劉現(xiàn)軍　馬燕如　孫方　馬瑞芳　馬敬倉(cāng)

[摘要] 在消滅脊髓灰質(zhì)炎的后期階段，疫苗相關(guān)病例（vaccine-associated polio paralysis，VAPP）是脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（live，attenuated oral poliovirus vaccine，OPV）的嚴(yán)重異常反應(yīng)。從2016年5月起，我國(guó)已經(jīng)從三價(jià)Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型OPV（trivalent OPV，tOPV）轉(zhuǎn)換為二價(jià)Ⅰ型、Ⅲ型OPV（bivalent OPV，bOPV）。某兒童于2016年5月24日出生，出生時(shí)接種乙肝疫苗和卡介苗，于2016年10月24日接種bOPV，于2016年11月4日出現(xiàn)高燒，T 39.2℃，隨后出現(xiàn)全身無(wú)力、嗜睡、左下肢癱瘓等癥狀。于2016年11月11日以“發(fā)熱7 d，肢體活動(dòng)減少4 d”為主訴，在省級(jí)住院治療，出院診斷為急性弛緩性麻痹。于2016年11月21～22日采集了兩份大便標(biāo)本，經(jīng)檢測(cè)和確認(rèn)，從第二份大便標(biāo)本分離到Ⅲ型脊髓灰質(zhì)炎疫苗相關(guān)株，且有2個(gè)核苷酸位點(diǎn)發(fā)生變異。預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷意見(jiàn)：依據(jù)WS294—2016《脊髓灰質(zhì)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)服苗者VAPP病例的定義，該病例診斷符合VAPP病例病毒學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)。對(duì)近年來(lái)全球脊髓灰質(zhì)炎流行形勢(shì)、疫苗接種率、病毒變異特點(diǎn)、流行株進(jìn)行了概述。分析了該病例發(fā)生VAPP的內(nèi)外兩種因素及對(duì)基層免疫工作的借鑒意義。

[關(guān)健詞] 脊髓灰質(zhì)炎；疫苗；急性弛緩性麻痹；預(yù)防接種異常反應(yīng)；病毒

[中圖分類號(hào)] R186 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）14-0134-04

[Abstract] Vaccine-associated polio paralysis（VAPP） is a serious abnormal reaction of live attenuated oral poliovirus （OPV） in the late stage of eradication of poliomyelitis. From May 2016 onwards， China has changed from trivalent type Ⅰ， type Ⅱ， type Ⅲ OPV （trivalent OPV， tOPV） to bivalent type Ⅰ， type Ⅲ OPV （bivalent OPV， bOPV）. A child was born on May 24， 2016 and inoculated against hepatitis B vaccine and BCG at birth.The child was inoculated against bOPV on October 24， 2016.And the infant had high fever with temperature of 39.2 ℃ on November 14， 2016 ， followed by general weakness， lethargy， left lower limb paralysis， etc. On November 11， 2016 ，the infant was hospitalized in a provincial hospital， with the main complaint of "fever for 7 days， physical activity decrease for 4 days". And the discharge diagnosis was acute flaccid paralysis. Two stool specimens were collected on November 21 and 22， 2016， and were tested and confirmed. Type Ⅲ poliovirus-related strains from the second stool specimens were isolated， and two nucleotide sites were mutated. The diagnostic advice on the investigation of abnormal reaction to vaccination was that the case was diagnosed in accordance with VAPP case virological criteria， which belongs to vaccination abnormal reaction，according to WS294-2016 "Poliomyelitis diagnostic criteria" on the definition of VAPP cases. The prevalence of global poliomyelitis， vaccination rate， virus mutation characteristics and epidemic strains in recent years were summarized. The internal and external factors of VAPP and the reference to the work of grassroots immunization were analyzed.

