇*

（武漢大學基礎醫(yī)學院人體解剖與組織胚胎學系，武漢 430071）

抑癌基因的表達抑制是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關鍵步驟，其中表觀遺傳學調(diào)控機制在抑制表達的過程中起重要作用。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶G9a，含有經(jīng)典的SET結構域，主要介導染色質(zhì)中組蛋白H3中第9位賴氨酸的一甲基化和二甲基化（mono- and di-methylation of histone H3 Lys9，H3K9me1/H3K9me2）。G9a在多種腫瘤中的表達上調(diào)，并且G9a的表達異常增高與腫瘤預后不良有密切相關性。本文就G9a的結構及其在表觀遺傳上的功能做綜述，重點描述G9a在腫瘤發(fā)生上的作用，并分析其作為靶點對腫瘤診斷和治療的指導性意義。

G9a；組蛋白甲基化；表觀調(diào)控；腫瘤

腫瘤的發(fā)生以往被認為是腫瘤抑制基因和/或原癌基因突變的結果，最近越來越多的研究證明，基因表達的表觀遺傳調(diào)控機制如DNA和組蛋白修飾的異常在腫瘤發(fā)生中起至關重要的作用。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（histone transferases，HMTs）是一類以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）為甲基供體，催化1～3個甲基基團轉(zhuǎn)移到組蛋白賴氨酸或精氨酸上的甲基轉(zhuǎn)移酶。其中G9a是組蛋白第9位賴氨酸（H3K9）甲基轉(zhuǎn)移酶。H3K9甲基化參與到異染色質(zhì)的形成、DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄沉默過程，而這些均與癌癥的發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系[1]。

1 G9a的結構

在結構上，G9a蛋白由一個SET催化域、一個Ankyrin（ANK）重復序列和位于N端的富含谷氨酸和半胱氨酸的區(qū)域組成 (圖1)。SET結構域位于G9a的羧基端，是經(jīng)典的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（histonemethyltransfereses，HMTs）催化結構域，負責組蛋白H3上甲基的添加。在SET結構域的前后分別有Pre-SET和Post-SET序列，分別起穩(wěn)定G9a蛋白結構和促進甲基化酶活性中心形成的作用。G9a的氨基端富含谷氨酸和半胱氨酸，可能與G9a的自身甲基化有關。G9a的中間由具有錨定功能的6組ANK重復序列組成，形成α螺旋-β轉(zhuǎn)角-α螺旋-β轉(zhuǎn)角的空間結構，其主要作用是識別并結合H3K9[2]。G9a有兩種異構體，人源的全長G9a含1210個氨基酸殘基，短的異構體含1176個氨基酸殘基；而鼠源的全長G9a含1263個氨基酸殘基，短的異構體含1172個氨基酸殘基[3]。雖然不同種屬的G9a結構有細微差異，但其核心SET序列的結構高度保守，具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的催化活性。

圖1 G9a的結構。 E，谷氨酸富集區(qū)；Cys，半胱氨酸富集區(qū)；ANK，ANK重復序列；Pre，Pre-SET序列；SET，SET結構域；Post，Post-SET序列Fig. 1 The structure of G9a. E, the enrichment region of Glutamic; Cys, the enrichment region of cysteine; ANK, the repetitive sequence of Ankyrin; Pre, the sequence of Pre-SET; SET, the SET domain; Post, the sequence of Post-SET

2 G9a的功能

G9a是在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的第二個催化賴氨酸甲基化的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其主要作用是參與組蛋白甲基化，但也可以參與DNA甲基化及非組蛋白甲基化。

