趙楊靜，謝興旺，王薈，閆美娜，邵啟祥

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)肝病研究所，丙型肝炎及肝病免疫治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100044)

·綜述·

調(diào)節(jié)因子X(jué)5及其復(fù)合物的研究進(jìn)展*

趙楊靜1,2，謝興旺2，王薈1，閆美娜1，邵啟祥1

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)肝病研究所，丙型肝炎及肝病免疫治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100044)

調(diào)節(jié)因子X(jué)5(regulatory factor X5，RFX5)是在人體廣泛表達(dá)的DNA結(jié)合蛋白，它通過(guò)結(jié)合RFXB和RFXAP形成RFX復(fù)合物，主要功能是轉(zhuǎn)錄調(diào)控主要組織相容性復(fù)合體MHCⅡ類(lèi)基因。研究發(fā)現(xiàn)，RFX5還具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控非MHC類(lèi)靶基因的功能，尤其是與腫瘤相關(guān)的研究提示，RFX5可能在免疫系統(tǒng)和腫瘤進(jìn)程中發(fā)揮重要的跨界分子作用。該文綜述了RFX5及其組成RFX復(fù)合物的生物學(xué)特性，以及在裸淋巴細(xì)胞綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤等疾病中RFX5轉(zhuǎn)錄調(diào)控靶基因的研究進(jìn)展。

調(diào)節(jié)因子X(jué)5；RFX復(fù)合物；轉(zhuǎn)錄調(diào)控；靶基因；腫瘤

調(diào)節(jié)因子X(jué)5(regulatory factor X5, RFX5)是Steimle等[1]在1995年首次從Ⅱ型C群裸淋巴綜合癥(bare lymphocyte syndrome type Ⅱ complementation group C，BLS)患者來(lái)源的細(xì)胞系(SJO)cDNA表達(dá)文庫(kù)中分離得到，是RFX基因家族成員之一。RFX復(fù)合物最初是從MHCⅡ類(lèi)分子陽(yáng)性的B細(xì)胞核提取物中被識(shí)別的異源三聚體，由RFX5、含錨蛋白重復(fù)序列的RFX(RFX containing ankyrin repeats，RFXB，亦稱(chēng)RFXANK)和RFX相關(guān)蛋白(RFX-associated protein，RFXAP)3個(gè)亞基組成，分子量(Mr)分別為75、33和41，其中具有DNA結(jié)合和核轉(zhuǎn)運(yùn)能力的RFX5在三聚體中發(fā)揮最主要的作用。RFX蛋白以結(jié)合主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ類(lèi)基因啟動(dòng)子區(qū)高度保守的順式作用元件X盒而得名，含76個(gè)超保守氨基酸序列的DNA結(jié)合域(DNA binding domain，DBD)，是一類(lèi)具有特殊功能和作用模式的DNA結(jié)合蛋白[2-3]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，RFX5還具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控非MHC類(lèi)靶基因的功能。本文旨在對(duì)RFX5及其參與形成RFX復(fù)合物的生物學(xué)特性，以及RFX5轉(zhuǎn)錄調(diào)控靶基因及相關(guān)疾病等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 RFX5和RFX復(fù)合物的生物學(xué)特性

1.1 經(jīng)典作用模式 RFX復(fù)合物可促進(jìn)其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合MHCⅡ類(lèi)基因上游調(diào)節(jié)區(qū)的保守序列(conserved upstream sequences，CUS)，并增強(qiáng)結(jié)合的特異性和親和力，在MHCⅡ類(lèi)基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程發(fā)揮關(guān)鍵作用。有學(xué)者認(rèn)為RFX5可結(jié)合預(yù)先裝配的RFXB和RFXAP，形成RFX復(fù)合物結(jié)合S、X1盒；也有學(xué)者認(rèn)為攜有核定位信號(hào)(nuclear localization signals，NLS)的RFX5和RFXAP在胞漿先結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)至胞核，再與核定位能力弱的RFXB結(jié)合[3]。RFX復(fù)合物招募X2BP(X2 box binding proteins)、NF-Y(nuclear factor Y)形成MHC Ⅱ增強(qiáng)體(MHC Ⅱ enhanceosome)，提供了一個(gè)供CⅡTA(class Ⅱ transactivator)結(jié)合的平臺(tái)，進(jìn)而由CⅡTA募集其他通用調(diào)節(jié)因子形成轉(zhuǎn)錄體啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄和延伸，最終促進(jìn)MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)(圖1)[4-6]。還有研究表明，RFX復(fù)合物以類(lèi)似機(jī)制參與MHC Ⅰ類(lèi)和MHC附屬基因(如β2微球基因)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[7]。

