于淼 張洪海 賀志堅 葉晉生 高建新 王嘯飛 梁燕凱 路夷平

?經(jīng)驗交流?

大腸癌肝轉移的相關因素及手術治療效果的回顧性分析

于淼 張洪海 賀志堅 葉晉生 高建新 王嘯飛 梁燕凱 路夷平

目的 探討大腸癌肝轉移的相關因素及手術治療效果。方法 回顧分析北京中醫(yī)醫(yī)院2010年1月至2015年12月間30例大腸癌肝轉移患者的手術治療和非手術治療的效果，并選同期30例大腸癌非肝轉移患者為對照，分析影響大腸癌肝轉移的危險因素；采用Kaplan-Meier法對大腸癌肝轉移患者進行生存分析并繪制生存曲線，采用log rank檢驗對手術與非手術治療的生存曲線進行比較。結果 大腸癌肝轉移患者中，腫瘤大于5 cm（X2=4.344，P＜0.05）及發(fā)生脈管癌栓（X2=4.593，P＜0.05）的患者數(shù)量明顯多于非肝轉移患者；肝轉移患者中，手術組和保守組中位生存時間分別是（37.200±4.857）月和（20.333±4.722）月，另外log rank檢驗得出：手術組五年累積生存率明顯高于保守組（P=0.045）。結論 腫瘤大小、脈管癌栓是大腸癌發(fā)生肝轉移的危險因素，對大腸癌肝轉移患者實施手術治療可提高患者短期生存率。

結直腸腫瘤； 腫瘤轉移； 回顧性分析

近年來隨著生活水平的提高及人口老齡化進程，大腸癌的發(fā)病率逐年上升，大腸癌發(fā)病率在歐洲國家躍居第1～2位，在中國大腸癌已成為高發(fā)病率的腫瘤之一，居第4～6位［1］。肝臟是大腸癌轉移最常見的器官，20～34%的結直腸癌患者存在同時性肝轉移，80～90%的患者為不可切除的肝轉移，一半以上的患者死后尸檢伴有肝轉移［2］，2/3的結直腸癌病人因為肝臟轉移死亡［3］。肝轉移患者若不治療，其中位生存期僅5～10個月［4］，可見肝轉移治療的有效性直接決定結直腸癌病人的生存率。首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科總結了2010年01至2015年12間大腸癌伴肝轉移30例患者進行手術治療和保守治療的療效。

資料與方法

一、臨床資料

選取2010年01至2015年12間首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科大腸癌伴肝轉移患者30例，其中男性20例，女性10例。年齡43～73歲，平均年齡（59.6±4.5）歲。12例為降結腸，6例為橫結腸，10例為升結腸，2例為直腸。所有患者均在入院時完善結腸鏡、B超、胸部CT、肝臟增強CT和血清癌胚抗原（carcino embryonie antigen，CEA）檢查診斷為結腸癌肝轉移，并排除其他部位轉移灶。其中18例轉移至肝右葉，12例轉移至肝左葉。病灶直徑最大7 cm，最小1 cm。30例患者分為手術組和保守組，手術組15例接受肝轉移灶切除術手術治療。另外，選北京中醫(yī)醫(yī)院同期大腸癌非肝轉移患者30例為對照組（即非肝轉移組）。

二、治療方法

根據(jù)患者腫瘤的情況，手術組15例實施外科手術治療，針對患者不同的情況選擇一期或者二期手術治療。肝轉移灶數(shù)目少于4個，或多于4個，但是瘤體小且基本位于周邊或局限于半肝附近，肝切除量＜50%，實施一期手術治療。原發(fā)灶根治性切除后，確保殘留肝臟可以有效代償。對于肝臟多發(fā)轉移灶，則行二期治療。初始不能進行肝轉移灶切除的患者，則進行積極的轉化性化療，將無法切除的肝轉移病灶進行轉化可切除手術治療。保守手術組15例轉移灶無法切除的患者進行保守治療，治療手段包括全身化療，肝動脈栓塞或化療栓塞和支持治療，因患者的情況采取不同的方法。

三、統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計學處理軟件SPSS 13.0進行分析，對大腸癌患者治療前的臨床病理特征（如腫瘤大小、腫瘤分化程度、有無脈管癌栓等）進行單因素分析。由于樣本量不大，對肝轉移組患者生存率采用Kaplan-Meier法對患者進行生存分析，繪制生存曲線，采用log rank檢驗對兩組生存曲線進行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、結腸癌患者發(fā)生肝轉移的因素分析

采用卡方檢驗比較肝轉移組與非肝轉移組患者的臨床病理特征，結果顯示：腫瘤大?。╔2=4.344，P＜0.05）、脈管癌栓均是大腸癌發(fā)生肝轉移的危險因素（X2=4.593，P＜0.05），見表1。