2.1 G9a與組蛋白甲基化

組蛋白是染色質(zhì)的重要組成部分，G9a通過催化組蛋白甲基化并與轉(zhuǎn)錄因子共同作用，進而改變組蛋白與DNA結合的緊密程度，從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。體內(nèi)研究證實，G9a能夠催化1～3個甲基基團參與H3K9的甲基化（H3K9me1/2/3）。體外研究發(fā)現(xiàn)，G9a主要參與H3K9me1及H3K9me2的修飾，而在H3K9me3修飾過程中出現(xiàn)較少。有研究顯示，敲除G9a后，核周區(qū)域的H3K9me2的水平顯著降低，一些因H3K9me2而被抑制的啟動子區(qū)域的基因能夠恢復表達。H3K9的甲基化通過募集轉(zhuǎn)錄抑制因子（特別是HP1家族成員），使組蛋白和DNA之間結合緊密，從而使基因轉(zhuǎn)錄受到抑制[4]。

2.2 G9a與DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methylationtransferase，DNMT）的作用下，DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，這常見于基因的5'-CG-3'序列[5]。盡管組蛋白甲基化和DNA甲基化由不同的酶催化，但二者具有密切的生物關系，它們通過一個“雙鎖”的系統(tǒng)協(xié)調(diào)對基因進行抑制[1]。例如，Zhang等[6]研究發(fā)現(xiàn)G9a/GLP復合物維持著胚胎干細胞中的DNA甲基化, 他們推測G9a對DNA的調(diào)控更多的依賴于G9a的結構性結合作用，G9a可以通過它的錨定重復序列ANK招募DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，促進或維持目的DNA的甲基化狀態(tài)。Kim[7]等在研究白血病細胞的分化中發(fā)現(xiàn)G9a可以通過它的表觀沉默機制上調(diào)泛素樣指域1(ubiquitin-like ring fnger domains UHRF1)，從而維持DNA的甲基化狀態(tài)。

2.3 G9a與非組蛋白甲基化

除了組蛋白H3，在其他蛋白中也發(fā)現(xiàn)了G9a的識別機制。實際上，G9a也可以甲基化自身的第239位賴氨酸但并不改變它的催化活性，進而與HP1發(fā)生相互作用，為募集其他調(diào)控因子比如HDAC1和DNMT1提供條件。G9a能夠甲基化的非組蛋白底物也已經(jīng)被確定，包括WIZ、CDYL1、CSB、ACINUS、HDAC1、DNMT1和KLF12[8]，但目前與非組蛋白甲基化之間的功能聯(lián)系仍然不清楚。

2.4 G9a激活基因轉(zhuǎn)錄

在多數(shù)情況下，G9a參與基因轉(zhuǎn)錄抑制。但近年也有研究表明，G9a作為激活劑的作用并不需要它的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，而是通過募集轉(zhuǎn)錄激活子激活基因轉(zhuǎn)錄。G9a可以通過非甲基轉(zhuǎn)移酶的方式作為精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(coactivator associatedarginine methyltransferasel, CARM1)和ElA結合蛋白p300(E-lA binding protein p300, P300)的共激活劑，從而激活各自對應的核受體CHD16和ENaCα[9]。當G9a被糖皮質(zhì)激素受體募集到特定的位點時，可以作為腳手架蛋白募集p300和CARM1，從而正向調(diào)控基因的表達。

3 G9a在腫瘤發(fā)生上的作用

腫瘤常被視為是一種由于基因發(fā)生改變而引起的疾病。越來越多的證據(jù)表明DNA和組蛋白的表觀遺傳修飾異常也影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，且在此過程中扮演重要的角色。在乳腺癌、肺癌、頭頸部癌和卵巢癌等多種腫瘤中已發(fā)現(xiàn)表觀遺傳修飾異常的細胞[10-13]。G9a也因其在促進腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要作用，備受人們關注。

3.1 G9a與消化系統(tǒng)腫瘤

3.1.1 結腸直腸癌

Jie等[14]通過對182例配對的結腸直腸癌和癌旁正常組織的比較，發(fā)現(xiàn)G9a在結腸直腸癌細胞（colorectal cancer cells，CRC）中表達量增加。G9a的高表達促進CRC增殖；敲除G9a可抑制CRC增殖。同時，G9a表達的下調(diào)能協(xié)同性地增加拓撲異構酶1的表達，進而提高染色體的畸變率，誘導DNA雙鏈的破裂，最終促進CRC的衰老和凋亡。

