辛 曉, 劉 巍, 謝亞非, 劉長鷹, 湯立達(dá), 徐為人*, 趙桂龍*

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院， 天津 300193; 2. 天津藥物研究院 天津市新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津 300193)

·研究論文·

含萘三氮唑甲烷骨架的硫代乙酸類尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)抑制劑的合成及其構(gòu)效關(guān)系

辛 曉1,2, 劉 巍2, 謝亞非2, 劉長鷹2, 湯立達(dá)2, 徐為人1,2*, 趙桂龍2*

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院， 天津 300193; 2. 天津藥物研究院 天津市新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津 300193)

分別以1-溴萘和酮或1-萘甲醛及有機(jī)金屬試劑為原料,經(jīng)12步反應(yīng)合成了8個(gè)含萘三氮唑甲烷骨架的硫代乙酸類尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)抑制劑(1h～1o)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)表征。體外活性測(cè)試結(jié)果顯示：對(duì)URAT1的抑制活性最強(qiáng)的是1k，是陽性對(duì)照藥lesinurad的133倍[IC50=0.054 μmol·L-1(1k), 7.18 μmol·L-1(lesinurad)]。

1-溴萘; 1-萘甲醛; 痛風(fēng); 高尿酸血癥; 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1); 合成; lesinurad; 構(gòu)效關(guān)系

痛風(fēng)是困擾人類最古老的疾病之一[1]，是由于尿酸單鈉鹽(MSU)在關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍的組織等部位沉積引起的，是最常見的類風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。MSU形成和沉積的前提是血尿酸(sUA)水平高于尿酸在血液中的溶解度飽和點(diǎn)(6.8 mg·dL-1, 404 μmol·L-1)[2-3]，即高尿酸血癥。在最近幾十年里痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[4]，已經(jīng)成為影響人們健康和生活質(zhì)量的重要代謝性疾病之一[5]。尿酸是飲食和內(nèi)源性來源的嘌呤代謝的最終產(chǎn)物[6]。高尿酸血癥通常是由于尿酸產(chǎn)生過多和/或尿酸排泄減少引起的，而90%的高尿酸血癥都是由于尿酸排泄減少引起的[7]，因此通過排泄尿酸的途徑來降低sUA是一條非常有前景的降尿酸治療(urate-lowering therapy， ULT)的途徑[8]。

Chart 1

大多數(shù)尿酸是通過腎臟排泄的[1]，尿酸鹽在腎小球被濾過后在腎近端小管又會(huì)被重吸收，這個(gè)重吸收過程主要是通過尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (uric acid transporter 1, URAT1)進(jìn)行的。URAT1于2002年首次被確認(rèn)，位于腎臟的近曲小管的表皮細(xì)胞上，后來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)目前市場(chǎng)上的許多促進(jìn)尿酸排泄的藥物都是URAT1抑制劑[9]，但是這些藥物存在較為嚴(yán)重的副作用，比如苯溴馬隆有嚴(yán)重的肝毒性，在歐洲和美國等是被禁用的[10]。由Ardea Biosciences研制的新型URAT1抑制劑lesinurad已于2015年底被FDA批準(zhǔn)上市[11]，該公司開發(fā)的第二代URAT1抑制劑verinurad具有藥效更強(qiáng)、選擇性更好的特點(diǎn)，目前處于II期臨床研究。

本課題組在前期工作中對(duì)lesinurad的分子結(jié)構(gòu)做了很多衍生研究，發(fā)現(xiàn)了一種含萘三氮唑甲烷骨架的硫代乙酸類URAT1抑制劑(1a～1g)，該類抑制劑普遍具有比母體結(jié)構(gòu)lesinurad更強(qiáng)的活性，顯示了萘三氮唑甲烷骨架是一類設(shè)計(jì)URAT1抑制劑非常有前景的骨架(Chart 1)[12-13]。深入的構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，URAT1的抑制活性基本上呈現(xiàn)出隨著分子中萘環(huán)上4-位烷基/環(huán)烷基R的體積增大而增強(qiáng)的趨勢(shì)：在R=

H→n-Pr的范圍內(nèi)遵循這一規(guī)律，且在n-Pr時(shí)達(dá)最強(qiáng)(1d>1c>1b>1a)；盡管在R=i-Pr、環(huán)丙基和環(huán)丁基時(shí)活性比n-Pr略微減弱，但是IC50仍然維持在1 μmol·L-1以下，因此繼續(xù)增加R的多樣性來探索該位置的構(gòu)效關(guān)系具有重要的意義。

本文在上述工作的基礎(chǔ)上，分別以1-溴萘(4)和酮(5d～5h)或1-萘甲醛(2)及有機(jī)金屬試劑(3a～3c)為原料,對(duì)R的構(gòu)效關(guān)系做了進(jìn)一步的探索，設(shè)計(jì)、合成并測(cè)試了8個(gè)含萘三氮唑甲烷骨架的硫代乙酸類尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)抑制劑(1h～1o, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)表征。發(fā)現(xiàn)了一個(gè)比1d更強(qiáng)的URAT1抑制劑1k [IC50=0.054 μmol·L-1(1k), 0.092 μmol·L-1(1d)]，并系統(tǒng)地闡述了該位置的構(gòu)效關(guān)系。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

RY-2型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AV 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))； Thermo Finnigan LCQ Advantage MAX型質(zhì)譜儀； Perkin Elmer Tri-Carb 2910 TR型放射性液體閃爍儀。

THF以二苯甲酮作指示劑在金屬鈉存在下在N2中蒸餾獲得；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 1-(萘-1-基)烷基醇(6a～6c)的合成通法

在干燥的三口圓底燒瓶中加入2 49.98 g(320 mmol)和THF 500 mL，置換氮?dú)猓鋮s至0 ℃，緩慢滴加格氏試劑(3a～3c) 384 mmol，滴畢，升至室溫反應(yīng)30 min。攪拌下將反應(yīng)液緩慢傾至冰水(2 L)中，用CH2Cl2(3×300 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2×300 mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=乙酸乙酯/石油醚=1/10,V/V)純化得化合物6a～6c。

Scheme 1

1-(萘-1-基)丁醇(6a): 無色油狀液體46.15 g，產(chǎn)率72%;1H NMRδ: 8.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.92～7.89(m, 1H), 7.78(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.61(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.53～7.45(m, 3H), 5.29～5.24(m, 2H), 1.74～1.66(m, 2H), 1.46～1.38(m, 2H), 0.88(t,J=7.4 Hz, 3H)。

1-(萘-1-基)戊醇(6b): 白色固體57.61 g，產(chǎn)率84%, m.p.65.5～67 ℃;1H NMRδ: 8.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.92～7.89(m, 1H), 7.78(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.61(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.53～7.45(m, 3H), 5.28～5.25(m, 2H), 1.77～1.67(m, 2H), 1.41～1.24(m, 4H), 0.83(t,J=7.2 Hz, 3H)。

