江治武

（黑龍江豪運藥業(yè)有限公司）

摘 要：目的：對頭孢唑啉鈉的合成工藝進行改進，在提高生產(chǎn)收率、簡化操作的同時，確保產(chǎn)品的質(zhì)量，以讓其更具有產(chǎn)業(yè)化的優(yōu)勢。方法：以TDA為起始原料，通過提純手段，讓其成為溶劑化物，并且成為合成頭孢唑林的原料，之后經(jīng)過水解析晶，以取得成品。結(jié)果：重量收率顯著提高，達到92.5%，并且質(zhì)量符合《中國藥典》中的相關(guān)標準。結(jié)論：這種工藝操作簡便，控制容易，成本較低，工業(yè)化生產(chǎn)已經(jīng)可行。

關(guān)鍵詞：頭孢唑啉鈉；合成；工業(yè)化

頭孢唑啉鈉是半合成頭孢類抗生素的一種，于上個世紀七十年代被醫(yī)學(xué)相對發(fā)達的美國、日本、意大利等國相繼生產(chǎn)。頭孢唑啉鈉雖然是第一代頭孢菌素，其價具備價格低廉、性能應(yīng)用好的優(yōu)勢，所以在臨床上的應(yīng)用仍然是十分廣泛的。頭孢唑啉鈉的另一個名稱是先鋒V，這個稱呼更被人們所熟知，對溶血性鏈球菌和金葡菌有很好的治療作用，還有革蘭氏陽性菌也是如此。此外，在治療肺炎球菌方面，它優(yōu)于除了青霉素外的所有抗生素，在治療革蘭氏陽性菌方面效果拔群，針對克雷白肺炎桿菌也有較好的治療功效。

頭孢唑啉鈉是第一代頭孢菌素，所以在臨床用藥上具備耐酶、高效率、低毒性、和藥代動力學(xué)情況十分理想這些優(yōu)點，一般被用于治療心臟、腎臟、肝臟、脾臟、肺部和肌肉這些器官敏感菌感染的情況，在嚴重感染的時候效果顯著。在臨床治療中，頭孢唑啉鈉對呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的感染效果非常好，在外科手術(shù)后防感染的應(yīng)用中，也廣泛運用到了頭孢唑啉鈉。所以從這些用于上看來，對頭孢唑啉鈉進行合成工藝的改進是有很重大的意義的，本文在基于傳統(tǒng)工藝進行改進，希望可以對相關(guān)合成工藝的完善起到一定的促成作用，為頭孢唑啉鈉能夠?qū)崿F(xiàn)合成工藝的發(fā)展做出貢獻。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

TDA，含量93. 0%（日本進口），其它試劑為工業(yè)品。LC-20AT島津高效液相色譜儀。

1.2 實驗過程

1.2.1 TDA溶劑化物的制備于100ml二甲基甲酰胺中加入20gTDA，攪拌10min，慢慢滴加入11.5ml鹽酸，30min加完，調(diào)溫至25～30℃反應(yīng)60min。過濾，濾餅用40ml丙酮均分2次打漿洗滌，30～35℃真空干燥3～4h，得TDA溶劑化物23.2g，水分≤1.0%。

1.2.2 混合酸酐的制備于180ml二氯甲烷中加入12.5g四氮唑乙酸，降溫至-15～-20℃，加入8.2ml三乙胺，攪拌反應(yīng)30min。降溫至-25℃，快速加入特戊酰氯，升溫至-5～0℃反應(yīng)60min。

1.2.3 頭孢唑啉鈉的合成將1.2.2的混合酸酐料液降溫至-10℃，加入1.2.1制備的TDA溶劑化物23.2g，滴加三乙胺15.4ml，30min加完，升溫至0～5℃反應(yīng)2h（HPLC監(jiān)控）。加純化水60ml，攪拌20min，分層，有機相用20ml水洗滌，分層。合并水相，加100ml二氯甲烷洗滌，分層（二氯甲烷可回收套用），水相加入0.5g活性炭及3g三氧化二鋁，攪拌脫色20min，過濾，調(diào)溫至5～10℃滴加鹽酸至pH2.0～2.5。加入碳酸氫鈉3.5g，調(diào)溫至25～30℃攪拌1h，微孔薄膜過濾，濾液降溫至5～10℃，加入60ml丙酮，溶液變混濁，攪拌養(yǎng)晶60min，繼續(xù)加丙酮300ml，降溫至0～5℃攪拌養(yǎng)晶1h。過濾，濾餅用50ml丙酮打漿洗滌，抽干，40℃真空干燥，水分≤2.5%，得頭孢唑啉鈉19.8g，質(zhì)量符合2005年版中國藥典標準。