3.1.2 肝癌

Kondo[15]等發(fā)現(xiàn)，肝癌病人中抑癌基因P16、Ras相關結構域家族成員基因的沉默與DNA及H3K9甲基化狀態(tài)異常有關；同時，與肝癌患者的非癌組織相比，肝癌組織中G9a的表達明顯提高，而敲除G9a基因可顯著抑制肝癌細胞的生長和細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，表明G9a與肝癌發(fā)生相關。Chen等[16]報道，G9a可通過沉默細胞粘附分子Ep-CAM促進腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移。有研究也發(fā)現(xiàn)抑制STAT3/G9a通路可以修復miR-200c的表達，進而逆轉(zhuǎn)肝細胞轉(zhuǎn)化為上皮細胞表型[17]。砷是一種已知的致癌劑，zhang[18]等在砷對肝細胞影響的研究中發(fā)現(xiàn)，砷通過激活G9a造成肝細胞的PDK4沉默。Bai[19]等的研究表明，G9a表達與肝癌臨床病理分期（TNM階段）、腫瘤大小及肝癌患者肝切除術預后之間有緊密聯(lián)系。G9a高表達的患者預后更差，患腫瘤的風險是在III–IV階段患者中是最高的。這些結果提示G9a的表達很可能是一個獨立的肝癌不良預后的預測因子。

3.1.3 胃癌

胃癌組織中組蛋白甲基化酶G9a、H3K9me2的高表達，與其病理分化程度及淋巴結轉(zhuǎn)移等相關，這表明G9a、H3K9me2可能促進胃癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)錄因子RUNX3是一種胃癌中的腫瘤抑制基因，其表達水平依賴于表觀遺傳學修飾。G9a催化RUNX3啟動子區(qū)域的H3K9me2，進而抑制RUNX3的轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤的發(fā)生[8]。Park[20]等通過對胃癌組蛋白修飾譜的研究發(fā)現(xiàn)，H3K9me3與胃癌腫瘤的分期、淋巴血管的侵犯、癌癥的復發(fā)之間有緊密聯(lián)系，干擾G9a基因使之沉默，可以抑制胃癌細胞增殖并啟動細胞凋亡程序，進而誘導腫瘤細胞凋亡。故G9a基因可能作為胃癌基因靶向治療的標靶以及復發(fā)監(jiān)測的指標。

3.1.4 胰腺癌

PANC-1是一種人類胰腺導管癌細胞株[21]。通過抑制G9a能導致PANC-1細胞體積增加并出現(xiàn)扁平細胞形態(tài)，衰老相關的β-半乳糖苷酶的量也增加。BRD4770作為一種新型的組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能降低細胞H3K9me2及H3K9me3水平但不誘導細胞凋亡，進而誘導細胞衰老，抑制胰腺癌細胞系PANC-1的增殖[21]。

3.2 G9a與呼吸系統(tǒng)腫瘤

Pang[22]等用G9a抑制劑BIX01294調(diào)控人肺腫瘤細胞中miRNAs的表達時發(fā)現(xiàn)，G9a能調(diào)節(jié)人肺癌細胞中miRNAs的水平，而miRNAs根據(jù)其靶基因的不同可能促進或抑制腫瘤增殖，由此為表觀遺傳參與調(diào)控miRNAs表達提供了證據(jù)。Pandey[23]等在研究EZH2及SUV39H1在氨基甲酸酯致小鼠肺癌的早期事件及進展中的作用中發(fā)現(xiàn)，HMTs的改變導致了異常組蛋白甲基化，包括H3K27me3和H3K9me2增強，進而抑制P16和MLH1的表達。另外，G9a表達增加與肺癌的不良預后密切相關。有報道指出，G9a高表達及伴隨EP-CAM低水平的患者，其患肺癌后生存時間明顯減少[16]。

