王思睿 修琳琳 劉殿娜 陳豐 柳海艷 陳紹紅 李娜 張晨 高潔 鐘贛生

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·論著·

含不同品種海藻與甘草反藥組合的海藻玉壺湯對甲狀腺腫大大鼠模型的影響

王思睿 修琳琳 劉殿娜 陳豐 柳海艷 陳紹紅 李娜 張晨 高潔 鐘贛生

目的 比較不同劑量(接近臨床常用劑量)的海藻和甘草對甲狀腺腫大大鼠的治療作用，并探討海藻的不同品種對治療作用機制的影響。 方法 大鼠連續(xù)灌服丙硫氧嘧啶14天復(fù)制甲狀腺腫大模型，并將其分為空白組、模型組、陽性對照組、海藻(海蒿子)玉壺湯高劑量組、海藻(海蒿子)玉壺湯中劑量組、海藻(海蒿子)玉壺湯低劑量組、海藻(羊棲菜)玉壺湯高劑量組、海藻(羊棲菜)玉壺湯中劑量組、海藻(羊棲菜)玉壺湯低劑量組，共9組。除空白組外，其余各組大鼠每日灌服丙硫氧嘧啶1次，質(zhì)量濃度為1 mg/(mL·100 g)，連續(xù)灌服14天。14天后，空白組和模型組每天灌服等量的生理鹽水，其余各組灌服相應(yīng)藥物，體積均為1 mL/100 g，連續(xù)給藥28天，期間為了穩(wěn)定模型，每隔1天灌服丙硫氧嘧啶1次，劑量與之前一致。給藥結(jié)束后，計算各組大鼠甲狀腺系數(shù)，并測定甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸(three iodine thyroid 3，5，3’-triiodothyronine，T3)、四碘甲狀腺原氨酸(thyroxine，T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(free thyroxine ，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)水平。 結(jié)果 (1)各給藥組T3水平較模型組不同程度升高，其中羊高組略優(yōu)于海高組，且均分別優(yōu)于各中、低劑量組(P<0.05或P<0.01)；(2)各給藥組在FT3水平上均體現(xiàn)出向正常轉(zhuǎn)歸的趨勢，其中海高組優(yōu)于陽性藥組及其他各組(P<0.05或P<0.01)；(3)與模型組相比，海低組及羊棲菜各組的TSH水平均有顯著的下降趨勢(P<0.01)，且效果均優(yōu)于陽性藥組，其中羊高組效果最佳。 結(jié)論 含不同品種海藻的海藻玉壺湯對由甲狀腺腫大引起的各種甲狀腺激素水平的變化均有一定程度的恢復(fù)作用，其中以海藻玉壺湯(海蒿子)高劑量組、海藻玉壺湯(羊棲菜)高劑量組效果為佳。

海藻； 甘草； 反藥組合； 海藻玉壺湯； 甲狀腺腫大

Correspondinganthor：ZHONGGansheng，E-mail:zhonggansheng@sohu.com

“十八反”是金元時期提出的對中藥配伍禁忌的概括，然而歷代醫(yī)者對“十八反”配伍用藥究竟是否會增毒減效一直爭論不休?！昂Ｔ迮涓什荨睘椤笆朔础敝唬摲此幗M合的海藻玉壺湯是臨床常用方。海藻玉壺湯源于明代陳實功所著的《外科正宗》，“治癭瘤初起，或腫或硬，或赤或不赤，但未破者”，為治療氣滯痰凝之癭瘤代表方[1]?，F(xiàn)代臨床常用于治療肉癭、甲狀腺瘤、小兒瘰疬等[2-4]，甚至應(yīng)用于氣滯痰凝型婦科、男科、皮膚科等多種疾病[5]。但由于該方中含有海藻甘草反藥組合，醫(yī)者用時多有忌憚。

據(jù)2015版《中華人民共和國藥典》(一部)[6]記載，海藻分為海蒿子和羊棲菜兩個品種，前者習(xí)稱“大葉海藻”，后者習(xí)稱“小葉海藻”。本實驗以海藻甘草反藥組合為切入點、以海藻玉壺湯為載體，建立大鼠甲狀腺腫大模型，試探討不同品種的海藻(海蒿子和羊棲菜)與生甘草配伍時的療效是否存在差異，以及不同劑量給藥對該病治療作用的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

Wistar大鼠180只，體質(zhì)量180～200 g，雌雄各半。由斯貝福(北京)實驗動物技術(shù)有限公司提供，許可證號：SCXK(京)2011-0004。飼養(yǎng)于SPF級動物房，室內(nèi)溫度(22±1)℃，濕度60%～70%。