1-(萘-1-基)己醇(6c): 無色油狀液體56.99 g，產(chǎn)率78%;1H NMRδ: 8.12(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.91～7.89(m, 1H), 7.78(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.61(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.53～7.45(m, 3H), 5.28～5.24(m, 2H), 1.77～1.66(m, 2H), 1.44～1.34(m, 2H), 1.30～1.20(m, 4H), 0.82(t,J=6.8 Hz, 3H)。

(2) (萘-1-基)烷基/環(huán)烷基醇(6d～6h)的合成通法

在干燥的三口圓底燒瓶中加入1-溴萘(4) 49.70 g(240 mmol)和THF 746 mL，氮?dú)庵脫Q，冷卻至-78 ℃，緩慢滴加1.6 mol·L-1n-BuLi的正己烷溶液165.0 mL(264 mmol)，滴畢，于-78 ℃反應(yīng)30 min；滴加烷基酮(5d～5h) 240 mmol，滴畢，升至室溫反應(yīng)30 min。攪拌下反應(yīng)液緩慢傾至冰水(3 L)中，用CH2Cl2(3×300 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2×300 mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)純化得化合物6d～6h。

3-(萘-1-基)-3-戊醇(6d): 無色油狀液體48.35 g，產(chǎn)率94%;1H NMRδ: 8.66～8.64(m, 1H), 7.89～7.87(m, 1H), 7.76(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.45～7.41(m, 3H), 4.81(s, 1H), 2.18～2.10(m, 2H), 2.03～1.94(m, 2H), 0.63(t,J=7.4 Hz, 6H)。

1-(萘-1-基)環(huán)戊醇(6e): 白色固體38.21 g，產(chǎn)率75%, m.p.77 ℃;1H NMRδ: 8.64～8.62(m, 1H), 7.89～7.87(m, 1H), 7.78(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.58(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.50～7.43(m, 2H), 7.40(t,J=7.8 Hz, 1H), 5.01(s, 1H), 2.21～2.08(m, 4H), 1.97～1.87(m, 2H), 1.77～1.68(m, 2H)。

1-(萘-1-基)環(huán)己醇(6f): 無色油狀液體51.06 g，產(chǎn)率80%;1H NMRδ: 8.98～8.96(m, 1H), 7.89～7.86(m, 1H), 7.77(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.47～7.39(m, 3H), 4.94(s, 1H), 2.14～2.11(m, 2H), 1.96～1.83(m, 4H), 1.70～1.67(m, 1H), 1.57～1.54(m, 2H), 1.32～1.24(m, 1H)。

1-(萘-1-基)環(huán)庚醇(6g): 白色固體40.96 g，產(chǎn)率71%， m.p.29～29.5 ℃;1H NMRδ: 8.87～8.85(m, 1H), 7.88～7.86(m, 1H), 7.75(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.58(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.48～7.38(m, 3H), 5.02(s, 1H), 2.29～2.23(m, 2H), 2.12～2.07(m, 2H), 1.92～1.83(m, 2H), 1.69～1.64(m, 2H), 1.62～1.56(m, 2H), 1.53～1.47(m, 2H)。

1-(萘-1-基)環(huán)辛醇(6h): 白色固體48.23 g，產(chǎn)率79%， m.p.94～95 ℃;1H NMRδ: 9.05～9.02(m, 1H), 7.88～7.86(m, 1H), 7.76(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.47～7.38(m, 3H), 4.98(s, 1H), 2.42～2.36(m, 2H), 2.03～1.98(m, 2H), 1.83～1.78(m, 2H), 1.60～1.58(m, 6H), 1.36～1.31(m, 2H)。

(3) (萘-1-基)烯烴(7a～7h)的合成通法

在圓底燒瓶中加入6a～6h 160 mmol和20倍體積(w/v)的2%H2SO4水溶液，升溫至回流(內(nèi)溫約100 ℃)，反應(yīng)12 h(TLC檢測(cè))；冷卻至室溫，攪拌下將反應(yīng)液傾至冰水(500 mL)中，用CH2Cl2(3×300 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2×300 mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)純化得化合物7a～7h。

(E)-1-(萘-1-基)丁烯(7a): 無色油狀液體21.87 g，產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 8.18～8.15(m, 1H), 7.91～7.89(m, 1H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.60(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.55～7.49(m, 2H), 7.46(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.17(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.34(dt,J=6.6 Hz， 15.6 Hz, 1H), 2.34～2.30(m, 2H), 1.13(t,J=7.4 Hz, 3H)。

(E)-1-(萘-1-基)戊烯(7b): 無色油狀液體30.46 g，產(chǎn)率97%;1H NMRδ: 8.17～8.15(m, 1H), 7.91～7.89(m, 1H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.61(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.55～7.49(m, 2H), 7.46(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.18(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.32～6.24(m, 1H), 2.32～2.26(m, 2H), 1.56～1.50(m, 2H), 0.97(t,J=7.4 Hz, 3H)。

(E)-1-(萘-1-基)己烯(7c): 無色油狀液體26.25 g，產(chǎn)率78%;1H NMRδ: 8.16～8.14(m, 1H), 7.91～7.89(m, 1H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.60(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.55～7.49(m, 2H), 7.46(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.18(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.32～6.25(m, 1H), 2.34～2.29(m, 2H), 1.53～1.46(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 0.93(t,J=7.2 Hz, 3H)。

(E/Z)-3-(萘-1-基)-2-戊烯(7d): 無色油狀液體28.27 g，產(chǎn)率90%;1H NMRδ:E/Z異構(gòu)體大約1 ∶1的混合物。

(E)-1-(萘-1-基)環(huán)戊烯(7e): 無色油狀液體30.77 g，產(chǎn)率99%;1H NMRδ: 8.12～8.09(m, 1H), 7.93～7.90(m, 1H), 7.81(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.53～7.44(m, 3H), 7.38～7.36(m, 1H), 5.94～5.92(m, 1H), 2.79～2.74(m, 2H), 2.63～2.57(m, 2H), 2.09～2.02(m, 2H)。

(E)-1-(萘-1-基)環(huán)己烯(7f): 白色固體32.00 g，產(chǎn)率96%， m.p.45.0～45.5 ℃;1H NMRδ: 7.95～7.93(m, 1H), 7.91～7.88(m, 1H), 7.79(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.51～7.42(m, 3H), 7.25(dd,J=0.8 Hz， 6.8 Hz, 1H), 5.70～5.68(m, 1H), 2.32～2.29(m, 2H), 2.25～2.21(m, 2H), 1.83～1.77(m, 2H), 1.75～1.69(m, 2H)。

(E)-1-(萘-1-基)環(huán)庚烯(7g): 無色油狀液體34.51 g，產(chǎn)率97%;1H NMRδ: 7.91～7.86(m, 2H), 7.78(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.52～7.46(m, 2H), 7.42(dd,J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.23～7.21(m, 1H), 5.87(t,J=6.6 Hz, 1H), 2.54～2.51(m, 2H), 2.35～2.30(m, 2H), 1.87～1.82(m, 2H), 1.69～1.60(m, 4H)。

