李靜 孫靜嫻 丁林鋒 王屹 郭紅梅 王小敏

同型半胱氨酸對(duì)老年高血壓病人認(rèn)知功能的影響

李靜 孫靜嫻 丁林鋒 王屹 郭紅梅 王小敏

目的 探討同型半胱氨酸(Hcy)對(duì)老年高血壓病人認(rèn)知功能的影響。 方法 將127例老年高血壓病人根據(jù)血Hcy水平分為2組:H型高血壓組(Hcy≥10 μmol/L)80例,非H型高血壓組(Hcy<10 μmol/L)47例,分別測(cè)定2組空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白-a、肌酐、尿酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、超敏C反應(yīng)蛋白、24 h平均血壓,所有病人進(jìn)行MoCA量表評(píng)分。 結(jié)果 老年H型高血壓病人較非H型高血壓病人更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙(P<0.01),回歸分析顯示血Hcy(P<0.01)、年齡(P<0.01)是老年高血壓病人認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 老年人H型高血壓病人認(rèn)知功能水平下降,老年高血壓病人中血Hcy水平是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

同型半胱氨酸; 高血壓; 認(rèn)知障礙; 老年人

隨著全球人口老齡化,高血壓人群不斷擴(kuò)大,與之相關(guān)的腦卒中、認(rèn)知功能障礙發(fā)病率也逐年增加,嚴(yán)重影響高血壓病人預(yù)后。認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能減退,從輕度認(rèn)知功能減退到癡呆,后者嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量[1]。流行病學(xué)研究顯示,老年人血壓增高與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一種含硫的非必需氨基酸,是甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物,人們發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)與多種疾病存在密切關(guān)系[2]。血漿Hcy的濃度≥10 μmol/L稱為HHcy,伴有HHcy的原發(fā)性高血壓被定義為H型高血壓[3]。HHcy和高血壓均為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,疊加后機(jī)制變得更為復(fù)雜。本研究旨在探討老年人H型高血壓與認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 本研究選取2014年12月至2016年3月在我科住院及門診老年高血壓病人127例,男84例,女43例,年齡61～85歲,平均(73.40±7.12)歲。所有病人均符合《中國(guó)高血壓防治指南》(2010修訂版)中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn),并接受規(guī)范化降壓治療,治療后24 h平均血壓<140/90 mmHg,排除嚴(yán)重腦梗死、腦出血、嚴(yán)重肝腎功能不全、不能配合問卷等病人。根據(jù)血Hcy水平,將病人分為2組,H型高血壓組(Hcy≥10 μmol/L)80例,男57例,女23例,平均(73.81±7.12)歲,大專及以上學(xué)歷45例,合并糖尿病14例,腔隙性腦梗死33例,冠心病19例;非H型高血壓組(Hcy<10 μmol/L)47例,男27例,女20例,平均(72.70±7.14)歲,大專及以上學(xué)歷33例,合并糖尿病12例,腔隙性腦梗死14例,冠心病8例。2組在年齡、性別、教育水平及合并癥方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 基本信息采集:病人入院或門診就診時(shí)采集基本信息,如姓名、年齡、性別、教育水平、身高、體質(zhì)量、高血壓、腔隙性腦梗死、糖尿病、冠心病等病史,根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI=體質(zhì)量/身高2)。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估:對(duì)入選的病人選用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估中文版(Montreal cognitive assessment,MoCA)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估,評(píng)估由同一高年資主治醫(yī)師完成,所有測(cè)試均在安靜診室內(nèi)一次性完成。MoCA量表總分30分,≥26分為認(rèn)知功能正常,若受教育年限≤12年加1分,得分越高,說明認(rèn)知功能越好。測(cè)試內(nèi)容包括視空間/執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象能力及定向力。

1.2.3 24 h平均血壓監(jiān)測(cè):采用Mobil-O-Graphy動(dòng)態(tài)血壓儀對(duì)所有病人進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè),取24 h平均血壓值為該病人的收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)。

