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        2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

        2017-06-19 19:15:26宣美軍
        合成化學(xué) 2017年6期

        宣美軍, 金 燦

        (浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 310006)

        ·研究簡(jiǎn)報(bào)·

        2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

        宣美軍, 金 燦*

        (浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 310006)

        以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)三氟乙?;?、N-烷基化和脫保護(hù)反應(yīng)制得坎地沙坦中間體2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)確證。

        3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯; 2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯; 合成; 工藝優(yōu)化

        2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯(4)是降血壓藥物坎地沙坦的重要中間體??驳厣程箤儆谘芫o張素Ⅱ受體抑制劑,在治療高血壓疾病中療效顯著、副作用小,作用時(shí)間長(zhǎng)[1-2]。4的制備方法文獻(xiàn)報(bào)道較多,但大都通過Curtius重排反應(yīng)制得3-硝基-2-叔丁氧甲酰氨基苯甲酸甲酯,其實(shí)質(zhì)是利用叔丁氧甲?;鶎?duì)3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯(1)結(jié)構(gòu)中氨基進(jìn)行保護(hù)[3-5]。而Curtius重排反應(yīng)需用污染重的氯化亞砜和昂貴、劇毒、易爆的疊氮化鈉,制備工藝污染大,成本也高。

        我們采用三氟乙?;鶎?duì)1中氨基保護(hù),成功繞開Curtius重排反應(yīng)。同時(shí),由于1中氨基較穩(wěn)定,在常規(guī)條件下很難與乙酸酐、乙酰氯和氯甲酸乙酯三氟乙酸酐等發(fā)生反應(yīng)而引入保護(hù)基團(tuán)。以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯(1)為原料,經(jīng)三氟乙?;-烷基化和脫保護(hù)反應(yīng)制得4(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)確證。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        WRS-1B型熔點(diǎn)儀; Varian-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Saturn-2000 MS型質(zhì)譜儀。

        Scheme 1

        1參照文獻(xiàn)[6-8]方法合成;3-硝基鄰苯二甲酸,浙江華海藥業(yè);其余所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1) 2的合成

        在單口瓶中加入1 1.96 g(10 mmol),三氟乙酸酐15 mL和五氧化二磷0.02 g,升溫至40 ℃反應(yīng)40 min。冷卻至室溫,用二氯甲烷溶解,依次用水和碳酸鈉水溶液洗滌至pH 7。蒸出二氯甲烷得2粗品,用甲醇重結(jié)晶得白色粉末狀固體2 2.19 g,收率75%[9], m.p. 129.1~130.2 ℃;1H NMRδ: 3.83(s, 3H, CH3), 8.27(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.17(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.72~7.76(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 11.69(s, 1H, NH);13C NMRδ: 164.02, 154.86(q,J=37.0 Hz), 146.06, 135.2, 129.20, 128.78, 128.43, 126.59, 116.90(q,J=285.0 Hz), 53.40; MS(ESI)m/z: 291.1{[M-H]+}。

        (2) 2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]三氟乙酰氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯(3)的合成

        在單口瓶中加入2 2.92 g(10 mmol), 2′-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯2.99 g(11 mmol),碳酸鉀6.95 g(50 mmol),碘化鉀0.002 g和乙腈45 mL,回流反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測(cè))。蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A=PE ∶EA=4/1~2/1,V/V)純化得白色粉末狀固體3 4.10 g,收率85%[10], m.p. 128.3~130.1 ℃;1H NMRδ: 3.70(s, 3H, CH3), 3.87(s, 3H, CH3), 4.79(d,J=14.0 Hz, 1H, CH), 5.05(d,J=13.6 Hz, 1H, CH), 7.16(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.38~7.45(m, 4H, ArH), 7.60~7.64(t,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.10(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.18(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 163.54, 157.29(q,J=37.0 Hz), 147.49, 144.19, 138.32, 135.61, 133.63, 133.28, 132.73, 131.85, 131.75, 130.85, 130.58, 130.02, 129.76, 129.64, 129.91, 128.80, 127.57, 118.20, 115.09(q,J=232.0 Hz), 111.04, 55.19, 53.20; MS(ESI)m/z: 506.2{[M+Na]+}。

        (3) 4的合成

        在單口瓶中加入3 4.83 g (10 mmol),無水甲醇50 mL和甲醇鈉0.81 g (15 mmol),緩慢升溫至回流(體系立即變?yōu)辄S色澄清),反應(yīng)1 h。蒸除溶劑,加二氯甲烷溶解,用水洗滌,蒸干溶劑得黃色粉末狀固體4 3.56 g,收率92%, m.p. 140.1~141.2 ℃;1H NMRδ: 3.88(s, 3H, CH3), 4.24(s, 2H, CH2), 6.71(t,J=7.6 Hz, 1H, NH), 7.39~7.44(m, 3H, ArH), 7.47~7.53(m, 3H, ArH), 7.60~7.64(t,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.99(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.08(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.83(s, 1H, ArH); MS(ESI)m/z: 388.2{[M+H]+}。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