(E)-1-(萘-1-基)環(huán)辛烯(7h): 無色油狀液體30.25 g，產(chǎn)率80%;1H NMRδ: 7.92～7.85(m, 2H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.51～7.47(m, 2H), 7.46～7.42(m, 1H), 7.24～7.22(m, 1H), 5.67(t,J=8.2 Hz, 1H), 2.59～2.56(m, 2H), 2.34(s, 2H), 1.62(s, 6H), 1.44(s, 2H)。

(4) 1-烷基/環(huán)烷基萘(8a～8h)的合成通法

在干燥的圓底燒瓶中加入7a～7h 109 mmol, Pd(OH)21.53 g和THF 300 mL，先氮?dú)庵脫Q，再氫氣置換，于室溫反應(yīng)24 h(TLC檢測(cè))。抽濾，蒸除溶劑得8a～8h。

1-正丁基萘(8a): 無色油狀液體19.89 g，產(chǎn)率99%;1H NMRδ: 8.05(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.91～7.88(m, 1H), 7.74(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.55～7.47(m, 2H), 7.41(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.34(d,J=6.8 Hz, 1H), 3.03(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.68～1.61(m, 2H), 1.44～1.35(m, 2H), 0.92(t,J=7.4 Hz, 3H)。

1-正戊基萘(8b): 無色油狀液體21.40 g，產(chǎn)率99%;1H NMRδ: 8.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.87～7.84(m, 1H), 7.70(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.51～7.43(m, 2H), 7.36(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.28(d,J=6.8 Hz, 1H), 2.97(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.65～1.58(m, 2H), 1.33～1.25(m, 4H), 0.81(t,J=7.0 Hz, 3H)。

1-正己基萘(8c): 無色油狀液體22.91 g，產(chǎn)率99%;1H NMRδ: 8.02(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.89～7.86(m, 1H), 7.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.53～7.45(m, 2H), 7.38(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.30(d,J=6.8 Hz, 1H), 2.99(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.66～1.59(m, 2H), 1.38～1.31(m, 2H), 1.29～1.21(m, 4H), 0.82(t,J=7.0 Hz, 3H)。

1-(1-乙基丙基)萘(8d): 無色油狀液體21.40 g，產(chǎn)率99%;1H NMRδ: 8.17(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.91～7.88(m, 1H), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.53～7.45(m, 3H), 7.37(d,J=6.8 Hz, 1H), 3.35～3.33(m, 1H), 1.81～1.74(m, 2H), 1.72～1.65(m, 2H), 0.72(t,J=7.4 Hz, 6H)。

1-環(huán)戊基萘(8e): 無色油狀液體20.76 g，產(chǎn)率97%;1H NMRδ: 8.16(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.89(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.74(t,J=4.8 Hz, 1H), 7.54～7.46(m, 2H), 7.44～7.43(m, 2H), 3.80～3.74(m, 1H), 2.15～2.09(m, 2H), 1.81～1.63(m, 6H)。

1-環(huán)己基萘(8f): 無色油狀液體20.18 g，產(chǎn)率88%;1H NMRδ: 8.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.91～7.89(m, 1H), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.56～7.39(m, 4H), 3.35～3.30(m, 1H), 1.92～1.77(m, 6H), 1.61～1.47(m, 4H), 1.35～1.28(m, 1H)。

1-環(huán)庚基萘(8g): 無色油狀液體22.01 g，產(chǎn)率90%;1H NMRδ: 8.10(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.70(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.54～7.45(m, 2H), 7.42(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.35(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.48～3.43(m, 1H), 1.93～1.90(m, 2H), 1.77～1.58(m, 10H)。

1-環(huán)辛基萘(8h): 無色油狀液體25.72 g，產(chǎn)率99%;1H NMRδ: 8.08(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.87(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.70(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.53～7.44(m, 2H), 7.40(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.34(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.56～3.53(m, 1H), 1.83～1.81(m, 4H), 1.73～1.57(m, 10H)。

(5) 1-溴-4-烷基/環(huán)烷基萘(9a～9h)的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入8a～8h 95 mmol，N-溴代丁二酰亞胺(NBS) 18.60 g(105 mmol)和MeCN 200 mL(8b用CH2Cl2代替MeCN)，于30～40 ℃反應(yīng)過夜(TLC檢測(cè))。攪拌下將反應(yīng)液傾至水(300 mL)中，用CH2Cl2(3×150 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和Na2CO3溶液(5×300 mL)和飽和食鹽水(300 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)純化得9a～9h。

1-溴-4-正丁基萘(9a): 無色油狀液體21.50 g，產(chǎn)率86%;1H NMRδ: 8.17～8.12(m, 2H), 7.78(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.70～7.62(m, 2H), 7.28(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.03(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.66～1.59(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 0.91(t,J=7.4 Hz, 3H)。

1-溴-4-正戊基萘(9b): 無色油狀液體25.81 g，產(chǎn)率98%;1H NMRδ: 8.17～8.10(m, 2H), 7.77(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.69～7.62(m, 2H), 7.27(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.01(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.68～1.60(m, 2H), 1.37～1.27(m, 4H), 0.85(t,J=7.0 Hz, 3H)。

1-溴-4-正己基萘(9c): 無色油狀液體21.03 g，產(chǎn)率76%;1H NMRδ: 8.17～8.11(m, 2H), 7.78(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.69～7.62(m, 2H), 7.28(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.02(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.67～1.60(m, 2H), 1.40～1.32(m, 2H), 1.28～1.24(m, 4H), 0.84(t,J=7.0 Hz, 3H)。

1-溴-4-(1-乙基丙基)萘(9d): 無色油狀液體19.49 g，產(chǎn)率74%;1H NMRδ: 8.28(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.19～8.17(m, 1H), 7.85(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.69～7.61(m, 2H), 7.31(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.38(brs, 1H), 1.82～1.64(m, 4H), 0.72(t,J=7.4 Hz, 6H)。

1-溴-4-環(huán)戊基萘(9e): 無色油狀液體23.53 g，產(chǎn)率90%;1H NMRδ: 8.27～8.24(m, 1H), 8.17～8.15(m, 1H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.69～7.62(m, 2H), 7.35(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.80～3.72(m, 1H), 2.16～2.09(m, 2H), 1.82～1.61(m, 6H)。

1-溴-4-環(huán)己基萘(9f): 無色油狀液體26.93 g，產(chǎn)率98%;1H NMRδ: 8.23～8.21(m, 1H), 8.18～8.16(m, 1H), 7.82(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.69～7.63(m, 2H), 7.32(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.36～3.31(m, 1H), 1.90～1.76(m, 5H), 1.61～1.46(m, 4H), 1.34～1.27(m, 1H)。

1-溴-4-環(huán)庚基萘(9g): 無色油狀液體28.28 g，產(chǎn)率98%;1H NMRδ: 8.21～8.15(m, 2H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.68～7.63(m, 2H), 7.30(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.50～3.46(m, 1H), 1.93～1.89(m, 2H), 1.82～1.60(m, 10H)。

1-溴-4-環(huán)辛基萘(9h): 無色油狀液體28.03 g，產(chǎn)率93%;1H NMRδ: 8.21～8.16(m, 2H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.69～7.65(m, 2H), 7.32(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.58(s, 1H), 1.84～1.61(m, 14H)。