1.2.4 血Hcy及生化指標(biāo)測(cè)定:入院或就診次日清晨抽取空腹靜脈血,送至我院檢驗(yàn)中心應(yīng)用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)Hcy、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、脂蛋白-a[LP(a)]、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn),多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2組病人的BMI、ALT、AST、FBG、UA、TG、TC、LDL-C、LP(a)、hs-CRP、SBP及DBP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。H型高血壓組血Cr水平高于非H型高血壓組(P<0.05),血HDL-C水平低于非H型高血壓組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組病人MoCA評(píng)分比較 H型高血壓組認(rèn)知功能障礙71例,正常9例,非H型高血壓組認(rèn)知功能障礙24例,正常23例,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。H型高血壓組視空間/執(zhí)行功能(P<0.01)、注意力(P<0.05)、語言(P<0.01)、記憶(P<0.01)及總分評(píng)分(P<0.01)均低于非H型高血壓組。見表2。

2.3 認(rèn)知功能障礙危險(xiǎn)因素分析 以是否出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙為因變量,將所有病例年齡、性別、BMI、受教育水平、糖尿病史、腔隙性腦梗死史、冠心病史、Hcy、Cr、TG、TC、HDL、LDL等作為自變量,引入Logistic回歸模型進(jìn)行非條件Logistic回歸分析,顯示血Hcy(OR=1.51,95%CI:1.13～2.02,P<0.01)、年齡(OR=1.16,95%CI: 1.05～1.29,P<0.01)是老年高血壓病人認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 2組病人BMI、生化指標(biāo)及血壓的比較

注: 與非H型高血壓組比較,*P<0.05

表2 2組MoCA認(rèn)知功能評(píng)分比較

注:與非H型高血壓組比較,*P<0.05,**P<0.01

3 討論

隨著老年人平均收縮壓增高,認(rèn)知功能逐漸減退[4]。Tzourio等[5]證明了老年人高血壓與認(rèn)知功能的相關(guān)性,該研究納入了1373例59～71歲的老年人,認(rèn)知功能損害根據(jù)MMSE分?jǐn)?shù)較4年前下降≥4分來確定,研究發(fā)現(xiàn)有高血壓病史的老年人4年后認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)是無高血壓病史老年人的2.8倍,顯示高血壓與認(rèn)知功能下降有關(guān),并發(fā)現(xiàn)高血壓病人在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)就可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。

Hcy是蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物,是由蛋氨酸去甲基生成的一種含硫氨基酸,在體內(nèi)不能合成,其代謝的主要器官為肝臟和腎臟。多種因素影響下,Hcy的生成與代謝失去平衡,導(dǎo)致血漿中Hcy水平升高[6]。目前認(rèn)為HHcy可能通過以下途徑引起認(rèn)知功能損害[7]:(1)HHcy損傷血管內(nèi)皮、損害小血管功能,從而導(dǎo)致腦灌注不足并增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。Hcy可激活tau蛋白Cdk5,從而介導(dǎo)短暫性腦缺血,損害內(nèi)皮功能,引起認(rèn)知功能損害。(2)目前認(rèn)為tau蛋白有80多個(gè)磷酸化位點(diǎn),其中與癡呆相關(guān)的磷酸化位點(diǎn)為Cdk5,HHcy激活Cdk5使tau蛋白磷酸化,從而介導(dǎo)短暫性腦缺血、大腦局部萎縮等,影響認(rèn)知功能。(3)HHcy抑制S-腺苷高半胱氨酸(SAH)分解而使其水平升高,減慢腦組織甲基化過程,使神經(jīng)元對(duì)損害和凋亡更加敏感。(4)HHcy阻礙DNA甲基化,增加淀粉樣蛋白基因表達(dá),使得β-淀粉樣蛋白(Aβ)形成增加,增加其神經(jīng)毒性。(5)抑制蛋白磷酸酶-2A(protein phosphatase-2A,PP2A)是磷酸化tau蛋白脫磷酸化中的重要酶。HHcy使得PP2A活性變低,tau蛋白脫磷酸減少,tau蛋白積聚,神經(jīng)纖維纏結(jié)沉積,從而導(dǎo)致局部腦萎縮,誘發(fā)認(rèn)知功能損害。(6)HHcy抑制磷酸酰乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶(PEMT),降低ω-3脂肪酸水平,從而損傷突觸功能,進(jìn)而引起認(rèn)知功能損害。

