唐偉

2型糖尿病與高血壓

唐偉

2型糖尿病(T2DM)是一種以高血糖及相應(yīng)臨床表現(xiàn)為特征的慢性代謝性疾病,常導(dǎo)致各種急慢性并發(fā)癥及合并癥,對病人的健康造成嚴(yán)重危害[1]。高血壓是指以體循環(huán)動脈血壓增高[收縮壓(SBP)≥140 mmHg,舒張壓(DBP)≥90 mmHg],可伴有多器官損害的臨床綜合征,也是心腦血管病最主要的危險因素[2]。高血壓與糖尿病兩者之間關(guān)系密切,互為危險因素,隨著年齡的增長，二者發(fā)病率都逐漸升高。T2DM合并高血壓被稱為“雙重危險因素”,其臨床特點(diǎn)在于發(fā)病率高、自然病程較長、危害性大,給個人、家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān),現(xiàn)已成為重大公共衛(wèi)生問題[3-4]。

1 T2DM和高血壓流行病學(xué)特征

2015年12月1日,國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)在世界糖尿病大會(WDC)上發(fā)布的第7版“IDF全球糖尿病概覽”顯示,全球現(xiàn)約有4.15億糖尿病病人,每年近5百萬人因糖尿病而死亡,超過了瘧疾、肺結(jié)核與HIV致死人數(shù)的總和。IDF預(yù)計(jì),2040年糖尿病人數(shù)將上升到6.42億。隨著我國經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和衛(wèi)生服務(wù)能力的提高,營養(yǎng)水平不斷改善,與此同時人口老齡化進(jìn)程加快和生活方式的改變,我國的糖尿病和高血壓患病率顯著上升。2010年中國非傳染性疾病監(jiān)測過程中首次應(yīng)用國際最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),在全國范圍內(nèi)采用多階段分層整群抽樣方法,選取98,658名18歲及以上成人作為調(diào)查對象,覆蓋中國大陸31個省、直轄市及自治區(qū)。調(diào)查表明,2010年中國18歲及以上成人糖尿病患病率為11.6%[5]。

我國進(jìn)行的高血壓調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,高血壓患病率一直呈明顯上升趨勢。1958～1959、1979～1980和1991年的調(diào)查顯示,我國成人高血壓患病率分別為5.1%、7.7%和13.6%。根據(jù)2002年第四次全國營養(yǎng)與健康調(diào)查,我國高血壓的患病率為18.8%,年齡>60歲的老年人,高血壓患病率高達(dá)50%。《中國高血壓防治指南2010》發(fā)布的數(shù)據(jù):我國每10位成人中就有2人患高血壓[6]。《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015)》顯示,2012年我國18歲及以上成人高血壓患病率為25.2%[7]。令人擔(dān)憂的是,高血壓的知曉率、治療率、控制率分別僅有48. 4%、38. 5%和9. 5%。由此可見,我國高血壓防治的整體形勢非常嚴(yán)峻。

糖尿病和高血壓關(guān)系密切,二者間存在共同易感性[8]。糖尿病病人高血壓的患病率是同齡非糖尿病病人的3倍;高血壓病人患糖尿病的危險性是非高血壓病人的2～3倍。英國國立健康研究所資助的一個項(xiàng)目,通過對410萬名無糖尿病和心血管疾病的成年人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),SBP升高20 mmHg和DBP升高10 mmHg,新發(fā)糖尿病的風(fēng)險分別增加58%(OR:1.58; 95%CI:1.56～1.59)和52%(OR:1.52; 95%CI:1.51～1.54)。高血壓與新發(fā)糖尿病之間的關(guān)聯(lián)也存在于更廣泛的群體中,包括不同年齡段的男性和女性、超重和肥胖者,以及體重正常者。但隨著年齡和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增長,這種關(guān)聯(lián)強(qiáng)度減弱[9]。一項(xiàng)納入了30項(xiàng)研究的薈萃分析,共包含285,664 名參與者,其中17,388例隨后發(fā)生了糖尿病事件。研究發(fā)現(xiàn),SBP增高20 mmHg的高血壓病人,新發(fā)糖尿病的累積相對危險比為1.77(95%CI:1.53～2.05)[10]。

2 T2DM合并高血壓的發(fā)病機(jī)制

T2DM合并原發(fā)性高血壓的機(jī)制較為復(fù)雜,包括遺傳、增齡、環(huán)境因素、糖脂代謝異常、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)激活、血管內(nèi)皮功能障礙等。

2.1 遺傳因素 高血壓與T2DM有著某些共同的遺傳基礎(chǔ),可能的遺傳缺陷位點(diǎn)包括:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因、胰島素受體基因、β3-腎上腺素能受體基因、糖原合成酶(GSY)基因,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(GLUT)-4基因以及脂蛋白脂酶(LPL)基因等。遺傳相關(guān)性還表現(xiàn)在種族差異方面,如美國非西班牙裔黑人及西班牙裔美國人糖尿病合并高血壓者較非西班牙裔白種人分別高2.6倍及1.6倍。