3.3 G9a與生殖系統(tǒng)腫瘤

3.3.1 乳腺癌

有報道指出，leptin–STAT3–G9a–miR-200c調(diào)節(jié)軸在調(diào)節(jié)干細胞分化可塑性的過程中起關鍵性作用，Leptin-STAT3-G9a信號加快肥胖癥導致的乳腺癌的發(fā)展[10]。在細胞分化中，STAT3與G9a共同作用于目標基因啟動子，而瘦素Leptin可誘導STAT3與G9a間的相互作用。盡管STAT蛋白主要作為轉(zhuǎn)錄激活子，但在特定的細胞環(huán)境或染色質(zhì)功能狀態(tài)時，STATS募集G9a，從而通過H3K9me2介導的表觀遺傳沉默抑制miR-200c的產(chǎn)生，最終促進上皮向間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）的產(chǎn)生。G9a和/或GLP基因的敲除能促進人乳腺癌細胞的凋亡，G9a和/或GLP的敲除解除了Lys373甲基化對p53的抑制，從而使細胞凋亡的比例增加[10]。這些結果提示了從G9a入手解除p53抑制的可能性。

3.3.2 卵巢癌

Hua[12]等通過免疫組織化學法對208例卵巢癌患者檢查發(fā)現(xiàn)，71.6%呈G9a表達陽性。與缺乏侵襲性的良性卵巢囊腫細胞系、原發(fā)性卵巢上皮細胞相比，G9a在侵襲性卵巢癌細胞系ES-2、SKOV-3、TOV-21G、OV-90和OVCAR-3中高度表達，G9a表達量和卵巢癌轉(zhuǎn)移有直接聯(lián)系，抑制G9a表達會阻止體內(nèi)卵巢癌的轉(zhuǎn)移[12]。G9a調(diào)控卵巢癌中的一系列腫瘤抑制基因的表達，包括CDH1、 DUSP5、SPRY4和PPP1R15A，在卵巢癌的樣本中這些基因的表達與G9a的表達相關[12]。同時G9a的表達與卵巢癌的發(fā)展階段緊密相關，在疾病早期和晚期階段，分別發(fā)現(xiàn)了較低和較高的G9a表達水平。G9a在惡性的卵巢癌中高度表達，與原發(fā)性卵巢腫瘤相比，轉(zhuǎn)移性卵巢癌中G9a的表達明顯上升。G9a的表達與卵巢癌患者的短期存活也密切相關。

3.3.3 前列腺癌

Dutta等認為NKX3.1-G9a-UTY轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡對前列腺細胞的分化至關重要，并推測這個轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡的中斷易誘發(fā)前列腺癌[24]。通常許多同源異型蛋白質(zhì)的功能是通過同源異型結構域，繼而被蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用所調(diào)節(jié)。通過質(zhì)譜分析儀得到的與Nkx3.1相互作用的蛋白質(zhì)有G9a、GLP。G9a對于胚胎發(fā)育至關重要并且能與其他同源異型蛋白結合共同調(diào)節(jié)分化。

3.4 G9a與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

研究表明，G9a的抑制劑BIX01294能促進膠質(zhì)瘤細胞的自我復制，并且使干細胞標志分子Sox2和CD133的表達增加，而過表達G9a則抑制了膠質(zhì)瘤細胞的自我復制。G9a和H3K9me2可能通過直接抑制CD133和Sox2的啟動子區(qū)，從而對CD133和Sox2的表達及膠質(zhì)瘤腫瘤干細胞的自我復制起抑制作用，故G9a可能是膠質(zhì)瘤細胞自我復制的抑制開關[25]。因此在任何病理、生理條件的作用下能夠刺激G9a-H3K9-Sox2通路，都有可能會通過增加膠質(zhì)瘤干細胞的數(shù)量從而刺激膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