(6) 4-烷基/環(huán)烷基-1-萘甲腈(10a～10h)的合成通法

在圓底燒瓶中加入9a～9h 68 mmol、 CuCN 17.54 g(204 mmol)和DMF 200 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，于130 ℃反應(yīng)12 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾至CH2Cl2(600 mL)中，攪拌30 min；抽濾，濾液依次用水(5×200 mL)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/20)純化得10a～10h。

4-正丁基-1-萘甲腈(10a): 無色油狀液體12.67 g，產(chǎn)率89%;1H NMRδ: 8.24(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.13～8.11(m, 1H), 8.05(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.80～7.71(m, 2H), 7.51(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.12(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.68～1.60(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 0.91(t,J=7.2 Hz, 3H)。

4-正戊基-1-萘甲腈(10b): 白色固體10.78 g，產(chǎn)率71%， m.p.47～49 ℃;1H NMRδ: 8.22(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.12～8.10(m, 1H), 8.04(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.79～7.69(m, 2H), 7.49(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.08(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.65～1.60(m, 2H), 1.35～1.27(m, 4H), 0.83(t,J=7.0 Hz, 3H)。

4-正己基-1-萘甲腈(10c): 白色固體15.82 g，產(chǎn)率98%， m.p.36.0～37.5 ℃;1H NMRδ: 8.23(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.11(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.05(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.80～7.70(m, 2H), 7.51(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.11(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.68～1.61(m, 2H), 1.40～1.33(m, 2H), 1.31～1.21(m, 4H), 0.83(t,J=7.0 Hz, 3H)。

4-(1-乙基丙基)-1-萘甲腈(10d): 無色油狀液體11.90 g，產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 8.40(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.13(t,J=7.0 Hz, 2H), 7.81～7.77(m, 1H), 7.74～7.70(m, 1H), 7.56(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.50～3.47(m, 1H), 1.85～1.64(m, 4H), 0.71(t,J=7.2 Hz, 6H)。

4-環(huán)戊基-1-萘甲腈(10e): 白色固體11.59 g，產(chǎn)率77%, m.p.81～82 ℃;1H NMRδ: 8.37(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.12(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.08(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.78(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.72(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.90～3.82(m, 1H), 2.18～2.11(m, 2H), 1.83～1.64(m, 6H)。

4-環(huán)己基-1-萘甲腈(10f): 白色固體15.68 g，產(chǎn)率98%, m.p.101～102 ℃;1H NMRδ: 8.34(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.14～8.08(m, 2H), 7.80～7.71(m, 2H), 7.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.46～3.40(m, 1H), 1.89～1.76(m, 5H), 1.61～1.47(m, 4H), 1.34～1.27(m, 1H)。

4-環(huán)庚基-1-萘甲腈(10g): 無色油狀液體11.68 g，產(chǎn)率73%;1H NMRδ: 8.33(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.13(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.09(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.80～7.72(m, 2H), 7.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.62～3.57(m, 1H), 1.93～1.89(m, 2H), 1.84～1.60(m, 10H)。

4-環(huán)辛基-1-萘甲腈(10h): 無色油狀液體12.54 g，產(chǎn)率70%;1H NMRδ: 8.31(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.14～8.12(m, 1H), 8.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.80～7.72(m, 2H), 7.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.66(s, 1H), 1.84～1.61(m, 14H)。

(7) (4-烷基/環(huán)烷基萘-1-基)甲胺(11a～11h)的合成通法

在干燥的圓底燒瓶中加入10a～10h 47 mmol和THF 120 mL，冰水浴降溫至0 ℃左右，將LiAlH43.87 g(102 mmol)分多次緩慢加入反應(yīng)體系，加畢，升至室溫反應(yīng)0.5～1 h；于50 ℃反應(yīng)12 h。降溫至0 ℃，向體系滴加水至不再產(chǎn)生氣泡。反應(yīng)液傾至CH2Cl2(300 mL)中，攪拌30 min；抽濾，濾液用飽和食鹽水(3×200 mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑得11a～11h粗品，直接投入下一步反應(yīng)。

(8) (4-烷基/環(huán)烷基萘-1-基)-甲基異硫氰酸酯(12a～12h)的合成通法

將粗品11a～11h(47 mmol)和二異丙基乙基胺(DIPEA) 12.15 g (94 mmol)溶于CH2Cl2(100 mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴降溫至0 ℃左右，向體系中滴加硫光氣6.63 mL(87 mmol)，滴畢，升至室溫反應(yīng)0.5 h。反應(yīng)液傾至水(200 mL)中，用稀鹽酸調(diào)pH至7，分液，水相用CH2Cl2150 mL萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2×200 mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚)純化得12a～12h。

(4-正丁基萘-1-基)甲基異硫氰酸酯(12a): 無色油狀液體6.00 g，產(chǎn)率50%;1H NMRδ: 8.15～8.13(m, 1H), 8.07～8.05(m, 1H), 7.65～7.59(m, 2H), 7.49(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.36(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.04(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.68～1.60(m, 2H), 1.44～1.36(m, 2H), 0.92(t,J=7.4 Hz, 3H)。

(4-正戊基萘-1-基)甲基異硫氰酸酯(12b): 無色油狀液體7.09 g，產(chǎn)率56%;1H NMRδ: 8.15～8.13(m, 1H), 8.08～8.05(m, 1H), 7.66～7.59(m, 2H), 7.50(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.37(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 3.04(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.70～1.63(m, 2H), 1.39～1.31(m, 4H), 0.86(t,J=7.0 Hz, 3H)。

(4-正己基萘-1-基)甲基異硫氰酸酯(12c): 無色油狀液體8.13 g，產(chǎn)率61%;1H NMRδ: 8.15～8.12(m, 1H), 8.08～8.05(m, 1H), 7.65～7.61(m, 2H), 7.50(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.36(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.04(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.67～1.61(m, 2H), 1.40～1.35(m, 2H), 1.31～1.24(m, 4H), 0.85(t,J=7.0 Hz, 3H)。

[4-(1-乙基丙基)萘-1-基]甲基異硫氰酸酯(12d): 無色油狀液體6.46 g，產(chǎn)率51%;1H NMRδ: 8.29～8.27(m, 1H), 8.08～8.05(m, 1H), 7.65～7.60(m, 2H), 7.58(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.41(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 3.41～3.39(m, 1H), 1.82～1.66(m, 4H), 0.73(t,J=7.2 Hz, 6H)。

(4-環(huán)戊基萘-1-基)甲基異硫氰酸酯(12e): 無色油狀液體6.29 g，產(chǎn)率50%;1H NMRδ: 8.28～8.26(m, 1H), 8.08～8.05(m, 1H), 7.66～7.59(m, 2H), 7.53(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.45(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.82～3.74(m, 1H), 2.15～2.10(m, 2H), 1.83～1.64(m, 6H)。

(4-環(huán)己基萘-1-基)甲基異硫氰酸酯(12f): 白色固體6.75 g，產(chǎn)率51%; m.p.74～75 ℃;1H NMRδ: 8.24～8.21(m, 1H), 8.08～8.06(m, 1H), 7.65～7.60(m, 2H), 7.54(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.41(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.37～3.32(m, 1H), 1.91～1.76(m, 5H), 1.61～1.47(m, 4H), 1.34～1.27(m, 1H)。