2 結(jié)果

2.1 TDA溶劑化物的提純改進

最初使用的TDA未經(jīng)處理直接加入溶劑參與反應(yīng)，水解時常出現(xiàn)乳化現(xiàn)象，分層困難，且易造成頭孢唑啉鈉澄明度不合格，經(jīng)改進利用溶劑化作用對TDA進行了精制提純，后續(xù)反應(yīng)穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量得到了很大提高。

2.2 混合酸酐制備過程的工藝調(diào)整

制備混合酸酐時，原本將四氮唑乙酸、特戊酰氯溶成溶液狀態(tài)，再合并反應(yīng)，這樣占用反應(yīng)罐多，操作繁瑣且不易控制，后調(diào)整反應(yīng)、加料溫度，可將投料二氯甲烷總量減少40%，降低了原料成本，簡化了操作，過程條件更易控制。

2.3 縮合反應(yīng)及其后處理的改進

在縮合反應(yīng)過程中，利用HPLC監(jiān)控，確保反應(yīng)的完全性，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，在水解處理中加強洗滌脫色除雜，則無需轉(zhuǎn)成酸再處理而直接成鈉鹽析晶，減少了設(shè)備投資。

3 討論

通過一系列的實驗，對頭孢唑啉鈉的合成工藝進行改良，筆者認為，如果想要把頭孢唑啉鈉的全部價值都充分發(fā)揮出來，那就要仍然要持續(xù)合成改良工藝。我們在后續(xù)的實驗中，向肌肉注射0.5克的頭孢唑林鈉，其藥物在血液的濃度已經(jīng)有了明顯變化，尤其是在用藥1小時以后，這個變化達到了最大值，濃度達到了38毫克每升，隨后我們對血液里的藥物濃度進行繼續(xù)觀察，6小時后濃度依然可以保持在7毫克每升左右。隨后靜置20分鐘，再向靜脈注射頭孢唑啉鈉，劑量依然為0，5克，然后通過觀察得知，在血液中，藥的濃度達到了118毫克每升，并且由于靜脈的特殊性，這一濃度在短期內(nèi)不會發(fā)生過大幅度的變動，可以維持到用藥8小時以后。頭孢唑啉鈉存在著不容易穿過血腦脊液的屏障，因此我們也就沒有辦法在血腦脊液中對該藥物的實際濃度進行測量。但是在一些體液中，例如胸水、包心液和腹水中，頭孢唑啉鈉都保持著較高的濃度，經(jīng)過化驗得知，濃度變化和血液中的藥物濃度變化是一致的。但是在單只濃度這一項，和同一時間的血藥濃度相比，前者的變化程度更高。我們又對胎兒和母體進行血藥濃度對比，血液濃度大約在七成以上、九成以下，但是在乳汁中藥物含量比較低。在正常理想的情況下，頭孢唑啉鈉和蛋白的結(jié)合率大約處在74%-86%，正常人想要對其消除大約需要90-120分鐘，老年人所需時間略長，在120分鐘以上，腎衰竭患者則會進一步延長時間，可以達到600分鐘。而新生兒無法在體內(nèi)進行代謝頭孢唑啉鈉，所以一些在腎小球內(nèi)進行過濾，另一些則會隨著尿液排泄出去。在后來的實驗中，我們在血液透析者身上發(fā)現(xiàn)，血藥濃度在進行透析進行6個小時內(nèi)呈現(xiàn)了下降，所以為了對血藥濃度和藥效時間進行保證，本藥品對腹膜透析者并不適用。

頭孢唑林鈉對中耳炎、肺炎以及支氣管炎的治療上都起到了非常顯著的效果，并且可以通過頭孢唑啉鈉對上述疾病進行有效預(yù)防。但是頭孢唑啉鈉并不適用于所有疾病，我們在實驗中已經(jīng)得知，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染上，頭孢唑啉鈉收效甚微，也不適合用來治療梅毒和淋病。

本次對工藝及進行改進的實驗通過使用TDA溶劑化物進行提純，并且實際控制了混合酸酐制備的環(huán)節(jié)，融合反應(yīng)的進行也就得到了確保。在結(jié)果方面，成品收率比過去提高了百分之五，色澤上趨于黃色，最終含量達到了92.5%，這已經(jīng)符合了05年所出版的《中國藥典》的標準。在實驗進行中，溶劑用量比過去減小了，所以投資也就降低了，同時操作簡便，這些都帶來了生產(chǎn)成本的降低，所以這些都增加了工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

參考文獻

[1]南京藥學(xué)院抗菌素研究室，等.唑啉頭孢菌素的研制[J].南京藥學(xué)院學(xué)報，1979，（1）：1.

[2]王汝龍，原正平.化工產(chǎn)品手冊（第3版）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1999.

[3]國家藥典委員會.中國藥典（2005年版）二部[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：1.