2.2 環(huán)境因素 膳食總熱量及脂肪攝入過多,缺少體力活動而致肥胖是糖尿病合并高血壓的重要危險因素,體質(zhì)量指數(shù)和腰圍與T2DM和高血壓強(qiáng)烈相關(guān)[11]。此外,吸煙亦為重要的危險因素[12]。

2.3 高血糖 (1)高血糖造成血漿滲透壓升高、血容量增加。(2)近曲小管重吸收葡萄糖增加并伴鈉重吸收增加。(3)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)與受體結(jié)合,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、細(xì)胞外基質(zhì)增多、平滑肌細(xì)胞增殖、血管收縮增強(qiáng)、加速動脈粥樣硬化進(jìn)展;AGEs損傷腎臟,造成腎小球?yàn)V過率(GFR)下降。(4)高血糖增加血管平滑肌細(xì)胞對交感神經(jīng)的反應(yīng)性。

2.4 脂代謝異常 糖尿病病人常伴有甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、小而密的低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)升高,動脈粥樣硬化的發(fā)生較非糖尿病病人提前且嚴(yán)重。

2.5 胰島素抵抗和高胰島素血癥 (1)高胰島素水平增加交感神經(jīng)興奮性,增加外周血管阻力。(2)刺激血管平滑肌細(xì)胞增生,血管壁增厚、阻力增加。(3)促進(jìn)動脈粥樣硬化,血管順應(yīng)性降低。(4)胰淀素(amylin)分泌增多,與腎臟相應(yīng)受體結(jié)合,激活RAS系統(tǒng)。(5)促進(jìn)腎小管對鈉的重吸收增加,導(dǎo)致鈉水潴留。

2.6 內(nèi)皮功能失調(diào) 血管內(nèi)皮對血管功能有重要的調(diào)節(jié)作用,產(chǎn)生相互拮抗的調(diào)節(jié)因子:(1)舒張血管因子,如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)、內(nèi)皮源性超極化因子(EDHF);(2)縮血管因子,如血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ),內(nèi)皮素-1(ET-1)。T2DM病人的超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)升高,激活核因子-κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)等多種信號途徑，上調(diào)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等基因的表達(dá),加重炎癥反應(yīng), NO、EDHF的生成受抑制,ET-1增加,促使血管收縮、血壓升高。

2.7 鈣與甲狀旁腺 糖尿病病人鈣代謝異常與高血壓的關(guān)系密切,鈣的攝取量與血壓正相關(guān)。病人血糖升高,尿糖和尿鈣排出量增加。血鈣降低時,甲狀旁腺激素繼發(fā)性分泌增多,通過L型鈣通道增加血管平滑肌細(xì)胞的鈣內(nèi)流,從而使血管平滑肌鈣離子內(nèi)流引起血管收縮,血管阻力升高。

3 T2DM合并高血壓的治療

T2DM合并高血壓病人需首先進(jìn)行生活方式的干預(yù)和健康教育,長期堅(jiān)持基礎(chǔ)治療,包括:戒煙限酒、減少過多的熱量、脂肪和鈉鹽的攝入,增加體力活動、控制體質(zhì)量[13-14]。2017年1月,美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)發(fā)布的2017版糖尿病綜合管理方案共識指出,實(shí)現(xiàn)血壓、血脂及血糖等代謝指標(biāo)綜合達(dá)標(biāo),以及適宜人群使用抗血小板藥物治療,才能有效降低心腦血管事件的發(fā)生[15]。

3.1 降壓目標(biāo)選擇 英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示,對糖尿病合并高血壓的病人嚴(yán)格控制血壓可明顯減少心血管事件和微血管病變的發(fā)生率。新診斷T2DM病人平均干預(yù)隨訪8.4年后,強(qiáng)化降壓治療組(144/82 mmHg)與常規(guī)降壓治療組(154/87 mmHg)相比,其心衰、腦卒中、微血管事件和糖尿病相關(guān)死亡發(fā)生率分別降低56%、44%、37%和32%,所有糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低24%。隨訪6年后,蛋白尿出現(xiàn)的危險性降低34%,9年后雙眼視力惡化的危險性降低47%,提示嚴(yán)格降壓獲益明顯[16]。

美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會(JNC)第8次報告成人高血壓治療指南(簡稱JNC8 指南)提出:對于≥60歲的高血壓病人,降壓靶目標(biāo)值是SBP<150 mmHg 和DBP<90 mmHg。<60歲的病人,無論是否合并糖尿病或慢性腎病, 靶目標(biāo)值均為SBP<140 mmHg和DBP<90 mmHg。對于≥60 歲的病人,如果SBP已經(jīng)控制在<140 mmHg而病人沒有不良反應(yīng),不需停藥將病人血壓調(diào)整至140～150 mmHg[17]。關(guān)于老年高血壓病人的多項(xiàng)研究顯示,合并糖尿病病人的證據(jù)回顧顯示,將血壓降至130 mmHg以下沒有發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的獲益。因此,對于合并糖尿病的高血壓病人,尤其是老年人群,目前的指南不推薦將血壓降至130/80 mmHg以下[18]。