(4-環(huán)庚基萘-1-基)甲基異硫氰酸酯(12g): 無色油狀液體6.95 g，產(chǎn)率50%;1H NMRδ: 8.23～8.20(m, 1H), 8.07～8.05(m, 1H), 7.65～7.60(m, 2H), 7.53(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.41(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.53～3.48(m, 1H), 1.95～1.91(m, 2H), 1.84～1.62(m, 10H)。

(4-環(huán)辛基萘-1-基)甲基異硫氰酸酯(12h): 無色油狀液體8.73 g，產(chǎn)率60%;1H NMRδ: 8.22～8.19(m, 1H), 8.09～8.05(m, 1H), 7.65～7.61(m, 2H), 7.53(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.42(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.60(s, 1H), 1.87～1.62(m, 14H)。

(9) 13a～13h的合成通法

將12a～12h 22 mmol和甲酰肼1.59 g(27 mmol)溶于THF(70 mL)中，于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測(cè))。反應(yīng)液傾至40倍(V/V)的石油醚中，攪拌1 h；抽濾得13a～13h粗品，直接投入下一反應(yīng)。

(10) 4-[(4-烷基/環(huán)烷基萘-1-基)甲基]-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14a～14h)的合成通法

將粗品13a～13h(按22 mmol計(jì))溶于DMF 80 mL，攪拌下滴加K2CO33.04 g(22 mmol)的水溶液10 mL，滴畢，于50 ℃反應(yīng)3 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)液傾至水(200 mL)中，用稀鹽酸調(diào)pH 2～3，析出白色沉淀，抽濾，濾餅晾干后在70 mL石油醚中打漿，抽濾，干燥得14a～14h。

4-[(4-正丁基萘-1-基)甲基]-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14a): 白色固體5.89 g，產(chǎn)率90%， m.p.159.5～160 ℃;1H NMRδ: 13.84(brs, 1H), 8.29(s, 1H), 8.16～8.12(m, 2H), 7.60～7.57(m, 2H), 7.34(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.20(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.04(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.66～1.62(m, 2H), 1.42～1.37(m, 2H), 0.92(t,J=7.2 Hz, 3H)。

4-[(4-正戊基萘-1-基)甲基]-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14b): 白色固體6.24 g，產(chǎn)率91%, m.p.147～148 ℃;1H NMRδ: 13.83(brs, 1H), 8.29(s, 1H), 8.16～8.11(m, 2H), 7.61～7.55(m, 2H), 7.34(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.20(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 3.03(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.69～1.62(m, 2H), 1.40～1.30(m, 4H), 0.86(t,J=6.8 Hz, 3H)。

4-[(4-正己基萘-1-基)甲基]-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14c): 白色固體6.52 g，產(chǎn)率91%, m.p.146～148 ℃;1H NMRδ: 13.83(brs, 1H), 8.29(s, 1H), 8.16～8.11(m, 2H), 7.61～7.55(m, 2H), 7.34(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.20(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 3.03(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.69～1.61(m, 2H), 1.41～1.25(m, 6H), 0.85(t,J=7.0 Hz, 3H)。

4-{[4-(1-乙基丙基)萘-1-基]甲基}-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14d): 白色固體6.10 g，產(chǎn)率89%, m.p.162～164 ℃;1H NMRδ: 13.85(brs, 1H), 8.33(s, 1H), 8.28～8.26(m, 1H), 8.18～8.15(m, 1H), 7.59～7.57(m, 2H), 7.39(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.23(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 3.38(s, 1H), 1.81～1.65(m, 4H), 0.73(t,J=7.4 Hz, 6H)。

4-[(4-環(huán)戊基萘-1-基)甲基]-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14e): 白色固體6.24 g，產(chǎn)率92%, m.p.158～159 ℃;1H NMRδ: 13.84(brs, 1H), 8.30(s, 1H), 8.26～8.24(m, 1H), 8.16～8.13(m, 1H), 7.61～7.55(m, 2H), 7.43(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.21(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 3.81～3.73(m, 1H), 2.12～2.08(m, 2H), 1.82～1.64(m, 6H)。

4-[(4-環(huán)己基萘-1-基)甲基]-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14f): 白色固體5.86 g，產(chǎn)率86%, m.p.198～200 ℃;1H NMRδ: 13.84(brs, 1H), 8.32(s, 1H), 8.22(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.17～8.15(m, 1H), 7.62～7.55(m, 2H), 7.39(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.20(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 3.36～3.30(m, 1H), 1.91～1.76(m, 5H), 1.61～1.46(m, 4H), 1.33～1.28(m, 1H)。

4-[(4-環(huán)庚基萘-1-基)甲基]-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14g): 白色固體5.87 g，產(chǎn)率79%, m.p.166～167 ℃;1H NMRδ: 13.84(brs, 1H), 8.31(s, 1H), 8.20(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.15(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.62～7.55(m, 2H), 7.39(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.20(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.52～3.47(m, 1H), 1.94～1.91(m, 2H), 1.80～1.62(m, 10H)。

4-[(4-環(huán)辛基萘-1-基)甲基]-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(14h): 白色固體6.88 g，產(chǎn)率89%, m.p.179～180 ℃;1H NMRδ: 13.85(brs, 1H), 8.31(s, 1H), 8.31～8.14(m, 2H), 7.62～7.55(m, 2H), 7.39(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.20(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.58(s, 1H), 1.85～1.61(m, 14H)。

(11) 2-【{4-[(4-烷基/環(huán)烷基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(15a～15h)的合成通法

將14a～14h 14 mmol和K2CO33.87 g(28 mmol)溶于DMF(50 mL)中，攪拌下向體系滴加溴乙酸甲酯2.36 g(15 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)液傾至水(100 mL)中，調(diào)至pH 5～6，用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(5×100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯)純化得15a～15h。

2-【{4-[(4-正丁基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(15a): 白色固體3.67 g，產(chǎn)率71%, m.p.80～81.5 ℃;1H NMRδ: 8.63(s, 1H), 8.15～8.13(m, 1H), 8.10～8.08(m, 1H), 7.62～7.60(m, 2H), 7.33(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.95(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.03(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.67～1.59(m, 2H), 1.41～1.34(m, 2H), 0.91(t,J=7.2 Hz, 3H)。

2-【{4-[(4-正戊基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(15b): 白色固體3.33 g，產(chǎn)率62%, m.p.88～89 ℃;1H NMRδ: 8.63(s, 1H), 8.15～8.12(m, 1H), 8.10～8.07(m, 1H), 7.62～7.59(m, 2H), 7.33(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.95(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.02(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.69～1.62(m, 2H), 1.37～1.30(m, 4H), 0.85(t,J=7.0 Hz, 3H)。

2-【{4-[(4-正己基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(15c): 白色固體3.62 g，產(chǎn)率65%, m.p.76～77 ℃;1H NMRδ: 8.63(s, 1H), 8.15～8.11(m, 1H), 8.10～8.06(m, 1H), 7.63～7.58(m, 2H), 7.32(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.95(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.02(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.68～1.60(m, 2H), 1.41～1.24(m, 6H), 0.84(t,J=7.0 Hz, 3H)。

