張志勇

摘 要 糖尿病慢性并發(fā)癥主要包括大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥和神經(jīng)并發(fā)癥，其發(fā)病機制極其復(fù)雜，尚未完全闡明，認為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等多方面因素的相互影響有關(guān)。

關(guān)鍵詞 糖尿病 并發(fā)癥 發(fā)病機制

中圖分類號：R587.1 文獻標(biāo)識碼：A

糖尿病（diabetes mellitus）是一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起。

糖尿病對人體的危害主要原因是由高血糖及蛋白質(zhì)和脂類代謝紊亂所導(dǎo)致的各種急慢性并發(fā)癥。糖尿病并發(fā)癥常波及全身各個系統(tǒng)，不僅威脅健康和生命安全，降低生活質(zhì)量，而且?guī)沓林氐慕?jīng)濟負擔(dān)。如何早期發(fā)現(xiàn)糖尿病，正確合理治療，積極預(yù)防控制其流行，控制和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，己成為當(dāng)今全球關(guān)注的、緊迫的和焦點問題。

糖尿病慢性并發(fā)癥主要包括大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥和神經(jīng)并發(fā)癥，其發(fā)病機制極其復(fù)雜，尚未完全闡明，認為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等多方面因素的相互影響有關(guān)。

1高糖對血管損傷的病理生理機制

作為糖尿病的共同特征，高血糖是加速型動脈粥樣硬化和多種血管并發(fā)病的獨立危險因素。大量的臨床研究表明，糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥和慢性高血糖有明確的相關(guān)性，前瞻性研究結(jié)果顯示，糖尿病患者的長期血糖控制情況是血管病變的預(yù)報因子。近年來研究結(jié)果強調(diào)了糖尿病患者餐時血糖波動及餐后高血糖對糖尿病血管并發(fā)癥的影響。有證據(jù)表明，在2型糖尿病患者餐時血糖波動是糖尿病血管病變危險的決定性影響因素，也是整個血糖控制的關(guān)鍵。

2血管重構(gòu)與血管并發(fā)癥的發(fā)生

血管重構(gòu)（vascular remodeling，VR）又稱血管重建，是指血管為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化而發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能的改變。血管重構(gòu)是一個動態(tài)過程，包括至少以下幾個過程：細胞生長，細胞死亡，細胞遷移以及細胞外基質(zhì)的生成或降解。目前一般將血管重構(gòu)分為代償性重構(gòu)（或稱為擴張性重構(gòu)、向外重構(gòu)和正性重構(gòu)）與失代償性重構(gòu)（或稱收縮性重構(gòu)、向內(nèi)重構(gòu)和負性重構(gòu)）。

血管壁由內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞等構(gòu)成，具有復(fù)雜的自分泌一旁分泌功能。血管壁具有感知內(nèi)外環(huán)境變化的能力，并且可以通過局部活性物質(zhì)的釋放影響其自身結(jié)構(gòu)和功能。血管重構(gòu)過程與局部生長因子、血管活性物質(zhì)和血液動力學(xué)變化等刺激之間互相動態(tài)作用相關(guān)。高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、內(nèi)皮細胞功能紊亂、非酶促糖基化、脂質(zhì)過氧化和脂質(zhì)浸潤、血液流變學(xué)及血流動力學(xué)異常等因素，對血管壁的急慢性刺激均可引起血管重構(gòu)。

血管重構(gòu)通常是血管壁結(jié)構(gòu)主動的重新構(gòu)造過程，屬于適應(yīng)性行為，糖尿病血管重構(gòu)既是糖尿病時血管的病理改變，也是晚期血管并發(fā)癥如動脈粥樣硬化等疾病發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因此，血管重構(gòu)在糖尿病并發(fā)癥中的作用日益引起關(guān)注。

血管重構(gòu)的生物學(xué)過程主要包括：（1）對外界因素變化的感知；（2）細胞內(nèi)及細胞間信號的傳遞；（3）影響細胞生長、死亡、遷移及細胞外基質(zhì)合成的物質(zhì)的合成、釋放或激活；（4）血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。從細胞學(xué)角度觀察，血管重構(gòu)至少包括細胞增殖、死亡、遷移及細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解這幾個細胞過程。構(gòu)成管壁的所有細胞都參與重構(gòu)過程，由于內(nèi)皮細胞持續(xù)暴露在體液因子、炎癥介質(zhì)和物理力學(xué)的作用之下，所以作用最重要。內(nèi)皮細胞既是感受器，感知周圍環(huán)境的信號變化，也作為效應(yīng)細胞引發(fā)血管重構(gòu)的生物學(xué)過程。隨后引起血管平滑肌細胞從內(nèi)膜向中膜移行，使血管壁增厚，同時伴細胞外基質(zhì)的增多、進而脂類在細胞內(nèi)沉積并引起細胞外基質(zhì)的進一步增多，最終導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。