1.2 實驗藥物及儀器

(1)海藻玉壺湯由海藻、甘草、海帶、浙貝母、青皮、陳皮、連翹、昆布、獨活、川芎、當(dāng)歸、半夏，共12味藥組成。丙硫氧嘧啶片，(上海朝暉藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：146546)使用時配制為1 mg/mL溶液。左甲狀腺素鈉片(商品名：優(yōu)甲樂，Merck KGaA，生產(chǎn)批號：169818)：使用時按照每100 g體質(zhì)量給藥2 μg/mL。

(2)三碘甲狀腺原氨酸(three iodine thyroid，T3)放免試劑盒(生產(chǎn)批號：20160516)、甲狀腺素(T4)放免試劑盒(生產(chǎn)批號：20160516)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)放免試劑盒(生產(chǎn)批號：20151026)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)放免試劑盒(生產(chǎn)批號：20151026)、游離甲狀腺素(FT4)放免試劑盒(生產(chǎn)批號：20151026)、促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)放免試劑盒(生產(chǎn)批號：20151026)，均購自北京中生北控生物科技股份有限公司；全自動生化儀(日立全自動生化儀)；恒溫水浴鍋(北京光明醫(yī)療儀器廠)；酶聯(lián)免疫檢伯樂U680測儀(北京益利精細化學(xué)品有限公司)；快速混勻器(江蘇國華儀器廠，SK-1)；全自動放免計數(shù)儀(中國科技大學(xué)實業(yè)總公司，r-911)；制冰機(日本SANYO，SIM-F124)；臺式高速冷凍離心機(長沙平凡儀器儀表有限公司，TGL-16A)。

1.3 造模與給藥方法

除空白組外，其余各組大鼠每日灌服丙硫氧嘧啶1次，濃度為1 mg/(mL·100 g)，連續(xù)灌服14天后，空白組和模型組每天灌服等量的生理鹽水，其余各組灌服相應(yīng)藥物(具體見“1.5 藥物制備”)，體積均為1 mL/100 g，連續(xù)給藥28天，期間為了穩(wěn)定模型，每隔1天灌服丙硫氧嘧啶1次，劑量與之前一致[5]。造模過程中動物無死亡。

1.4 實驗分組

實驗分為空白組、模型組、陽性藥組、海藻(海蒿子)玉壺湯高劑量組(簡稱海高組)、海藻(海蒿子)玉壺湯中劑量組(簡稱海中組)、海藻(海蒿子)玉壺湯低劑量組(簡稱海低組)、海藻(羊棲菜)玉壺湯高劑量組(簡稱羊高組)、海藻(羊棲菜)玉壺湯中劑量組(簡稱羊中組)、海藻(羊棲菜)玉壺湯低劑量組(簡稱羊低組)，共9組，每組20只。

1.5 藥液制備

海藻玉壺湯組成：海藻、甘草、海帶、浙貝母、青皮、陳皮、連翹、昆布、獨活、川芎、當(dāng)歸、半夏。由于除海藻甘草之外的幾味中藥在藥典中的服用劑量范圍不盡相同，因此選取其共同的劑量9 g為入藥劑量(成人70 kg/d)。按動物體表系數(shù)算法得大鼠給藥的等效劑量為0.9 g/(kg·d)。關(guān)于海藻與甘草劑量的探討，本實驗以2015版《中華人民共和國藥典》(一部)規(guī)定的低限作為低劑量，高限作為中劑量，高限的兩倍作為高劑量，即：低劑量組：海藻6 g、甘草2 g；中劑量組：海藻12 g、甘草10 g；高劑量組：海藻24 g、甘草20 g。按動物體表系數(shù)算法得大鼠給藥的等效劑量，即：低劑量組：海藻0.6 g/(kg·d)、甘草0.2 g/(kg·d)；中劑量組：海藻1.2 g/(kg·d)、甘草1.0 g/(kg·d)；高劑量組：海藻2.4 g/(kg·d)、甘草2.0 g/(kg·d)。藥液制備按照500 g大鼠，每組20只，連續(xù)灌胃40天計算用量。