2017年美國糖尿病學(xué)會(ADA)糖尿病分型和診斷指南建議:(1)多數(shù)糖尿病合并高血壓病人的血壓控制目標(biāo)為SBP<140 mmHg,DBP<90 mmHg。(2)較低的血壓控制目標(biāo):SBP/DBP<130/80 mmHg,可能適合心血管疾病高危的病人。(3)為優(yōu)化長期產(chǎn)婦健康,減少胎兒生長受損,糖尿病合并慢性高血壓的妊娠女性的血壓控制目標(biāo)建議為120～160/80～105 mmHg。(4)明確的診室血壓≥140/90 mmHg的病人,除接受生活方式治療外,應(yīng)立即開始接受藥物治療,并及時調(diào)整藥物劑量使血壓達(dá)標(biāo)。(5)明確的診室血壓≥160/100 mmHg的病人,除接受生活方式治療外,應(yīng)立即啟動2種藥物聯(lián)合治療或應(yīng)用具有心血管獲益證據(jù)的單片復(fù)方制劑[19]。

3.2 降壓藥物選擇 2017年ADA指南建議:高血壓的治療應(yīng)包括減少糖尿病病人心血管事件的藥物:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、噻嗪類利尿劑、二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(CCB)。尿白蛋白肌酐比值≥300 mg/g或 30～299 mg/g的糖尿病病人高血壓治療的一線藥物建議選擇最大耐受劑量的ACEI或ARB。如果一類藥物不能耐受,應(yīng)該用另一類藥物替代。如果應(yīng)用 ACEI、ARB 類或利尿劑,應(yīng)監(jiān)測血肌酐/估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)和血鉀水平。

JNC8指南推薦了4類起始降壓藥物:非黑人高血壓病人推薦ACEI、ARB、CCB和噻嗪類利尿劑;黑人高血壓病人推薦后兩類藥物。對于指南中β受體阻滯劑地位的降低值得商榷。關(guān)于降壓方案的選擇,JNC8推薦了3種方案:(1)先選用一種藥物治療,逐漸增加至最大劑量,若血壓仍不能達(dá)標(biāo)則加用第2種藥物。(2)先選用一種藥物治療,血壓不能達(dá)標(biāo)時不增加劑量,而是聯(lián)合應(yīng)用第2種藥物。(3)起始治療時即采取2種藥物聯(lián)合應(yīng)用。部分委員會成員推薦,如收縮壓>160 mmHg或舒張壓>100 mmHg或血壓超過目標(biāo)血壓20 mmHg/10 mmHg,可直接啟動2種藥物聯(lián)合治療。目前,還沒有臨床對照隨機(jī)研究對這3 種策略進(jìn)行比較哪種策略在減少高血壓病人心腦血管事件和死亡率方面更具優(yōu)勢。

2017年AACE/ACE 共同申明中對于降壓藥物推薦:ACEI、ARB、β受體阻滯劑、CCBs和噻嗪類利尿劑作為一線治療藥物,選擇應(yīng)基于病人是否存在白蛋白尿、冠心病、心力衰竭以及種族、可能的不良反應(yīng)和藥費(fèi)負(fù)擔(dān)等因素考慮。ACEI和ARB可以減緩腎病和視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展,作為T2DM合并高血壓病人的優(yōu)先選擇?；加行牧λソ叩牟∪丝墒芤嬗讦率荏w阻滯劑。血壓> 150/100 mmHg的病人應(yīng)首先給予2種藥物。但ARB/ACEI組合使腎功能衰竭和高鉀血癥的風(fēng)險增加了一倍以上,因此不推薦聯(lián)合應(yīng)用[20]。

3.3 有益于血壓的降糖藥物 臨床前和臨床研究表明,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其受體激動劑對T2DM病人具有一定的抗高血壓作用,SBP降低2 mmHg。這種作用似乎是通過血管擴(kuò)張調(diào)節(jié)腎臟對鈉處理。這類藥物不可能被單獨(dú)用作抗高血壓藥,但是對T2DM合并高血壓病人是個有益的選擇[21]。近期上市的一類新型口服降糖藥:鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑(如canagliflozin,dapagliflozin, empagliflozin和ipragliflozin),通過從尿中排出大量葡萄糖,可以減輕體質(zhì)量,并且作為滲透性利尿劑,使SBP降低3～5 mmHg,DBP降低2～3 mmHg[22-24]。

綜上所述,T2DM和高血壓是臨床常見的慢性疾病,兩者常同時存在,對病人造成嚴(yán)重健康威脅。遺傳和環(huán)境因素共同作用,包括糖脂代謝異常、胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能障礙等病理機(jī)制導(dǎo)致T2DM病人罹患高血壓的風(fēng)險顯著升高。對于T2DM合并高血壓病人需確定合適的降壓目標(biāo),降壓藥物首選ARB或ACEI類。降糖藥物中,GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑具有降壓和減重作用,為病人帶來降糖以外的獲益。

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唐偉 主任醫(yī)師

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院內(nèi)分泌科

R 587.1; R 544.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.002

2017-03-204)