[Key words] Poliomyelitis； Vaccine； Acute flaccid paralysis； Vaccination abnormal reaction； Virus

脊髓灰質(zhì)炎是一種病毒性急性傳染病，病毒（poliovirus，PV）有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3種血清型，傳播形式有糞-口和口-口傳播。在1988年，超過(guò)125個(gè)國(guó)家報(bào)道有野生脊髓灰質(zhì)炎病毒（wild poliovirus，WPV）傳播，每年約報(bào)告35萬(wàn)病例。隨著口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（live attenuated oral poliovirus vaccine，OPV）的持續(xù)應(yīng)用，該病的發(fā)病率和流行病毒株發(fā)生了重要變化，近年來(lái)，全球除阿富汗、尼日利亞和巴基斯坦外，WPV傳播已經(jīng)中斷，1999年以來(lái)未再檢測(cè)出Ⅱ型WPV（WPV2），2012年以來(lái)未再檢測(cè)出Ⅲ型WPV（WPV3），與此同時(shí)，在OPV接種率較低的社區(qū)，由疫苗病毒復(fù)制變異而形成的疫苗衍生病毒（vaccine-derived polio virus，VDPV）所引發(fā)的病例有增加的趨勢(shì)，其中，Ⅱ型VDPV病毒類型（VDPV2）占主要比例[1-3]。為消滅VDPV2的流行威脅和對(duì)消滅脊髓灰質(zhì)炎進(jìn)程的沖擊，世界衛(wèi)生大會(huì)（world health assembly，WHA）制訂了《消滅脊髓灰質(zhì)炎和最后階段的戰(zhàn)略計(jì)劃（2013-2018）》，其中包括將三價(jià)Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型OPV（trivalent OPV， tOPV）轉(zhuǎn)換為二價(jià)Ⅰ型、Ⅲ型OPV（bivalent OPV， bOPV）。某地從2016年5月應(yīng)用bOPV以來(lái)，發(fā)現(xiàn)了1名因服用bOPV而引發(fā)的Ⅲ型脊髓灰質(zhì)炎疫苗相關(guān)病例（Vaccine-associated polio paralysis，VAPP），現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料

男，于2016年5月24日出生。母孕期正常，第一胎，第一產(chǎn)，足月順產(chǎn)，生后無(wú)窒息，母乳喂養(yǎng)，智力、體格發(fā)育正常。患兒無(wú)肝炎、結(jié)核等傳染病史，無(wú)手術(shù)、外傷、輸血史。父母身體健康，非近親婚配，否認(rèn)家族疾病史、遺傳病史、傳染病史。出生時(shí)接種乙肝疫苗和卡介苗，2016年10月24日接種bOPV。在2016年8～10月上旬，有數(shù)次患腸炎病歷史。

1.2 診治經(jīng)過(guò)

依據(jù)該病例監(jiān)護(hù)人敘述，于2016年11月4日凌晨因出現(xiàn)高燒，T 39.2℃，在當(dāng)?shù)乜h級(jí)醫(yī)院就診處置，采取退燒等措施，11月6日出現(xiàn)全身無(wú)力、嗜睡癥狀，11月8日退熱后右側(cè)肢體可微動(dòng)，左下肢癱瘓。此階段無(wú)臨床記錄資料。