海高組：稱取海蒿子864 g、生甘草720 g，其余中藥各324 g，加10倍水浸泡1小時，大火煮沸后小火煎煮1小時，將藥液倒出。再加8倍水煎煮，大火沸騰后小火煎煮1小時。將兩次煎液合并，濃縮至所需濃度。使用時按一定比例稀釋，生藥劑量為12.06 g/(kg·d)。海中組：稱取海蒿子432 g、生甘草360 g，其余中藥各324 g，煎煮方法同前，生藥劑量為10.08 g/(kg·d)。海低組：稱取海蒿子216 g、生甘草72 g，其余中藥各324 g，煎煮方法同前，生藥劑量為8.82 g/(kg·d)。

羊高組、羊中組、羊低組：煎煮方法及給藥劑量分別同海高組、海中組、海低組，海藻選用羊棲菜。

陽性藥(左甲狀腺素鈉片)：使用時按照2 μg/(mL·100 g)給藥。1.6 樣本采集及指標(biāo)檢測

給藥28天后，大鼠禁食12小時，次日取材。稱重麻醉后，經(jīng)腹主動脈取血5～10 mL，以3000 r/min，4℃離心15分鐘，取上清放入-70℃冰箱保存待測，并迅速取出甲狀腺稱重。肉眼觀察甲狀腺外觀，計算臟器系數(shù)(臟器系數(shù)=臟器重量/大鼠體重×100%)。

采用放射免疫法測定血清中T3、T4、FT3、FT4、TSH、TRH水平。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 大鼠甲狀腺系數(shù)的差異

肉眼觀察甲狀腺外觀，模型組、陽性藥組及各給藥組的甲狀腺體積均較空白組有不同程度的增大。僅海高組甲狀腺系數(shù)大于模型組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余各組間比較均無差異。結(jié)果見表1。

表1 給藥后各組實驗大鼠甲狀腺系數(shù)的比較±s)

注： 與模型組比較，aP<0.05；與海高組比較，bP<0.05。因取材中操作造成損失，故n有一定的差異。

2.2 大鼠甲狀腺激素水平的差異

T3：與空白組比較，模型組及陽性藥組的T3水平顯著下降(P<0.01)；與模型組相比，海高組有明顯升高(P<0.05)，海低組及羊棲菜各組均顯著升高(P<0.01)；海蒿子各劑量組間及羊棲菜各劑量組間比較，其中為海高組、羊高組最高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；同劑量不同品種組間比較亦無統(tǒng)計學(xué)差異。

T4：與空白組相比，模型組的T4水平有明顯下降(P<0.01)，海蒿子各劑量組及羊棲菜各劑量組均有顯著下降(P<0.01)；與模型組比較，陽性藥組有顯著升高(P<0.01)，海中組、海低組、羊高組、羊中組T4水平有所下降(P<0.05或P<0.01)；海蒿子各劑量組間比較，海高組最高(P<0.05)；羊棲菜各劑量組間比較，羊低組最高，與羊中組比較組間有差異(P<0.05)；高劑量組間比較，海高組高于羊高組(P<0.05)，中劑量組間比較無差異，低劑量組間比較，羊低組較高(P<0.01)。

FT3：與空白組比較，海高組、海中組、羊高組、羊中組的FT3水平有顯著升高(P<0.01)；與模型組比較，陽性藥組有上升趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異，其余各組間比較均有不同程度的升高(P<0.05或P<0.01)；海蒿子各劑量組間比較，海高組最高且與海中組存在顯著差異(P<0.01)；羊棲菜各劑量組間比較，羊中組最高且與羊低組間有顯著差異(P<0.01)；各劑量不同品種組間比較無差異。

FT4：與空白組比較，除陽性藥組外，各組FT4水平均顯著降低(P<0.01)；與模型組比較，除海高組外，各組均有所下降(P<0.05)；各品種組及各劑量組間均無差異。

TSH：與空白組比較，模型組、陽性藥組、海高組、海中組不同程度的升高(P<0.05或P<0.01)；與模型組比較，海低組及羊棲菜各組均顯著下降(P<0.05或P<0.01)；海蒿子各劑量組間比較，海低組最低(P<0.01)；羊棲菜各劑量組間比較，羊高組最低，但無統(tǒng)計學(xué)差異；高劑量組間比較，海高組較高(P<0.01)。

TRH：與空白組比較，除羊低組外，各組均有所升高(P<0.05或P<0.01)；與模型組比較，海高組、海中組、羊高組、羊中組均升高(P<0.05或P<0.01)；其余各組間均無差異。見表2。