3.5 G9a與循環(huán)系統(tǒng)腫瘤

白血病患者的癌細胞中G9a的表達增加[7]。A-366是一種小分子抑制劑，它選擇性抑制G9a和GLP。白血病細胞的特征之一是癌細胞的分化停留在一個特定階段，長時間用A-366處理白血病細胞系可以使其開始分化，同時癌細胞生長也受抑制。在TPA介導的白血病細胞分化過程中，有研究者發(fā)現(xiàn)G9a表達的增加伴隨著轉(zhuǎn)錄因子YY1對UHRF1轉(zhuǎn)錄的抑制。UHRF1在白血病中的表達比正常組織高。G9a可以通過表觀沉默機制參與上調(diào)UHRF1介導的H3K23泛素化和DNA甲基化的維持。

3.6 G9a與頭頸部腫瘤

研究表明，組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶與頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的轉(zhuǎn)移以及細胞干性的產(chǎn)生密切相關[11]。EMT是頭頸部鱗狀細胞癌細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程。G9a對EMT介導的腫瘤轉(zhuǎn)移和頭頸部鱗狀細胞癌維持干細胞樣特性是必不可少的。頭頸部鱗癌中，G9a在抑制E-cadherin（上皮細胞鈣粘蛋白）以及后來的EMT、淋巴結轉(zhuǎn)移過程中是發(fā)揮重要作用。G9a與Snail結合到E-cadherin啟動子上形成復合體，引起H3K9me2甲基化和DNA高甲基化。這增強了EMT以及HNSCC細胞系轉(zhuǎn)移到淋巴結的可能性，而G9a的敲除極大地抑制HN12細胞的活動性和運動性[11]。

4 G9a作為治療靶點

隨著人們對于表觀遺傳修飾調(diào)控機制在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中所發(fā)揮的作用有了越來越多的認識，許多人開始探索腫瘤治療的一個新方向，即以表觀遺傳修飾機制中的關鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)作為治療靶點。通過近年來的研究發(fā)現(xiàn)，G9a的表達量在多種腫瘤細胞中顯著升高，包括食管鱗狀細胞癌、肝細胞癌、侵襲性肺癌、腦腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤和侵襲性卵巢癌等，而當G9a基因受到抑制或使用G9a抑制劑時，腫瘤細胞系的增殖也能被抑制。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其幾種抑制劑，其中UNC0638和TOPOI抑制劑的協(xié)同抗癌的效應在結直腸癌細胞中起作用[26]，UNC0638與低劑量誘導DNA雙鏈破壞的藥物結合對癌細胞高度敏感但不損傷非癌細胞[26]。G9a 的抑制劑A-366與前者效應相似但是結構顯著不同。抑制劑BIX-01294使H3K9me1和H3K9me2保持在基礎水平并阻止了鎘誘導的男性生育能力損傷和睪丸細胞凋亡[27]。

5 展望

綜上所述，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a在機體的生長發(fā)育等生命活動中至關重要，而且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，其在腫瘤細胞增殖、凋亡、分化及運動能力改變中都有重要作用，由此可見，通過對腫瘤形成中所涉及的組蛋白修飾的研究，探索通過對G9a及其他一些染色質(zhì)修飾的酶的表達調(diào)控來逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾從而使腫瘤細胞正?；目赡苄?。因此，可將G9a作為抗腫瘤藥物研究的新靶標?，F(xiàn)已研制的抑制劑有BIX-01294、UNC0638和A-366，其腫瘤特異性抑制劑將成為研究的熱點。

對G9a抑制劑的研發(fā)仍處于起步階段，還存在很多問題有待解決，如同其他藥物新靶點一樣，這種抑制劑是否確實可使腫瘤患者獲益還有待臨床研究的驗證?？傊珿9a作為表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡中的一個重要分子，深入研究其共同作用因子及其上下游事件，有助于我們更好地了解表觀遺傳調(diào)控的生物學意義，并有助于腫瘤治療藥物的研究。

[1] Casciello F, Windloch K, Gannon F, et al. Functional Role of G9a Histone Methyltransferase in Cancer. Front Immunol, 2015, 6(487)∶ 1-12.