表1 結腸癌患者發(fā)生肝轉移的單因素分析［例（%）］

二、大腸癌肝轉移患者治療后五年累積生存率比較

經(jīng)過手術治療后，手術組15例患者住院天數(shù)在7～25天，平均天數(shù)是（14.5±3.2）天，無患者死亡，但是術后2例患者有腹水，對患者采取了綜合治療，癥狀得到了明顯改善并臨床治愈。隨訪截止至2015年12月，手術組和保守組共計30例，隨訪的30例大結腸癌肝轉移患者中，手術組3例刪失，對照組1例刪失。采用Kaplan-Meier法對患者進行生存分析，結果表明：手術組和保守組中位生存時間分別是（37.200±4.857）月和（20.333±4.722）月。另外，根據(jù)患者的存活時間（以月計算）繪制生存曲線，見圖1。采用log rank檢驗對兩組生存曲線進行比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.045）。

討 論

肝臟的狀態(tài)是具有豐富的血流、高糖且低氧，且狄氏間隙內(nèi)存在富含營養(yǎng)的濾過液，這些都為轉移癌的生長提供了絕佳的環(huán)境。且肝臟與多個臟器毗鄰，接納豐富的淋巴引流，都決定了全身許多惡性腫瘤都最易侵犯和轉移至肝臟，其中尤以大腸癌多見［5］。有研究證明癌細胞進入肝臟后將不再參與血循環(huán)，形成腫瘤屏障，不易再發(fā)生肝外轉移，除非腫瘤屏障被破壞時，才可能發(fā)生肝外轉移，如肺轉移［6］。由此可見，手術完全切除肝轉移灶仍是目前能治愈結直腸癌肝轉移的最佳方法，故符合條件的病人均應在適當?shù)臅r候接受手術治療［7］。近年來很多研究都表明，根治性手術治療可以使患者獲得較長的生存。復旦大學附屬中山醫(yī)院總結2000～2010年收治的1 613例結直腸癌肝轉移患者，發(fā)現(xiàn)其中530例肝轉移灶行手術切除的病人平均總生存時間達49.8月，5年存活率達到47%，遠高于其他未行手術切除的病人［8］。Bolton等［9］研究證實成功切除大腸癌肝轉移灶后5年生存率可達30～40%。Lochan等［10］研究表明積極手術切除后，患者的5年生存率接近60%。

圖1 大結腸癌肝轉移手術治療與非手術治療患者的累積生存曲線

醫(yī)學的進步日新月異，隨著外科手術及多學科綜合治療水平的提高，肝轉移癌可切除的概念也在不斷更新著，以往對于肝轉移癌可切除的概念認識為：（1）異時性的肝轉移；（2）轉移灶位于肝臟一側葉，未侵襲重要血管；（3）轉移灶的數(shù)目＜4個；（4）最大腫瘤直徑＜5 cm；（5）腫瘤的切緣＞1 cm；（6）CEA的水平＜100，因此只有小于10%的肝轉移病人是可以切除的［11-12］。現(xiàn)今我們可切除的概念已更新為：（1）肝臟所有轉移灶能夠切除；（2）切除后殘余肝體積大于原體積的30%；（3）肝外的轉移性病灶可以獲得切除，目前專家共識為，只要保證殘留肝臟能代償，應盡可能擴大切除范圍，使20%的病人獲得了手術機會［13］。