圖1 MHCⅡ類(lèi)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控示意圖

1.2 基本蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能 RFX復(fù)合物的3個(gè)亞基蛋白結(jié)構(gòu)各異且存在交互作用，是RFX復(fù)合物在MHCⅡ增強(qiáng)體中發(fā)揮與DNA結(jié)合、蛋白質(zhì)間相互作用和反式激活功能的必要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[8]。RFX5蛋白由616個(gè)氨基酸構(gòu)成，分為5個(gè)功能區(qū)：寡聚化結(jié)構(gòu)域(oligomerization domain，OD)、DNA結(jié)合域(DBD)、螺旋形結(jié)構(gòu)域(helical domain，HD)、富含脯氨酸的區(qū)域(proline-rich region，P-rich)和反式激活區(qū)域(transactivation domain，AD)。見(jiàn)圖2。所有功能域發(fā)揮各自功能，促進(jìn)RFX復(fù)合物的募集及與其他MHCⅡ基因調(diào)節(jié)因子的相互作用。OD功能域能調(diào)節(jié)RFX復(fù)合物的二聚化并結(jié)合其他RFX復(fù)合物成員，利用化學(xué)篩選點(diǎn)突變方法，發(fā)現(xiàn)OD區(qū)含有1個(gè)亮氨酸富集二聚基序(62-LYLYLQL-68)，其突變使得RFX5的DNA-蛋白質(zhì)結(jié)合和反式激活功能喪失[9]，L66A點(diǎn)突變會(huì)阻斷了RFX5二聚體和DNA環(huán)(DNA loop)的形成[10]。DBD是RFX復(fù)合物最主要的DNA結(jié)合域，包括3個(gè)α螺旋(H)、β鏈(S)和連接線(L)，連接順序?yàn)镠1-S1-H2-L1-H3-L2-S2-W1-S3，L3連接S2和S3形成疏水核側(cè)翼W1，W1和H3分別與對(duì)稱(chēng)回文結(jié)構(gòu)X1盒的主溝和小溝作用。DBD中高度保守的9個(gè)殘基直接或由水介導(dǎo)接觸DNA序列，從而實(shí)現(xiàn)DNA-蛋白質(zhì)相互作用，與X1盒的5′端和中心序列結(jié)合的區(qū)域[11]。有研究推測(cè)在BLS患者來(lái)源的Ker細(xì)胞中DBD功能域的R149Q點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致BLS第5個(gè)互補(bǔ)群[12]。HD、P-rich和AD功能域參與RFX5和MHCⅡ增強(qiáng)子其他組分的相互作用，協(xié)助MHCⅡ基因的轉(zhuǎn)錄[8,10]。AD功能域存在一種小型的DNA結(jié)合蛋白基序——AT-hook，其突變會(huì)明顯抑制人HLA-DQ基因表達(dá)[13]；此外，還有1個(gè)非典型雙NLS，其可協(xié)助RFX5蛋白高效轉(zhuǎn)運(yùn)入核發(fā)揮作用[3]。RFXB蛋白是由260個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，N端含有與短壽命蛋白相關(guān)的PEST(proline/glutamic acid/serine/threonine)結(jié)構(gòu)域同源的功能未知區(qū)域，但缺失PEST的保守末端序列，所以無(wú)短壽命蛋白的特性。RFXB蛋白最小功能區(qū)是C端含有的4個(gè)錨蛋白重復(fù)序列(ankyrin repeats)，構(gòu)成β-發(fā)夾環(huán)(β-hairpin loops)和內(nèi)螺旋(inner helices)使其結(jié)合RFX5和RFXAP。PEST區(qū)和錨蛋白之間有一段區(qū)域(第69～123個(gè)氨基酸)能夠交聯(lián)到X1盒3′端[8]。見(jiàn)圖2。RFXAP是由272個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，最小功能區(qū)是C端第184～266個(gè)氨基酸，包含富含谷氨酰胺功能域(Q-rich region)，參與結(jié)合RFX5和RFXB，且RFXAP廣泛結(jié)合于X1盒全長(zhǎng)[8,14]。