3血管內(nèi)皮細胞凋亡在血管重構(gòu)中的作用

血管內(nèi)皮細胞是覆蓋在血管內(nèi)腔表面的連續(xù)單層扁平細胞，面積約400-500m2，重約1.5 kg，正常成人約有l(wèi)xl012個血管內(nèi)皮細胞。1865年His首先提出了內(nèi)皮的概念，很長時間內(nèi)一直認為血管內(nèi)皮僅起血管內(nèi)壁機械屏障作用，并表現(xiàn)半透膜的功能，防止大的蛋白分子向血管外擴散。自從1980年發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮衍生舒張因子，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生多種縮血管因子，如ET、AngII、血栓素A2、PGH2和超氧陰離子等，也產(chǎn)生血管舒張因子。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們已經(jīng)認識到血管內(nèi)皮細胞不僅具有生理屏障作用，而且血管內(nèi)皮細胞可以分泌產(chǎn)生多種因子構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)來維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，這個系統(tǒng)在內(nèi)皮細胞外部的平滑肌細胞以及內(nèi)部的血細胞系統(tǒng)都能發(fā)揮作用，從而引起以下列變化：血管舒張或血管緊縮；調(diào)節(jié)促進平滑肌細胞的生長以及改變平滑肌細胞的性狀；促/抗炎癥反應(yīng)，參與動脈粥樣硬化病理過程；維持血液的流動性，并防止出血；參與糖和脂的代謝；影響血管重構(gòu)。

血管重構(gòu)在血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，以前認為血管疾病主要由于細胞生長的異常調(diào)控所致，但最近研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞凋亡可能是引起血管結(jié)構(gòu)異常和損傷形成的另一因素。在血管重構(gòu)過程中，血管內(nèi)皮細胞生長和細胞凋亡之間的平衡是決定管壁構(gòu)成的關(guān)鍵因素。

細胞凋亡，亦稱為程序化的細胞死亡，是一種不同于細胞壞死的生理性或者病理性的死亡過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等多個方面。目前認為，細胞凋亡在器官發(fā)育、傷口愈合、免疫反應(yīng)等過程中調(diào)控細胞增殖與更新間的平衡，維持組織器官正常生理功能及細胞數(shù)量的相對穩(wěn)定。

細胞凋亡過程受到一系列相關(guān)基因的調(diào)節(jié)和控制，一些與細胞增殖和癌變有關(guān)的基因參與了對細胞凋亡的調(diào)控，研究較多的主要有Bcl22家族，F(xiàn)asAPO21，p53，c2myc和caspase家族等。Bcl22和Bax分別是抑制和促進細胞凋亡功能相反的兩類蛋白質(zhì)，在細胞凋亡中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Bcl22和Bax可通過形成同源或異源二聚體來調(diào)節(jié)細胞凋亡，當(dāng)促進凋亡的Bax在細胞內(nèi)超表達時，細胞對死亡信號的反應(yīng)增強，細胞凋亡增多。當(dāng)Bcl22超表達時，它與Bax形成異源二聚體，死亡被抑制。

已知凋亡在各類細胞中普遍存在，而內(nèi)皮細胞功能失調(diào)和死亡可造成許多內(nèi)皮來源物質(zhì)（PGl2、NO、CNP）I均丟失，這些物質(zhì)都可影響血管重構(gòu)。高糖可引起內(nèi)皮細胞死亡以及細胞萎縮、變圓、裂解等典型的凋亡現(xiàn)象，Nakagami等發(fā)現(xiàn)，與正常生理濃度葡萄糖（5mmol/L）相比，在高糖條件下（25mmoVL）培養(yǎng)人頸動脈內(nèi)皮細胞，凋亡介導(dǎo)的細胞死亡數(shù)目顯著上升。由此可見，細胞凋亡在高糖對內(nèi)皮細胞損傷過程中扮演重要的角色，防治高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞的凋亡在預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥方面具有重要的作用。