[2] Zhang J, He P, Xi Y, et al. Down-regulation of G9a triggers DNA damage response and inhibits colorectal cancer cells proliferation. Oncotarget, 2015, 6(5)∶ 2917-2927.

[3] Purcell DJ, Khalid O, Ou CY, et al. Recruitment of coregulator G9a by Runx2 for selective enhancement or suppression of transcription. J Cell Biochem, 2012, 113(7)∶ 2406-2414.

[4] Zhang X, Peng D, Xi Y, et al. G9a-mediated methylation of ERalpha links the PHF20/MOF histone acetyltransferase complex to hormonal gene expression. Nat Commun, 2016, 7∶ 10810-10811.

[5] Smith ZD. Meissner ADNA methylation∶ roles in mammalian development. Nat Rev Genet, 2013, 14(3)∶ 204-220.

[6] Zhang T, Termanis A, Ozkan B, et al. G9a/GLP Complex Maintains Imprinted DNA Methylation in Embryonic Stem Cells. Cell Rep, 2016, 15(1)∶ 77-85.

[7] Kim KB, Son HJ, Choi S, et al. H3K9 methyltransferase G9a negatively regulates UHRF1 transcription during leukemia cell diferentiation. Nucleic Acids Res, 2015, 43(7)∶ 3509-3523.

[8] Shankar SR, Bahirvani AG, Rao VK, et al. G9a, a multipotent regulator of gene expression. Epigenetics, 2013, 8(1)∶16-22.

[9] Bittencourt D, Wu DY, Jeong KW, et al. G9a functions as a molecular scafold for assembly of transcriptional coactivators on a subset of glucocorticoid receptor target genes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(48)∶ 19673-19678.

[10] Chang CC, Wu MJ, Yang JY, et al. Leptin-STAT3-G9a Signaling Promotes Obesity-Mediated Breast Cancer Progression. Cancer Res, 2015, 75(11)∶ 2375-2386.

[11] Liu S, Ye D, Guo W, et al. G9a is essential for EMT-mediated metastasis and maintenance of cancer stem cell-like characters in head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget, 2015, 6(9)∶ 6887-6901.

[12] Hua KT, Wang MY, Chen MW, et al. The H3K9 methyltransferase G9a is a marker of aggressive ovarian cancer that promotes peritoneal metastasis. Mol Cancer, 2014, 13∶ 189-191.

[13] Yuan Y, Tang AJ, Castoreno AB, et al. Gossypol and an HMT G9a inhibitor act in synergy to induce cell death in pancreatic cancer cells. Cell Death Dis, 2013, 4∶ 690-697.

[14] Zhang J, He P, Xi Y, et al. Down-regulation of G9a triggers DNA damage response and inhibits colorectal cancer cells proliferation. Oncotarget, 2015, 6(5)∶ 2917-2927.

[15] Kondo Y, Shen L, Ahmed S, et al. Downregulation of histone H3 lysine 9 methyltransferase G9a induces centrosome disruption and chromosome instability in cancer cells. PLoS One, 2008, 3(4)∶ 2037-2044.

[16] Chen MW, Hua KT, Kao HJ, et al. H3K9 histone methyltransferase G9a promotes lung cancer invasion and metastasis by silencing the cell adhesion molecule Ep-CAM. Cancer Res, 2010, 70(20)∶ 7830-7840.

[17] Cho HS, Kelly JD, Hayami S, et al. Enhanced expression of EHMT2 is involved in the proliferation of cancer cells through negative regulation of SIAH1. Neoplasia, 2011, 13(8)∶ 676-684.