HHcy與高血壓同為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,H型高血壓為兩者的疊加,使得其對(duì)心腦血管疾病的致病機(jī)制變得更復(fù)雜,也使得臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜多樣。既往關(guān)于H型高血壓對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究多集中在對(duì)腦卒中的影響。本研究旨在探討老年人H型高血壓對(duì)認(rèn)知功能的影響。多數(shù)研究中認(rèn)知功能評(píng)分多采用操作簡(jiǎn)便的MMSE量表。本研究選擇MoCA評(píng)分量表,主要考慮我院就診人群以知識(shí)分子為主,教育水平較高,較MMSE評(píng)分量表更易從就診人群中識(shí)別輕度認(rèn)知功能障礙[9],從而提高檢測(cè)的敏感性,增加研究準(zhǔn)確性。本研究表明,老年病人中,H型高血壓更易合并認(rèn)知功能障礙,且MoCA評(píng)分較非H型高血壓組偏低,其主要表現(xiàn)為視空間/執(zhí)行功能、注意力、語言、記憶方面的減退。張福娟等[10]研究表明,與單純高血壓組比較,H 型高血壓組病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的病例數(shù)明顯增多,認(rèn)知功能明顯減退,與本研究結(jié)果一致。目前,國(guó)外的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)HHcy與認(rèn)知功能減退有關(guān),主要影響三方面:認(rèn)知速度、情景記憶、執(zhí)行功能(通過計(jì)算機(jī)評(píng)估試驗(yàn)及執(zhí)行功能試驗(yàn)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能)[11]。本研究采用量表與之不同,故具體表述不同。本研究Logistic回歸結(jié)果顯示老年高血壓病人中血Hcy水平是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,提示老年高血壓病人中血Hcy與認(rèn)知功能仍然具有相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn)H型高血壓組較非H型高血壓組Cr水平升高,與蔡靜波等[12]研究一致,其可能原因?yàn)?HHcy可致腎血管重構(gòu),進(jìn)而腎小球和腎小管受損,腎小球?yàn)V過率和腎血流灌注減少。同時(shí),腎功能損害后也可影響Hcy的排泄,導(dǎo)致HHcy。同時(shí)H型高血壓組血HDL-C水平較單純高血壓組減低,目前可能的解釋為H型高血壓組病人更易出現(xiàn)腎功能損害,而腎功能損害影響HDL合成及代謝等[13],尚無確切研究表明血Hcy與HDL存在相關(guān)性,有待進(jìn)一步研究證明。

目前高血壓及HHcy這兩種危險(xiǎn)因素均是可干預(yù)的。H型高血壓病人除規(guī)范化降壓治療外還需降低血Hcy水平,主要有:(1)葉酸與維生素B族:大量研究表明補(bǔ)充葉酸及B族維生素能有效降低血Hcy水平。葉酸能降低血Hcy水平,且治療效果與遺傳因素密切相關(guān),目前臨床上應(yīng)用較多,單獨(dú)使用維生素B6、B12降低Hcy水平效果欠佳,需與葉酸同時(shí)作用才能有效降低Hcy水平[14]。(2)甜菜堿:體內(nèi)甜菜堿缺乏也是HHcy的主要原因之一,多項(xiàng)研究表明甜菜堿治療可降低Hcy水平。(3)?；撬?研究表明?；撬峥捎行Ц纳艸Hcy引起的一系列機(jī)體損傷[15]。因此我們需早期識(shí)別危險(xiǎn)因素,改善生活方式,治療基礎(chǔ)疾病,調(diào)整用藥,及時(shí)干預(yù),改善預(yù)后。

綜上所述,老年人中H型高血壓較單純高血壓更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,主要表現(xiàn)為視空間/執(zhí)行功能、注意力、語言、記憶方面減退。同時(shí)血Hcy、年齡分別是老年高血壓病人認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[1] Monastero R, Mangialasche F, Camarda C, et al. A systermatic review of neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment[J]. J Aizheimers Dis, 2009, 18(1):11-30.