        (1) 2的合成

        1中氨基較為穩(wěn)定,常規(guī)條件下不與乙酰氯、乙酸酐及氯甲酸乙酯等反應(yīng)。本文以P2O5/Al2O3或P2O5為催化劑,三氟乙酸酐為溶劑,催化1發(fā)生三氟乙?;磻?yīng)??疾炝舜呋瘎┖头磻?yīng)溫度對(duì)2收率的影響,結(jié)果見表1。由表1可知,P2O5/Al2O3和P2O5催化效果一樣[9]。反應(yīng)溫度為40 ℃時(shí),P2O5/Al2O3和P2O5為催化劑時(shí)收率均為75%,升高溫度收率下降。溫度為55 ℃時(shí)收率為70%,溫度為85 ℃時(shí)收率為35%,溫度為100 ℃時(shí)收率只有28%。因此最佳反應(yīng)條件為:P2O5為催化劑,三氟乙酸酐為溶劑,于40 ℃反應(yīng)40 min。

        表1 反應(yīng)溫度和催化劑對(duì)2收率的影響*Table 1 Effect of temperature and catalyst on the yield of 2

        *1 10 mmol,催化劑0.02 g,三氟乙酸酐15 mL,反應(yīng)時(shí)間40 min。

        (2) 3的合成

        考察了反應(yīng)溫度和溶劑對(duì)3收率的影響。結(jié)果見表2。由表2可知,反應(yīng)溫度和溶劑對(duì)2進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)影響較大。二氯甲烷為溶劑,回流條件下反應(yīng)收率只有10%;溫度為66 ℃時(shí),分別以CH3CN, THF和DMF為溶劑,收率分別為79%, 75%和60%。當(dāng)溫度為82 ℃(CH3CN回流溫度)時(shí)收率可以達(dá)到85%,而以甲苯為溶劑收率只有40%。因此,合成3的最佳條件為:乙腈為溶劑,回流反應(yīng)6 h。

        表2 溫度和溶劑對(duì)反應(yīng)收率影響*Table 2 Effect of reaction temperature and solvent on the yield of 3

        *2 10 mmol,反應(yīng)時(shí)間為6 h,溶劑25 mL。

        (3) 4的合成

        考察了堿和反應(yīng)時(shí)間對(duì)4收率的影響。結(jié)果見表3。由表3可知, NaOH和KOH為堿時(shí),收率73%,反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)收率增加。甲醇鈉為堿時(shí),回流反應(yīng)1 h,收率92%,而KOH為堿時(shí),收率85%。甲醇鈉為堿時(shí),隨著反應(yīng)時(shí)間增加收率不變(92%)。由于甲醇鈉的親核性及在甲醇中的溶解性都較KOH和NaOH大,故收率較高。故合成4的最佳條件為:甲醇鈉為堿,回流反應(yīng)1 h。

        表3 堿和反應(yīng)溫度對(duì)4收率影響*Table 3 Effect of temperature and alkali on the yield of 4

        *3 10 mmol,無水甲醇50 mL,堿用量為15 mmol。

        以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)三氟乙酰化、N-烷基化和脫保護(hù)反應(yīng)制得坎地沙坦中間體2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯,并對(duì)中間體合成條件進(jìn)行了優(yōu)化。

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        Synthesis of Methyl 2-{[(2′-Cyanobibenyl-4-yl)methyl] amino}-3-nitrobenzoate

        XUAN Mei-jun, JIN-Can*

        (College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310006, China)

        Methyl 2-((2′-cyanobipheny-4-yl)methyl)amino)-3-nitrobenzoate, the key intermediate of Candesartan, was synthesized by trifluoroacetylation,N-alkylation, and deprotection from 2-amino-3-nitrobenzoate. The structure was confirmed by1H NMR ,13C NMR and MS(ESI).

        2-amino-3-nitrobenzoate; methyl 2-(((2′-cyanobipheny-4-yl)methyl)amino)-3-nitrobenzoate; synthesis; process optimization

        2016-11-24;

        2017-04-11

        浙江省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(2015C31036)

        宣美軍(1989-),男,漢族,安徽合肥人,碩士,從事藥物合成的研究。 E-mail: 1030176172@qq.com

        金燦,副教授,碩士生導(dǎo)師, E-mail: jincan@zjut.edu.cn

        O625.63; R914.5

        A

        10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.16294

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