2016年11月11日以“發(fā)熱7 d，肢體活動(dòng)減少4 d”為主訴，到山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院/濟(jì)南市兒童醫(yī)院就診，在神經(jīng)內(nèi)分泌科住院治療。入院體格檢查：T 36.5℃，P 104次/分，R 23次/分，WT 9.0 kg。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，自主體位，查體合作，呼吸平穩(wěn)，神志意識(shí)清楚。右上肢肌力正常，左上肢肌力Ⅳ級(jí)，右下肢肌力Ⅲ級(jí)，左下肢肌力Ⅱ級(jí)，下肢肌張力略低。右下肢膝腱反射（++），左下肢膝腱反射未引出，肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、跟腱反射不合作，雙側(cè)Babinski征陰性，雙側(cè)Oppenheim征陰性，雙側(cè)Gordon征陰性，雙側(cè)Chaddock征陰性，雙側(cè)踝陣攣陰性，頸項(xiàng)強(qiáng)直陰性，Brudzinski征陰性，Kernig征陰性。入院初步診斷：急性腦脊髓炎？輔助檢查：血常規(guī)示中性粒細(xì)胞略偏低。免疫球蛋白G降低。心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速。神經(jīng)電圖、肌電圖提示神經(jīng)源性損害，下肢為著，感覺(jué)傳導(dǎo)速度未受影響，血沉、CRP正常。生化示肝腎功能、心肌酶及電解質(zhì)大致正常。T淋巴細(xì)胞亞群基本正常，腦電圖正常，脊髓及顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常。其他各種檢查未見(jiàn)異常。予以頭胞唑肟、阿糖腺苷、甲鈷胺、多種維生素、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、免疫球蛋白等治療。2016年11月25日出院情況：神志清，精神反應(yīng)可，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗糙。雙上肢肌力正常，右下肢肌力Ⅲ+級(jí)，左下肢肌力Ⅰ級(jí)，下肢肌張力略低。右下肢膝腱反射（++），左下肢膝腱反射未引出。出院診斷：急性弛緩性麻痹。

2016年11月25日轉(zhuǎn)到該醫(yī)院康復(fù)中心進(jìn)行康復(fù)治療。入院檢查情況：神志清。雙上肢肌力Ⅳ+級(jí)，右下肢肌力Ⅳ-，左下肢肌力Ⅰ級(jí)。右上肢肌張力略低于正常，左上肢肌張力偏低，雙下肢肌張力低、左下肢明顯，左下肢肌肉較右側(cè)松馳，左足下垂。膝反射左側(cè)未引出、右側(cè)引出，跟腱反射左側(cè)未引出、右側(cè)引出。Babinski征陰性，Chaddock征陰性，Oppenheim征陰性，Gordon征陰性，踝陣攣陰性。初步診斷：弛緩性麻痹。入院后經(jīng)給予綜合康復(fù)治療，雙上肢及右下肢功能改善較為明顯，左下肢自主活動(dòng)仍少、不負(fù)重。2017年1月11日出院情況：患兒雙手能主動(dòng)抓物，能換手玩物，左手靈活性較右手差，能翻身，能仰臥后轉(zhuǎn)俯臥位，不能俯臥位轉(zhuǎn)仰臥位，俯臥位輔助成手支撐1～2 s，不能保持四肢爬位，坐位拱背保持較前穩(wěn)定，偶能直腰，但不穩(wěn)，立位扶站右下肢支撐較為穩(wěn)定，左下肢不負(fù)重，足下垂，刺激左足底有跖屈動(dòng)作，不能背屈，左膝關(guān)節(jié)略有屈曲，不能伸展。左下肢肌力I級(jí)，腘繩肌肌力Ⅱ-級(jí)，膝反射左側(cè)未引出、右側(cè)引出，跟腱反射雙側(cè)均引出。左下肢肌肉松馳，肌張力低明顯。出院診斷：弛緩性麻痹。

1.3 患兒出院狀態(tài)

2017年3月2日市級(jí)AEFI調(diào)查診斷專家組對(duì)病例進(jìn)行了體檢：一般情況可，雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力可；右下肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力可，右膝腱反射（++），右跟腱反射（++）；左下肢肌容積減少，左下肢肌力近端Ⅲ級(jí)，左趾肌力0級(jí)，左下肢肌張力明顯降低，肌肉松馳，足下垂，輕度內(nèi)翻足；左膝腱反射、跟腱反射皆未引出。

1.4受種者接種疫苗情況

于2016年10月24日，在城關(guān)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心預(yù)防接種門診接種第一劑次bOPV（批號(hào)201604056，有效期：20180427，北京天壇生物制品股份有限公司產(chǎn)品）。該疫苗為國(guó)家免疫規(guī)劃一類疫苗，逐級(jí)供應(yīng)，冷鏈運(yùn)輸，冷凍保存。城關(guān)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心預(yù)防接種門診共使用同批次脊髓灰質(zhì)炎疫苗200支，無(wú)其他類似反應(yīng)報(bào)告。