注：功能域名稱(chēng)在條框中標(biāo)出，箭頭和括號(hào)表示功能和相互作用。

圖2 RFX復(fù)合物蛋白功能域示意圖

1.3 復(fù)合物模型 通過(guò)分析RFX復(fù)合物低聚態(tài)和組分比例發(fā)現(xiàn)，RFXB和RFXAP是單體，RFX5通過(guò)OD功能域形成二聚體。RFX復(fù)合物化學(xué)計(jì)算比例為RFX5·RFXAP·RFXB(2∶1∶1)，或通過(guò)RFX5的OD功能域再結(jié)合1個(gè)RFX5二聚體(4∶1∶1)。RFX復(fù)合物有3種DNA結(jié)合模型[10]。模型1：2個(gè)RFX復(fù)合物通過(guò)RFX5的功能域二聚化交互結(jié)合到S和X1盒；模型2：RFX復(fù)合物結(jié)合X1盒，RFX5結(jié)合S盒，因此S盒序列突變不影響RFX復(fù)合物結(jié)合MHCⅡ啟動(dòng)子區(qū)；模型3：也稱(chēng)為DNA環(huán)模型，MHCⅡ基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控可以受遠(yuǎn)端X1盒的調(diào)控，2個(gè)RFX復(fù)合物分別結(jié)合近端和遠(yuǎn)端的X1盒形成DNA環(huán)，DNA環(huán)能募集MHCⅡ基因的遠(yuǎn)端順式作用元件，直接影響附近MHCⅡ基因染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和表達(dá)[15]。見(jiàn)圖3。

圖3 RFX復(fù)合物DNA結(jié)合模型示意圖

2 RFX5與疾病

2.1 RFX5與MHCⅡ類(lèi)分子缺陷癥 MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)調(diào)節(jié)嚴(yán)格依賴于RFX復(fù)合物和CⅡTA，任一調(diào)控基因突變產(chǎn)生截短蛋白或無(wú)效蛋白，使MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)缺陷和CD4+T細(xì)胞活化障礙，不能有效地產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致MHCⅡ類(lèi)分子缺陷癥(也稱(chēng)BLS)[16]。BLS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性常染色體隱性免疫缺陷病，患者典型臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性感染，包括胃腸道和泌尿道功能異常，其主要診斷方法是檢測(cè)各種類(lèi)型的細(xì)胞表面MHCⅡ分子的表達(dá)。BLS是一種單基因病，即單個(gè)缺陷基因可導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)。根據(jù)MHCⅡ調(diào)節(jié)基因突變體不同，BLS可分為A、B、C和D 4個(gè)互補(bǔ)群，對(duì)應(yīng)的突變基因分別是CⅡTA、RFXB、RFX5和RFXAP。目前RFX5、RFXAP和RFXB基因已分別被鑒定出6個(gè)、3個(gè)和9個(gè)導(dǎo)致MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)缺陷的突變位點(diǎn)，其中突變頻率最高的是RFXB基因5號(hào)和6號(hào)外顯子之間26個(gè)堿基缺失(752delG-25)。因此，針對(duì)RFX復(fù)合物和CⅡTA等遺傳分子和淋巴細(xì)胞標(biāo)志物的檢測(cè)方法將有助于BLS疾病的檢出和診斷。目前BLS患者首選治療方案是同種異體造血干細(xì)胞移植，理論上將外源野生型RFX基因?qū)雽?duì)應(yīng)BLS患者造血干細(xì)胞可作為BLS基因治療的策略[14,17-19]。

2.2 RFX5與動(dòng)脈粥樣硬化 MHCⅡ類(lèi)分子只表達(dá)于特定抗原提呈細(xì)胞表面，而RFX5在人體各組織中廣泛表達(dá)，甚至在MHCⅡ類(lèi)分子陰性的細(xì)胞中也檢測(cè)到RFX5表達(dá)[1,18]，理論上一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子可以同時(shí)調(diào)控多個(gè)靶基因[20]，因此RFX5還有可能具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控非MHC類(lèi)靶基因的功能。

Ⅰ型膠原基因是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的RFX5非MHC類(lèi)靶基因，膠原基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)有與MHC基因X盒的同源序列。人纖維細(xì)胞中RFX蛋白有2條通路抑制膠原基因表達(dá)：RFX5通過(guò)干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)和RFX1經(jīng)甲基化方式抑制Ⅰ型膠原基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。炎癥過(guò)程中，血管平滑肌細(xì)胞可分泌IFN-γ促進(jìn)人纖維細(xì)胞中RFX復(fù)合物表達(dá)和核轉(zhuǎn)運(yùn)，參與形成RFX5/HDAC2/Sin3B/G9a復(fù)合物，通過(guò)類(lèi)似調(diào)控MHCⅡ類(lèi)基因的動(dòng)力學(xué)，結(jié)合膠原基因COL1A2的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，抑制Ⅰ型膠原基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制瘢痕和纖維化，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)和破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，靶向RFX5復(fù)合物是潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療方法[21-23]。然而，在平滑肌細(xì)胞中，組蛋白脫乙酰酶SIRT1能通過(guò)負(fù)向調(diào)控RFX5活性，拮抗RFX5對(duì)COL1A2的抑制作用[24]。