2-【【4-{[4-(1-乙基丙基)萘-1-基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基】硫代】乙酸甲酯(15d): 無色油狀液體3.60 g，產(chǎn)率67%;1H NMRδ: 8.65(s, 1H), 8.29～8.26(m, 1H), 8.12～8.08(m, 1H), 7.62～7.58(m, 2H), 7.37(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.38(s, 1H), 1.81～1.64(m, 4H), 0.72(t,J=7.2 Hz, 6H)。

2-【{4-[(4-環(huán)戊基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(15e): 白色固體4.59 g，產(chǎn)率86%, m.p.114～115 ℃;1H NMRδ: 8.63(s, 1H), 8.28～8.25(m, 1H), 8.10～8.07(m, 1H), 7.63～7.59(m, 2H), 7.41(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.97(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.80～3.74(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.13～2.08(m, 2H), 1.81～1.63(m, 6H)。

2-【{4-[(4-環(huán)己基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(15f): 無色油狀液體3.32 g，產(chǎn)率60%;1H NMRδ: 8.64(s, 1H), 8.24～8.22(m, 1H), 8.11～8.08(m, 1H), 7.64～7.59(m, 2H), 7.37(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.95(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.36～3.30(m, 1H), 1.90～1.76(m, 5H), 1.61～1.46(m, 4H), 1.33～1.27(m, 1H)。

2-【{4-[(4-環(huán)庚基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(15g): 無色油狀液體4.01 g，產(chǎn)率70%;1H NMRδ: 8.63(s, 1H), 8.23～8.20(m, 1H), 8.10～8.08(m, 1H), 7.64～7.58(m, 2H), 7.37(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.95(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.52～3.47(m, 1H), 1.94～1.90(m, 2H), 1.83～1.61(m, 10H)。

2-【{4-[(4-環(huán)辛基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(15h): 無色油狀液體5.57 g，產(chǎn)率94%;1H NMRδ: 8.63(s, 1H), 8.22～8.19(m, 1H), 8.11～8.08(m, 1H), 7.63～7.60(m, 1H), 7.37(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.95(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.58(s, 1H), 1.85～1.61(m, 14H)。

(12) 2-【{5-溴-4-[(4-烷基/環(huán)烷基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(16a～16h)的合成通法

將15a～15h 7 mmol和NBS 1.42 g(8 mmol)溶于MeCN(30 mL)中，于30～40 ℃反應(yīng)過夜(TLC檢測(cè))。攪拌下將反應(yīng)液緩慢傾至水(100 mL)中，用CH2Cl2(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和Na2CO3溶液(5×80 mL)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1/2)純化得16a～16h。

2-【{5-溴-4-[(4-正丁基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(16a): 無色油狀液體1.95 g，產(chǎn)率62%;1H NMRδ: 8.17～8.13(m, 2H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.29(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.46(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.02(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.67～1.59(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 0.91(t,J=7.4 Hz, 3H)。

2-【{5-溴-4-[(4-正戊基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(16b): 無色油狀液體1.98 g，產(chǎn)率61%;1H NMRδ: 8.16～8.13(m, 2H), 7.66～7.64(m, 2H), 7.29(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.46(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.01(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.66～1.63(m, 2H), 1.35～1.32(m, 4H), 0.86(t,J=6.8 Hz, 3H)。

2-【{5-溴-4-[(4-正己基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(16c): 無色油狀液體1.93 g，產(chǎn)率58%;1H NMRδ: 8.16～8.12(m, 2H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.28(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.46(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.01(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.67～1.60(m, 2H), 1.41～1.22(m, 6H), 0.84(t,J=7.0 Hz, 3H)。

2-【【5-溴-4-{[4-(1-乙基丙基)萘-1-基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基】硫代】乙酸甲酯(16d): 白色固體1.91 g，產(chǎn)率59%， m.p.101～103 ℃;1H NMRδ: 8.30～8.28(m, 1H), 8.15～8.13(m, 1H), 7.67～7.61(m, 2H), 7.33(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.37(s, 1H), 1.80～1.63(m, 4H), 0.72(t,J=7.4 Hz, 3H)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)戊基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(16e): 白色固體1.93 g，產(chǎn)率60%, m.p.109～110 ℃;1H NMRδ: 8.29～8.26(m, 1H), 8.15～8.12(m, 1H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.37(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.47(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.79～3.71(m, 1H), 3.61(s, 3H), 2.13～2.09(m, 2H), 1.80～1.60(m, 6H)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)己基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(16f): 白色泡沫狀固體1.93 g，產(chǎn)率58%;1H NMRδ: 8.26～8.23(m, 1H), 8.16～8.13(m, 1H), 7.68～7.63(m, 2H), 7.34(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.47(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.35～3.30(m, 1H), 1.90～1.75(m, 5H), 1.60～1.39(m, 4H), 1.29～1.23(m, 1H)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)庚基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(16g): 無色油狀液體2.09 g，產(chǎn)率61%;1H NMRδ: 8.24～8.21(m, 1H), 8.15～8.13(m, 1H), 7.67～7.64(m, 2H), 7.33(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.47(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.48～3.46(m, 1H), 1.93～1.89(m, 2H), 1.80～1.60(m, 10H)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)辛基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸甲酯(16h): 白色泡沫狀固體2.25 g，產(chǎn)率64%;1H NMRδ: 8.23～8.21(m, 1H), 8.15～8.13(m, 1H), 7.68～7.63(m, 2H), 7.34(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.47(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.58(s, 1H), 1.83～1.61(m, 14H)。

(13) 2-【{5-溴-4-[(4-烷基/環(huán)烷基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸(17a～17h)的合成通法

將16a～16h 1 mmol溶于MeOH(10 mL)中，攪拌下向體系滴加LiOH·H2O 0.08 g(2 mmol)的水(1 mL)溶液，于室溫反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè))。攪拌下將反應(yīng)液傾至水(50 mL)中，用稀鹽酸調(diào)pH至2～3，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用水50 mL洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，用乙酸乙酯5 mL打漿，抽濾，濾餅于室溫真空干燥得17a～17h。

2-【{5-溴-4-[(4-正丁基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸(17a): 白色固體0.36 g，產(chǎn)率82%, m.p.161～161.5 ℃;1H NMRδ: 12.95(brs, 1H), 8.17～8.13(m, 2H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.28(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.47(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.02(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.67～1.59(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 0.91(t,J=7.4 Hz, 3H)。

2-【{5-溴-4-[(4-正戊基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸(17b): 白色固體0.37 g，產(chǎn)率82%, m.p.163～165 ℃;1H NMRδ: 12.96(brs, 1H), 8.16～8.13(m, 2H), 7.66～7.64(m, 2H), 7.28(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.48(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 3.99(s, 2H), 3.01(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.67～1.61(m, 2H), 1.37～1.30(m, 4H), 0.86(t,J=6.8 Hz, 3H)。