1.5標(biāo)本采集、檢驗(yàn)

山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院/濟(jì)南市兒童醫(yī)院于2016年11月11日進(jìn)行了快速專報(bào)。濟(jì)南市槐蔭區(qū)CDC于2016年11月12日及時(shí)開(kāi)展了個(gè)案調(diào)查，于2016年11月21～22日采集了兩份大便標(biāo)本，于2016年11月25日以冷藏方式送山東省CDC，大便標(biāo)本為合格標(biāo)本。山東省CDC于2016年12月7日開(kāi)展了檢測(cè)，作出檢驗(yàn)報(bào)告，于2016年12月8日將陽(yáng)性分離物送中國(guó)CDC進(jìn)行VP1區(qū)核苷酸序列分析，于2016年12月14日檢驗(yàn)報(bào)告確認(rèn)從第二份大便標(biāo)本分離到PV3疫苗相關(guān)株，且有兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)生變異。

2討論

2.1VAPP和VDPV是消滅脊髓灰質(zhì)炎后期階段的重要問(wèn)題

自從1988年WHA通過(guò)消滅脊髓灰質(zhì)炎的決議以來(lái)，由WPV所引起的傳播得到有效控制，這一成果的取得主要利益于tOPV以及滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗（inactivated poliomyelitis vaccine ，IPV）的廣泛應(yīng)用，據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）估計(jì)，通過(guò)常規(guī)免疫方式，2014年1歲及以下嬰兒第三劑次的OPV接種率達(dá)到88%，WHO各大區(qū)接種率在80%～95%之間；但在阿富汗、巴基斯兩個(gè)國(guó)家，仍有WPV流行，其第三劑次的tOPV接種率在72%～75%；另外，通過(guò)補(bǔ)充免疫活動(dòng)，2015年WHO的5個(gè)區(qū)域約使用20億劑次的OPV劑量，其中，12億劑次為tOPV，8.43億劑次為bOPV3。2014～2016年間，全球發(fā)現(xiàn)的WPV數(shù)量分別為412株、74株和32株[4-6]，病例集中在WHO非洲區(qū)和東東地中海區(qū)。根據(jù)WHO報(bào)道[3]，OPV病毒在個(gè)體或社區(qū)經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間的復(fù)制，有部分核苷酸發(fā)生變異，當(dāng)Ⅰ型、Ⅲ型有1%以上或有10個(gè)核苷酸改變、PV2核苷酸在0.6%以上或有6個(gè)核苷酸改變，則定義為VDPV，可以重新獲得WPV神經(jīng)毒性、傳染特征，能形成VDPV傳播，導(dǎo)致VDPV病例的發(fā)生和流行。