結直腸癌確診時發(fā)現(xiàn)的或結直腸癌原發(fā)灶根治性切除術后6個月內(nèi)發(fā)生的肝轉移為同時性肝轉移。結直腸癌根治術6個月后發(fā)生的肝轉移為異時性肝轉移。約10.25～25%的患者初診時已有同時性肝轉移，此后20～25%的患者發(fā)生異時性肝轉移［14-15］。對同時性肝轉移患者，外科醫(yī)生往往面臨下面的選擇：同期切除，還是分期切除？2015年衛(wèi)計委及中華醫(yī)學會腫瘤學分會出版的《結直腸癌診療規(guī)范》中寫明：如果肝轉移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量＜50%，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可手術切除，則建議結直腸癌原發(fā)灶和肝轉移灶同步切除［16］。有研究表明，同期手術切除是安全的，且與分期手術切除轉移灶比較，同期手術組3、5年生存率明顯高于分期手術組（均P＜0.05），可延長患者生存時間［17］?？紤]這主要是因為同期切除免除了二次手術的痛苦，相應的減少了術后并發(fā)癥的發(fā)生幾率。而分期切除的生存益處取決于腫瘤的生物學行為，但手術并發(fā)癥和死亡率較高，但其可使隱匿性的肝轉移病灶更加明顯，減少了同期切除的術后復發(fā)率［7］。但是也有報道認為，對于肝轉移癌數(shù)目3個以上及最大徑＞5 cm的患者，一期手術組的并發(fā)癥明顯高于分期手術組，1、3年生存率也低于分期手術組，所以對于肝轉移癌數(shù)目3個以上及最大徑＞5 cm的患者，一期手術仍應慎重［18］。另外關于手術切緣狀態(tài)與患者生存之間的關系仍有爭議。有研究納入經(jīng)過術前化療后接受肝切除術的患者378例，對比陰性與陽性切緣，陰性切緣生存獲益更顯著［19］。Angelsen等［20］人的研究也證實了，陰性切緣其3年及5年生存率明顯優(yōu)于陽性切緣。因此我們可以認為陰性切緣仍為患者生存的重要決定性因素并應視為手術治療的首要目標。但Yoshihiro等［21］則研究了對于大腸癌同時伴有肝及肺轉移時，肝病灶切除肺病灶未行切除組的三年生存率明顯優(yōu)于肝病灶未切除而肺病灶切除組，這個研究則很好的證明了對于同時性的肺轉移，非R0的切除也是有意義的，并不是所有的非R0切除都不能生存獲益。另外對于術后復發(fā)的再切除問題，數(shù)據(jù)顯示60～70%的切除術后患者出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)的臟器仍然是肝臟多見。隨著早期探測技術的發(fā)展、新的化療藥物的應用和肝切除技術的進步，重復的肝切除術病例數(shù)在不斷地增加。有學者對64例肝復發(fā)患者進行了83次數(shù)的重復肝切除證實沒有手術的并發(fā)癥、死亡率和手術出血的增加，5年總生存率和無瘤生存率分別為41%和26%［22］。另外隨著外科手術技術不斷進步，聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）這種全新的手術方式應運而生，為過去因余肝體積不足無根治性手術切除機會的患者帶來了曙光。ALPPS的優(yōu)勢在于短時期內(nèi)可使肝臟迅速增生，平均9～14天增生61～93%，使95～100%的患者獲得二期切除的機會，RO手術根治率達86～100%［23］，目前全球已有超過300例的正式病例報道，但ALPPS作為一種全新的手術方式，由于實施時間較短，早期因技術不成熟，其圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高，但隨著認識及技術的不斷提高，該手術在技術成熟的肝外科中心是完全可以安全實施的［24］。對于大腸癌肝轉移病例，尚缺乏長期預后的數(shù)據(jù)，但我們可以看到醫(yī)學的不斷進步為患者帶來治愈疾病的希望。

綜上所述，對于大腸癌肝轉移患者，只要條件允許，就應積極地設法切除，這對提高大腸癌患者的生存率及改善預后有極其重要的意義。

[ 1 ] 湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學 [M]. 第2版.上海:上海醫(yī)科大學出版社, 2000: 775-818.

[ 2 ] NCCN. Clinical practice guidelines in Oncology: colon cancer（2016. V2）[EB/OL]. NCCN, 2015[2015-11-24]. https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

[ 3 ] Zalinski S, Mariette C, Farges O, et al. Management of patients with synchronous liver metastases of colorectal cancer. Clinical practice guidelines. Guidelines of the French society of gastrointestinal surgery (SFCD) and of the association of hepatobiliary surgery and liver transplantation (ACHBT). Short version [J]. J Visc Surg, 2011, 148(3):e171-182.

[ 4 ] Ruers T, Bleichrodt RP. Treatment of liver metastases, an update on the possibilities and results [J]. Eur J Cancer, 2002, 38(7):1023-1033.

[ 5 ] 施東華, 王小林. 大腸癌肝轉移機制及診治進展 [J]. 中國醫(yī)學計算機成像雜志, 2010, 16(1):81-86.

[ 6 ] 郁寶銘.結直腸癌肝轉移的外科防治 [J]. 腹部外科, 2000, 13(1): 22-24.

[ 7 ] Dexiang Z, Li R, Ye W, et al. Outcome of patients with colorectal liver metastasis: analysis of 1, 613 consecutive cases [J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(9):2860-2868.

[ 8 ] 朱德祥, 任黎, 許劍民.不可切除結直腸癌肝轉移的轉化性治療策略 [J]. 中國實用外科雜志, 2013, 33(8):635-644.

[ 9 ] Bolton JS, Fuhman GM.Survival after resection of multiple bilobar hepatic metastases from colorectal carcinoma [J]. Ann Sury, 2000, 231 (5):743-751.

[ 10 ] Lochan R, White SA, Manas DM. Liver resection for colorectal liver metastasis [J]. Surg Oncol, 2007, 16 (1):33-45.