2-【{5-溴-4-[(4-正己基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸(17c): 白色固體0.38 g，產(chǎn)率83%, m.p.163 ℃;1H NMRδ: 12.98(brs, 1H), 8.16～8.13(m, 2H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.28(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.47(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 3.99(s, 2H), 3.01(t,J=7.8 Hz, 2H), 1.67～1.60(m, 2H), 1.41～1.24(m, 6H), 0.84(t,J=7.0 Hz, 3H)。

2-【【5-溴-4-{[4-(1-乙基丙基)萘-1-基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基】硫代】乙酸(17d): 白色固體0.34 g，產(chǎn)率75%, m.p.145～146 ℃;1H NMRδ: 12.96(brs, 1H), 8.30～8.28(m, 1H), 8.16～8.13(m, 1H), 7.66～7.61(m, 2H), 7.33(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.57(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 3.99(s, 2H), 3.37(s, 1H), 1.82～1.61(m, 4H), 0.72(t,J=7.4 Hz, 6H)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)戊基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸(17e): 白色固體0.34 g，產(chǎn)率76%, m.p.165～167 ℃;1H NMRδ: 13.01(brs, 1H), 8.29～8.26(m, 1H), 8.15～8.13(m, 1H), 7.67～7.62(m, 2H), 7.37(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.48(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.79～3.71(m, 1H), 2.14～2.09(m, 2H), 1.80～1.60(m, 6H)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)己基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸(17f): 白色固體0.36 g，產(chǎn)率77%, m.p.176 ℃(dec.);1H NMRδ: 8.25～8.23(m, 1H), 8.16～8.14(m, 1H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.33(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.47(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 3.94(s, 2H), 3.35～3.29(m, 1H), 1.90～1.75(m, 5H), 1.57～1.46(m, 4H), 1.29～1.27(m, 1H)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)庚基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸(17g): 白色固體0.37 g，產(chǎn)率78%, m.p.149～151 ℃;1H NMRδ: 12.95(brs, 1H), 8.24～8.21(m, 1H), 8.15～8.13(m, 1H), 7.67～7.63(m, 2H), 7.32(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.49(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.50～3.45(m, 1H), 1.93～1.89(m, 2H), 1.82～1.60(m, 10H)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)辛基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸(17h): 白色固體0.36 g，產(chǎn)率74%, m.p.160～162 ℃;1H NMRδ: 12.97(brs, 1H), 8.23～8.20(m, 1H), 8.15～8.13(m, 1H), 7.68～7.63(m, 2H), 7.33(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.49(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.57～3.56(m, 1H), 1.83～1.60(m, 14H)。

(14) 2-【{5-溴-4-[(4-烷基/環(huán)烷基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸鈉(1h～1o)的合成通法

將17a～17h 0.001 g(0.7 mmol)溶于MeOH(10 mL)中，攪拌下滴加NaOH 0.028 g(0.7 mmol)的水(0.5 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)0.5 h。抽濾，蒸除溶劑,殘余物經(jīng)干燥得化合物1h～1o。

2-【{5-溴-4-[(4-正丁基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸鈉(1h): 白色固體0.32 g，產(chǎn)率99%, m.p.105 ℃(dec.);1H NMRδ: 8.17～8.13(m, 2H), 7.65～7.63(m, 2H), 7.27(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.39(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.01(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.67～1.59(m, 2H), 1.41～1.36(m, 2H), 0.91(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 169.06, 154.07, 138.70, 131.50, 130.29, 129.98, 128.31, 126.30, 126.24, 125.28, 124.60, 123.27, 121.60, 46.06, 39.44, 32.55, 31.89, 22.18, 13.76; MSm/z： 432.16([M(79Br)-Na]-), 434.15([M(81Br)-Na]-)。

2-【{5-溴-4-[(4-正戊基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸鈉(1i): 白色固體0.33 g，產(chǎn)率100%, m.p.130～132 ℃;1H NMRδ: 8.17～8.13(m, 2H), 7.65～7.63(m, 2H), 7.27(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.39(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.00(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.68～1.61(m, 2H), 1.40～1.28(m, 4H), 0.86(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 169.33, 154.13, 138.75, 131.52, 130.26, 129.99, 128.33, 126.30, 126.25, 125.26, 124.58, 123.28, 121.62, 46.07, 39.56, 32.18, 31.31, 30.09, 21.95, 13.87; MSm/z： 446.54([M(79Br)-Na]-), 448.44([M(81Br)-Na]-)。

2-【{5-溴-4-[(4-正己基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸鈉(1j): 白色固體0.34 g，產(chǎn)率99%, m.p.135～136 ℃;1H NMRδ: 8.17～8.13(m, 2H), 7.65～7.63(m, 2H), 7.27(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.38(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.00(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.67～1.60(m, 2H), 1.40～1.32(m, 2H), 1.28～1.22(m, 4H), 0.84(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 169.30, 154.17, 138.74, 131.51, 130.24, 129.99, 128.33, 126.30, 126.24, 125.25, 124.57, 123.28, 121.60, 46.06, 39.65, 32.24, 31.09, 30.40, 28.80, 22.06, 13.90; MSm/z： 460.36([M(79Br)-Na]-), 462.27([M(81Br)-Na]-)。

2-【【5-溴-4-{[4-(1-乙基丙基)萘-1-基]甲基}-4H-1,2,4-三唑-3-基】硫代】乙酸鈉(1k): 白色固體0.33 g，產(chǎn)率100%, m.p.153～155 ℃;1H NMRδ: 8.29～8.27(m, 1H), 8.17～8.15(m, 1H), 7.66～7.60(m, 2H), 7.32(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.47(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.36(s, 1H), 1.79～1.63(m, 4H), 0.72(t,J=7.4 Hz, 6H);13C NMRδ: 169.24, 154.07, 141.73, 132.39, 130.32, 129.99, 127.87, 126.12, 124.11, 123.32, 122.60, 121.70, 46.14, 41.20, 39.37, 28.05, 11.82; MSm/z： 446.34([M(79Br)-Na]-), 448.27([M(81Br)-Na]-)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)戊基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸鈉(1l): 白色固體0.33 g，產(chǎn)率99%, m.p.156～158 ℃;1H NMRδ: 8.28～8.26(m, 1H), 8.16～8.14(m, 1H), 7.66～7.62(m, 2H), 7.36(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.40(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 3.78～3.74(m, 1H), 3.71(s, 2H), 2.12～2.08(m, 2H), 1.80～1.62(m, 6H);13C NMRδ: 168.80, 154.34, 141.80, 131.85, 130.21, 129.95, 128.10, 126.22, 126.16, 124.68, 123.19, 121.57, 121.49, 46.04, 40.40, 39.94, 33.08, 24.80; MSm/z： 444.35([M(79Br)-Na]-), 446.23([M(81Br)-Na]-)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)己基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸鈉(1m): 白色固體0.34 g，產(chǎn)率100%, m.p.200 ℃(dec.);1H NMRδ: 8.25～8.22(m, 1H), 8.17～8.15(m, 1H), 7.66～7.63(m, 2H), 7.33(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.40(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.33～3.29(m, 1H), 1.90～1.75(m, 5H), 1.60～1.43(m, 4H), 1.32～1.22(m, 1H);13C NMRδ: 168.98, 154.58, 143.45, 130.94, 130.18, 129.98, 128.09, 126.29, 126.24, 123.96, 123.37, 121.83, 121.55, 46.05, 40.40, 38.34, 33.68, 26.54, 25.93; MSm/z： 458.16([M(79Br)-Na]-), 460.11 ([M(81Br)-Na]-)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)庚基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸鈉(1n): 白色固體0.35 g，產(chǎn)率100%, m.p.168～170 ℃;1H NMRδ: 8.23～8.20(m, 1H), 8.17～8.13(m, 1H), 7.67～7.62(m, 2H), 7.32(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.39(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.47～3.45(m, 1H), 1.94～1.90(m, 2H), 1.82～1.60(m, 10H);13C NMRδ: 169.24, 154.37, 145.38, 130.63, 130.18, 129.97, 127.83, 126.25, 126.17, 124.02, 123.35, 122.04, 121.63, 46.05, 40.01, 35.80, 27.29, 26.89; MSm/z： 472.55([M(79Br)-Na]-), 474.48([M(81Br)-Na]-)。