[2] Ravglia G, Forti P, M aioli F, et alHomocysteine and cognitive function in healthy elderly community dwellers in Italy [J]. Am J Clin Nutr,2003, 77 (3): 668-673.

[3] 胡大一, 徐希平.有效控制“H型” 高血壓———預(yù)防卒中的新思路 [J].中華內(nèi)科雜志, 2008, 47(12):976-977.

[4] 陳誼,Hanon O.老年人高血壓與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué),2005,14(2):173-174.

[5] Tzourio C, Dufouil C, Ducimetiere P, et al. Cognitive decline in individuals with high blood pressure:a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group.Epidemiology of Vascular Aging[J]. Neurology, 1999,53(9):1948-1952.

[6] 程絲,馮娟,王憲.高同型半胱氨酸血癥治療研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展, 2011,42(5):329-334.

[7] Smith AD, Refsum H.Homocysteine,B Vitamins,and cognitive impairment[J].Annu Rev Nutr,2016,36:211-239.

[8] Towfighi A,Mrakovic D,Ovbiagele B. Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals: a nationwide study[J]. J Neurol Sci,2010,298(1/2): 153-157.

[9] 王煒,王魯寧. “蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表”在輕度認(rèn)知損傷患者篩查中的應(yīng)用[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(5):414-416.

[10]張福娟,陳立.H型高血壓與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)學(xué),2016,22(4):614-615.

[11]Narayan SK, Saxby Bk, Firbank MJ,et al.Plasma homocysteine and cognitive decline in older hypertensive subjects[J].Int Psychogeriatr,2011,23(10):1607-1615.

[12]蔡靜波,呂國(guó)昕,潘梓青.老年高血壓患者血同型半胱氨酸與脈搏波傳導(dǎo)速度的關(guān)系[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2013,27(9):745-747.

[13]Kon V, Yang H, Fazio S.Residual cardiovascular risk in chronic kidney disease:Role of high-density lipoprotein[J].Arch Med Res,2015,46(5):379-391.

[14]Cotlarciuc I,Andrew T,Dew T,et al.The basis of differential response to folic acid supplementation[J].Nutrigenet Nutrigenomics,2011,4(2):99-109.

[15]李其久,張保華,王瑞琨,等.高同型半胱氨酸血癥與相關(guān)疾病關(guān)系及治療進(jìn)展[J].遼寧大學(xué)學(xué)報(bào),2015,42(1):79-84.

Effects of homocysteine on the cognitive function in elderly patients with hypertension

LIJing,SUNJing-xian,DINGLin-feng,WANGYi,GUOHong-mei.

DepartmentofCardiology,JiangsuProvinceOfficialHospital,Nanjing210024,China;WANGXiao-min.DepartmentofClinic,PLAUniversityofScienceandTechnology,Nanjing210009,China

Objective To investigate the cognitive function of the elderly patients with H type hypertension, and to investigate the effects of homocysteine (Hcy) on the cognitive function. Methods 127 elderly patients with hypertension were divided into two groups according to blood Hcy levels, H type hypertension group (n=80, with a level of Hcy≥10 μmol/L) and non-H type hypertension group(n=47,with a level of Hcy<10 μmol/L). The levels of fasting plasma glucose,triglyceride,total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, high density lipoprotein cholesterol,lipoprotein a, creatinine,uric acid, alanine transaminase,aspartate aminotransferase, high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP) and blood pressure were examined at the same time.All patients were assessed by Montreal cognitive assessment(MoCA) to screen cognitive impairment. Results Elderly patients with H type hypertension were more likely to present with cognitive impairment(P<0.01).Logistic regression analysis showed that blood Hcy level (P<0.01),age (P<0.01) were independent risk factors of cognitive impairment in elderly patients with hypertension. Conclusions H type hypertension can influence the cognitive function in elderly.The level of blood Hcy is an independent risk factor of cognitive impairment in elderly patients with hypertension.

homocysteine; H type hypertension; cognitive impairment; aged

210024江蘇省南京市,江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院心內(nèi)科(李靜,孫靜嫻,丁林輝,王屹,郭紅梅);211101江蘇省南京市,中國(guó)人民解放軍理工大學(xué)校務(wù)部門診部(王小敏)

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.020

2016-04-26)