[ 11 ] 邱云峰, 許海民, 陳虹, 等.大腸癌肝轉移的診斷及外科治療(附32例報告) [J]. 中國醫(yī)師進修雜志, 2006, 29(11):40-41, 43.

[ 12 ] 譚桂興.大腸癌肝轉移的診斷與治療 [J]. 中華現(xiàn)代醫(yī)學與臨床, 2007, 6(6):20-21.

[ 13 ] Adam R, Hoti E, Folprecht G, et al. Accomplishments in 2008 in the management of curable metastatic colorectal cancer [J]. Gastrointest Cancer Res, 2009, 3(5 Supplement 2):S15-22.

[ 14 ] Zalinski S, Mariette C, Farges O, et al. Management of patients with synchronous liver metastases of colorectal cancer. Clinical practice guidelines. Guidelines of the French society of gastrointestinal surgery (SFCD) and of the association of hepatobiliary surgery and liver transplantation (ACHBT). Short version [J]. J Visc Surg, 2011, 148(3):e171-182.

[ 15 ] Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(22):3677-3683.

[ 16 ] 中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局, 中華醫(yī)學會腫瘤學分會. 結直腸癌診療規(guī)范(2015年版) [J]. 中華外科雜志, 2015, 53(12):881-894.

[ 17 ] 羅威等. 結腸癌同時性肝轉移同期手術與分期手術的療效比較 [J].中國普通外科雜志, 2013, 22(4):434-437.

[ 18 ] 王慶新, 徐斌, 晏建軍, 等.同時性結直腸癌肝轉移患者治療策略探討 [J]. 癌癥, 2008, 27 (7):748-751.

[ 19 ] Andreou A, Aloia TA, Brouquet A, et al. Margin status remains an important determinant of survival after surgical resection of colorectal liver metastasesin the era of modern chemotherapy [J]. Ann Surg，2013, 257(6):1079-1088.

[ 20 ] Angelsen JH, Horn A, Eide GE, et al. Surgery for colorectal liver metastases: the impact of resection margins on recurrence and overall survival [J]. World J Surg Oncol, 2014, 12:127.

[ 21 ] Mise Y, Kopetz S, Mehran RJ, et al. Is complete liver resection without resection of synchronous lung metastases justif i ed? [J]. Ann Surg Oncol, 2015, 22(5):1585-1592.

[ 22 ] Adam R, Del Gaudio M. Evolution of liver transplantation for hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2003, 39(6):888-895.

[ 23 ] Schadde E, Ardiles V, Robles-Campos R, et al. Early survival and safety of ALPPS: fi rst report of the International ALPPS Registry [J]. Ann Surg, 2014, 260(5):829-836.

[ 24 ] 王征, 樊嘉, 周儉.ALPPS在肝臟外科的應用前景 [J]. 肝膽外科雜志, 2015, 23(1):1-2.

A retrospective analysis of the related factors and effect of surgical treatment for colorectal cancer patients with liver metastasis

Yu Miao, Zhang Honghai, He Zhijian, Ye Jinsheng, Gao Jianxin, Xiao Xiaofei, Liang Yankai, Lu Yiping. Department of Surgical Oncology, Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital Aff i liated to Capital Medical University, Beijing 100010, China

Lu Yiping, Email: 15210712026@163.com

Objective To explore the related factors and the effect of surgical treatment for colorectal cancer patients with liver metastasis. Methods Retrospective analysis the surgical and non-surgical treatment for 30 cases of patients with colorectal liver metastases from January 2010 to December 2015, and chose the colorectal cancer patients without liver metastases at the same period as the control group, and then, analysis the risk factors of colorectal liver metastases. To use the Kaplan-Meier method to analyze the accumulation survival rate for colorectal cancer patients with liver metastasis and to draw the cumulative survival curve, thus, to compare the cumulative survival curve of surgical and non-surgical treatment through the log rank test. Results The number of patients whose tumor size were greater than 5 cm and suffered with vascular tumor emboli among colorectal cancer patients with liver metastasis were more than colorectal cancer patients without liver metastasis (X2=4.344, X2=4.593, all P＜0.05). Among these patients with liver metastasis, the median survival time of surgical group and conservative group were (7.200±4.857) months and (20.333±4.722) months respectively. And the log rank test showed that the 5-year cumulative survival rate of the surgical groups was signif i cantly higher than that of the conservative group (P=0.045). Conclusion Tumor size and vascular tumor emboli are the risk factors for colorectal cancer patients with liver metastases, and the therapy of surgical treatment can improve the short-term survival rate for them.

Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Retrospective analysis

2016-05-09）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.016

100010 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科

路夷平，Email：15210712026@163.com

于淼, 張洪海, 賀志堅, 等.大腸癌肝轉移手術治療與非手術治療的回顧性分析[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志, 2017, 6(3): 249-252.