2.3 RFX5與腫瘤 研究顯示，RFX5參與錯(cuò)配修復(fù)過(guò)程，純化重組的RFX5能在體外實(shí)驗(yàn)中激活5′→3′錯(cuò)配剪切修復(fù)系統(tǒng)，敲減RFX5后細(xì)胞出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象。其機(jī)制可能是RFX5作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控錯(cuò)配修復(fù)因子，或RFX復(fù)合物(尤其是RFXB)可參與染色質(zhì)重塑，有助于錯(cuò)配剪切[25]。

RFX5編碼基因位于的染色體1q21區(qū)段，在多種癌前和癌變疾病中發(fā)生高頻率染色體變異，腫瘤細(xì)胞此區(qū)段RFX5編碼基因突變，會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)完全缺失，有助于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[26]。在結(jié)直腸癌中，MHCⅡ調(diào)控基因發(fā)生編碼微衛(wèi)星突變，其中RFX5基因突變率最高，因此有學(xué)者提出RFX5、RFXB和RFXAP體細(xì)胞突變，可能引起高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致MHCⅡ類(lèi)分子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)缺失，從而有助于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[27-28]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)RFX5在6種消化系統(tǒng)腫瘤(食管鱗狀細(xì)胞癌、胃腺癌、結(jié)腸腺癌、直腸腺癌、肝細(xì)胞肝癌和胰腺腺癌)組織中mRNA和蛋白質(zhì)水平均明顯高于癌旁組織，且在胃腺癌和肝細(xì)胞肝癌中的上調(diào)最為明顯。RFX5 mRNA水平在384例胃腺癌組織和371例肝細(xì)胞肝癌組織中均顯著高于其癌旁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。癌癥組織芯片結(jié)果顯示，RFX5蛋白在胃腺癌組織中2例中度表達(dá)和3例強(qiáng)陽(yáng)性，在肝細(xì)胞肝癌中3例中度表達(dá)和2例強(qiáng)陽(yáng)性，而在其配對(duì)癌旁組織中表達(dá)水平均較弱[29]。Zhou等[30]通過(guò)分析HBV和HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌樣本的表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)RFX5在兩種肝癌基因表達(dá)失調(diào)網(wǎng)絡(luò)中均發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，并推測(cè)RFX5轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能可能與肝細(xì)胞癌變進(jìn)程相關(guān)。最近，本課題組研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，RFX5在肝細(xì)胞肝癌細(xì)胞和組織中過(guò)度表達(dá)，卻不能上調(diào)MHCⅡ類(lèi)基因表達(dá)，而是通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活腫瘤相關(guān)基因TPP1(tripeptidyl peptidaseⅠ)過(guò)度表達(dá)，其表達(dá)水平與肝癌患者預(yù)后相關(guān)，從而參與促進(jìn)HCC的發(fā)生、發(fā)展[31]。Sethi等[32]通過(guò)生物信息學(xué)分析ENCODE數(shù)據(jù)庫(kù)中ChIP-Seq數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)在角化細(xì)胞中抑癌基因p63能結(jié)合在RFX5基因上游的遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)子，兩者相互作用形成轉(zhuǎn)錄反饋環(huán)并調(diào)節(jié)p63結(jié)合靶點(diǎn)。RFX5 mRNA和蛋白質(zhì)傾向于表達(dá)在p63富集的人表皮細(xì)胞，進(jìn)一步佐證RFX5和p63兩者可能在細(xì)胞增殖和分化等多種生物進(jìn)程中存在緊密聯(lián)系[33]。

3 小結(jié)及展望

經(jīng)典的研究認(rèn)為RFX復(fù)合物通過(guò)3個(gè)亞基的精密協(xié)作，參與MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)調(diào)控，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，這種MHCⅡ類(lèi)基因轉(zhuǎn)錄嚴(yán)格依賴的DNA結(jié)合蛋白，可能在非MHC類(lèi)靶基因轉(zhuǎn)錄中也發(fā)揮重要作用，如在生理狀態(tài)中具有調(diào)控膠原基因和參與DNA錯(cuò)配修復(fù)等功能；在腫瘤中RFX基因突變，尤其RFX5基因突變，可能通過(guò)改變MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，或直接調(diào)控其他腫瘤相關(guān)基因參與癌變進(jìn)程。因此，在RFX5及其組成RFX復(fù)合物現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，探索其在腫瘤等疾病中轉(zhuǎn)錄調(diào)控非MHC靶基因的作用和功能有可能成為今后研究的熱點(diǎn)。

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(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.05.10

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81541151，81372221，81671541，81273202)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專(zhuān)項(xiàng)(BL2013024)。

趙楊靜，1990年生，女，博士研究生，研究方向：腫瘤相關(guān)基因和腫瘤免疫學(xué)。

邵啟祥，教授，博士，E-mail:shao_qx@ujs.edu.cn。

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2017-02-16)