2.2我國(guó)及時(shí)全面停止tOPV的使用，實(shí)行bOPV轉(zhuǎn)換是消滅脊髓灰質(zhì)炎的重要舉措

根據(jù)我國(guó)已建立有效脊髓灰質(zhì)炎實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)，PV疫苗株的變異非常普遍，不斷檢測(cè)到VDPV[7-9]，李曉嫘等[7]報(bào)道，我國(guó)2011年共分離到594株，經(jīng)鑒定有9株為VDPV，Ⅰ型1例，Ⅱ型7例，Ⅲ型1例，另外53株為Ⅰ型WPV；祝雙利等[8]報(bào)道，我國(guó)2014年從5 688例糞便標(biāo)本中，132例（2.32%）分離到PV，未發(fā)現(xiàn)有WPV檢出，WPV傳播中斷。從局部地區(qū)看，張俊棉等[9]報(bào)道，2009～2011年河北省分離到38株脊髓灰質(zhì)炎病毒，經(jīng)對(duì)病毒VP1編碼區(qū)基因核苷酸序列測(cè)定，有36株發(fā)生突變，變異率均<1.0%，最多變異個(gè)數(shù)為5個(gè)；張肖肖等[10]報(bào)道，2004～2015年河南省共發(fā)現(xiàn)26例VAPP病例，發(fā)生率為0.16/100萬(wàn)劑次；其中首劑OPV接種后VAPP 20例，在13例脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒分離陽(yáng)性的VAPP病例中，Ⅱ型占61.54%。同期，國(guó)內(nèi)濟(jì)南市在外環(huán)境污水檢出高變異Ⅱ型VDPV[11]，四川省局部地區(qū)發(fā)生Ⅱ型VDVP循環(huán)事件[12]，云南省發(fā)現(xiàn)、處理國(guó)外輸入性VDPV病例[13]，菏澤市于2011年監(jiān)測(cè)到1例I型VDVP病例[13]等。從國(guó)內(nèi)外近年的檢測(cè)結(jié)果分析，全球消滅脊髓灰質(zhì)炎所面臨的主要問(wèn)題是PV變異所引起的VDPV病例。因此，WHO 提出免疫規(guī)劃項(xiàng)目有必要由包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型的tOPV更改為僅包括Ⅰ型、Ⅲ型的bOPV，并協(xié)調(diào)全球一致行動(dòng)，把2016年4月作為全球撤銷Ⅱ型OPV最后期限[6]。目前，根據(jù)WHO的要求及阿富汗、巴基斯坦兩個(gè)國(guó)家的WPV 流行趨勢(shì)和印度bOPV 使用的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)[15-19]，我國(guó)及時(shí)調(diào)整了脊髓灰質(zhì)炎免疫策略[18]，全面停止tOPV的使用，并及時(shí)銷毀tOPV，實(shí)行1劑IPV+3劑bOPV的免疫程序，可根據(jù)當(dāng)?shù)豂PV、bOPV以及含IPV成分第二類疫苗的供應(yīng)情況完成接種。

2.3該服苗者VAPP病例診斷明確，屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)類型

本次使用的bOPV屬于一類疫苗，政府統(tǒng)一采購(gòu)，逐級(jí)供應(yīng)、冷鏈保存，疫苗具有合格證明，接種單位和接種人員具有預(yù)防接種資質(zhì)，無(wú)過(guò)錯(cuò)，可排除疫苗質(zhì)量事故、預(yù)防接種事故。根據(jù)預(yù)防接種證2016年10月24日首次接種bOPV的記錄，以及住院病歷“發(fā)熱7 d，肢體活動(dòng)減少4 d”的主訴，推斷該病例出現(xiàn)發(fā)熱、肢體麻痹的時(shí)間約在接種第一劑次bOPV后的10 d和14 d。綜合病史、臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電圖、肌電圖檢測(cè)和病毒分離結(jié)果，該病例臨床表現(xiàn)屬于神經(jīng)源性損害，依據(jù)WS294—2016《脊髓灰質(zhì)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)服苗者VAPP病例的定義，該病例診斷非常明確，符合VAPP病例病毒學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)。

2.4該病例發(fā)生VAPP的原因分析及對(duì)今后工作的啟示

該病例發(fā)生VAPP主要有內(nèi)外兩種因素，一方面，該病例在服用bOPV前，身體健康相對(duì)較差，經(jīng)?；加心c炎，在省級(jí)醫(yī)院住院時(shí)，其免疫功能檢測(cè)結(jié)果為免疫球蛋白G降低，說(shuō)明其抵抗力較差；另一方面，該病例所服用的bOPV中的疫苗病毒發(fā)生核苷酸變異，病毒毒力有所增加，是導(dǎo)致該病例發(fā)生VAPP的重要原因。本病例提示，基層在為兒童開(kāi)展相關(guān)免疫服務(wù)時(shí)，要充分了解兒童健康狀況；同時(shí)，也要充分改善衛(wèi)生資源，使基層有充分的IPV等疫苗；由于bOPV應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，其疫苗的穩(wěn)定性和安全性有待今后進(jìn)一步觀察。

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（收稿日期：2017-03-20）