2-【{5-溴-4-[(4-環(huán)辛基萘-1-基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫代】乙酸鈉(1o): 白色固體0.36 g，產(chǎn)率100%， m.p.155～157 ℃;1H NMRδ: 8.22～8.20(m, 1H), 8.17～8.15(m, 1H), 7.67～7.62(m, 2H), 7.33(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.39(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.57(m, 1H), 1.82～1.60(m, 14H);13C NMRδ: 169.10, 154.21, 145.65, 130.59, 130.23, 130.06, 127.83, 126.26, 126.14, 124.02, 123.40, 122.61, 121.57, 46.06, 39.91, 37.90, 33.47, 26.42, 25.93, 25.61; MSm/z： 486.75([M(79Br)-Na]-), 488.50([M(81Br)-Na]-)。

2 結(jié)果與討論

2.1 活性

使用待測(cè)化合物1h～1o抑制穩(wěn)定表達(dá)了URAT1的HEK293細(xì)胞對(duì)[8-14C]尿酸的攝取的方法來評(píng)價(jià)待測(cè)化合物對(duì)URAT1的體外抑制強(qiáng)度，利用lesinurad作為陽性對(duì)照[8]。1h～1o體外對(duì)URAT1抑制的IC50值見表1。

為了系統(tǒng)研究含萘三氮唑骨架的硫代乙酸類URAT1抑制劑分子中萘環(huán)4-位的烷基/環(huán)烷基R的構(gòu)效關(guān)系，我們將本研究和前期研究的所有活性結(jié)果[12-13]進(jìn)行了匯總(表1)和繪圖比較(圖1)。如圖1所示，當(dāng)R從H(1a)逐漸增加體積至n-Pr(1d)時(shí)，活性隨著R的體積增大而逐漸增強(qiáng)，甚至對(duì)于R=i-Pr(1e)也基本可以認(rèn)為符合該規(guī)律，盡管1e的活性比1d略微下降；對(duì)于R=環(huán)丙基(1f)、環(huán)丁基(1g)和環(huán)戊基(1h)等較小體積的環(huán)烷基，活性仍然較好；活性最好的化合物是當(dāng)R=(1-乙基)丙基(1k)時(shí)，其IC50=0.054 μmol·L-1，為lesinurad活性的133倍，1k的活性不僅超過了前期研究中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的1d(IC50=0.092 μmol·L-1)，也成為1a～1o中活性最強(qiáng)的化合物。相反，當(dāng)R為其他較大的線性烷基或者環(huán)烷基時(shí)，如正丁基(1h)、正戊基(1i)、正己基(1j)、環(huán)己基(1m)、環(huán)庚基(1n)和環(huán)辛基(1o)，活性大幅度下降。因此，該類抑制劑的活性不隨R增加而無限增強(qiáng)，其拐點(diǎn)大約出現(xiàn)在3個(gè)碳的線性取代基(正丙基)或5個(gè)碳的環(huán)烷基(環(huán)戊基)及體積相當(dāng)?shù)闹ф溚榛鵞(1-乙基)丙基]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些取代基的共同特征為在沿碳鏈方向有大約3個(gè)碳原子的長度，在垂直碳鏈方向上可以有一定的寬度。

表1 1a～1o對(duì)人URAT1體外抑制活性的結(jié)果Table 1 Summary of in vitro inhibitory activities(IC50) of 1a～1o against human URAT1

aIC50of 1a～1f and 1g[12-13];bReported IC50of lesinurad was 7.3 μmol·L-1[11]。

圖1 1a～1o體外對(duì)人URAT1抑制劑活性(IC50) 隨萘環(huán)4-位取代基的變化趨勢(shì)Figure 1 Trend of in vitro inhibitory activities(IC50) of 1a～1o against human URAT1 vs the (cyclo)alkyl group at the 4-position of naphthalene ring

本文合成了8個(gè)含萘三氮唑甲烷骨架的硫代乙酸類尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)抑制劑(1h～1o)，體外活性測(cè)試結(jié)果顯示：對(duì)URAT1的抑制活性最強(qiáng)的是1k，其活性是陽性對(duì)照藥lesinurad的133倍[IC50=0.054 μmol·L-1(1k), 7.18 μmol·L-1(lesinurad)]。并在此基礎(chǔ)上系統(tǒng)研究了該類結(jié)構(gòu)(1a～1o)萘環(huán)上4-位烷基取代基的構(gòu)效關(guān)系(SAR)。

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Synthesis and The Structure-activity Relationship(SAR) of Naphthyltriazolylmethane-based Thioacetic Acids as Uric Acid Transporter 1(URAT1) Inhibitors

XIN Xiao1,2, LIU Wei2, XIE Ya-fei2, LIU Chang-ying2,TANG Li-da2, XU Wei-ren1,2*, ZHAO Gui-long2*

(1. Graduate School, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China)

Eight naphthyltriazolylmethane-based thioacetic acids(1h～1o) were synthesized as uric acid transporter 1(URAT1) inhibitors by 12 steps using 1-bromonaphthalene and ketones or 1-naphthaldehyde and alkyl organometallic reagents as starting materials. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and MS(ESI).InvitroURAT1 inhibitory assay showed that 1k was the most potent URAT1 inhibitor among target compounds, which was 133-fold more potent than positive control lesinurad(IC50=0.054 μmol·L-1for 1k against human URAT1vs7.18 μmol·L-1for lesinurad).

1-bromonaphthalene； 1-naphthaldehyde； gout; hyperuricemia; uric acid transporter 1(URAT1); synthesis; lesinurad; structure-activity relationship

2017-02-22；

2017-03-23

天津市科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)資助項(xiàng)目(16YFZCSY00910)

辛?xí)?1991-)，女，漢族，山東海陽人，碩士研究生，主要從事藥物化學(xué)方面的研究。

徐為人， E-mail: xuwr@tjipr.com； 趙桂龍， E-mail: zhao_guilong@126.com

O623.626; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.17032