[18] Zhang X, Wu J, Choiniere J, et al. Arsenic silences hepatic PDK4 expression through activation of histone H3K9 methylatransferase G9a. Toxicol Appl Pharmacol, 2016, 304∶ 42-47.

[19] Bai K, Cao Y, Huang C, et al. Association of Histone Methyltransferase G9a and Overall Survival After Liver Resection of Patients With Hepatocellular Carcinoma With a Median Observation of 40 Months. Medicine (Baltimore), 2016, 95(2)∶ 2493-2497.

[20] Park YS, Jin MY, Kim YJ, et al. The global histone modifcation pattern correlates with cancer recurrence and overall survival in gastric adenocarcinoma. Ann Surg Oncol, 2008, 15(7)∶ 1968-1976.

[21] Yuan Y, Wang Q, Paulk J, et al. A small-molecule probe of the histone methyltransferase G9a induces cellular senescence in pancreatic adenocarcinoma. ACS Chem Biol, 2012, 7(7)∶ 1152-1157.

[22] Pang AL, Title AC, Rennert OM. Modulation of microRNA expression in human lung cancer cells by the G9a histone methyltransferase inhibitor BIX01294. Oncol Lett, 2014, 7(6)∶ 1819-1825.

[23] Pandey M, Sahay S, Tiwari P, et al. Involvement of EZH2, SUV39H1, G9a and associated molecules in pathogenesis of urethane induced mouse lung tumors∶ potential targets for cancer control. Toxicol Appl Pharmacol, 2014, 280(2)∶ 296-304.

[24] Dutta A, Le Magnen C, Mitrofanova A, et al. Identifcation of an NKX3.1-G9a-UTY transcriptional regulatory net-work that controls prostate differentiation. Science, 2016, 352(6293)∶ 1576-1580.

[25] Ke XX, Zhang D, Zhu S, et al. Inhibition of H3K9 methyltransferase G9a repressed cell proliferation and induced autophagy in neuroblastoma cells. PLoS One, 2014, 9(9)∶106962-106971.

[26] Rao VK, Ow JR, Shankar SR, et al. G9a promotes proliferation and inhibits cell cycle exit during myogenic diferentiation. Nucleic Acids Res, 2016, 44(17)∶ 8129-8143.

[27] Li M, Liu C, Yang L, et al. G9a-mediated histone methylation regulates cadmium-induced male fertility damage in pubertal mice. Toxicol Lett, 2016, 252∶ 11-21.

The role of epigenetic regulation of histone methyltransferase G9a in tumorigenesis

Yuan Qianqian, He Xin, Liu Shiyi, Zheng Yong*
(Dept. of Anatomy and Embryology, Wuhan University School of Basic Medical Sciences, Wuhan University, Wuhan 430071,China)

The inhibition of experession of tumor suppressor gene is a key step in the development of tumor, in which the epigenetic regulation mechanism plays an important role. The histone lysine methyltransferase G9a, containing the classic SET domain, mediates the mono- and di-methylation of lysine at histone H3 in chromatin (mono- and di-Methylation of histone H3 Lys9, H3K9me1/ H3K9me2). In many kinds of tumors, there is upregulated expression of G9a. Meanwhile, the abnormal expression of G9a and poor prognosis of the tumor are closely related. Here, we review the structure of G9a and its function in epigenetics. We particularly focus on the epigenetic roles of G9a in tumorigenesis, and analyze its signifcance for tumor diagnosis and therapy as a target.

G9a; histone methylation; epigenetic regulation; tumor

Q555

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017.02.016

2016-02-02

2017-04-15

國家自然科學基金（81402296）；武漢大學醫(yī)學部大學生創(chuàng)新實驗項目（MS2015003）

袁芊芊，女（1997年），漢族，本科在讀

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：zhengyong@whu.edu.cn