3 討論

以往對“十八反”藥物的實驗研究大多集中在生理狀態(tài)下探討單純反藥配伍的研究上，而臨床用藥均是在特定病理條件下，與其他藥物組成復(fù)方使用。因此，本課題從臨床應(yīng)用、方證結(jié)合的角度，選擇含有反藥組合，且臨床療效確切的處方為研究對象，建立與該處方功效相應(yīng)的病理模型，探討反藥組合配伍禁忌的本質(zhì)，對于指導(dǎo)臨床合理安全使用反藥配伍具有重要意義。

在臨床實際應(yīng)用中，海藻的兩個品種——海蒿子、羊棲菜均有使用。大量學(xué)者對海蒿子與羊棲菜化學(xué)成分、藥理活性成分進行了比較。曹琰等[7]對不同產(chǎn)地海蒿子、羊棲菜中無機元素的含量進行了分析與評價，結(jié)果表明海蒿子的Al、Cd、Fe、Mn、Pb、Ti元素含量明顯高于羊棲菜(P≤0.01)，Ca、Zn元素含量也較羊棲菜高(P≤0.05)。崔征等[8]在中藥海藻及數(shù)種同屬植物的藥理作用的研究中表明海蒿子總多糖可使小鼠肝脾的重量顯著增加，而胸腺增長受到顯著抑制。紀美琳等[9]對海藻、甘草單用及不同比例配伍應(yīng)用對小鼠急性毒性影響的研究表明羊棲菜毒性要低于海蒿子。

表2 給藥后各組實驗大鼠甲狀腺激素水平的比較±s)

注： 與空白組比較，aP<0.05,bP<0.01；與模型組比較，cP<0.05,dP<0.01；與海高組比較，eP<0.05,fP<0.01；與海中組比較，gP<0.05,hP<0.01；與海低組比較，iP<0.05,jP<0.01,與羊高組比較，kP<0.05,lP<0.01；與羊中組比較，mP<0.05,nP<0.01。因取材中操作造成損失，故n有一定的差異。

以往對于海藻甘草反藥組合的實驗研究多是選取海蒿子與生甘草進行配伍，而本實驗在以海蒿子甘草配伍入藥的基礎(chǔ)上，加入了羊棲菜與甘草配伍的研究，且在接近臨床常用劑量條件下對不同品種海藻與甘草配伍對甲狀腺腫大大鼠的治療作用進行了多層次的比較。因海藻玉壺湯中除海藻、甘草外的藥物在藥典中的服用劑量范圍不盡相同，因此選取其共同的劑量9 g為入藥劑量(成人70 kg/d)。按動物體表系數(shù)算法得大鼠給藥的等效劑量為0.9 g/(kg·d)。

本實驗所復(fù)制的甲狀腺腫大模型是以甲狀腺功能減退為基礎(chǔ)，以T3、T4水平的降低和TSH升高作為重要的評價標(biāo)準[10-11]。本課題組的前期實驗中，已經(jīng)驗證了以丙硫氧嘧啶灌胃復(fù)制甲狀腺腫大模型的可行性。本實驗結(jié)果也表明模型組大鼠與空白組相比TSH水平顯著升高且T3、T4均有下降，符合甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準。各給藥組T3水平較模型組不同程度升高，羊高組略優(yōu)于海高組，且均分別優(yōu)于各中、低劑量組。

T3、T4與FT3、FT4之間關(guān)系密切，雖然在整個循環(huán)中FT3、FT4所占的比例很小，但游離型的甲狀腺激素才是甲狀腺激素的活性部分，是真正發(fā)揮生理作用的部分，測定FT3、FT4可以很直接很準確地判斷甲狀腺的功能，這是T3、T4所不能達到的[12]。甲狀腺功能低下的病人血清FT3、FT4水平均降低。本實驗結(jié)果表明：模型組的FT3的水平較空白組有一定程度的下降，F(xiàn)T4的水平較空白組有顯著的下降，這說明該造模方法在一定程度上對大鼠的血清FT3、FT4水平造成了影響。而各給藥組在FT3水平上均體現(xiàn)出向正常轉(zhuǎn)歸的趨勢，其中海高組優(yōu)于陽性藥組及其他各組，但僅陽性藥對FT4的水平有一定的恢復(fù)作用。

TSH是由垂體前葉的促甲狀腺激素細胞合成和分泌的一種糖蛋白[13]，它的升高是對于甲減所造成的低水平甲狀腺激素狀態(tài)的應(yīng)激反應(yīng)，它的合成與分泌受到T3和T4的影響[14]。實驗結(jié)果表明：模型組的TSH水平顯著升高，而海低組及羊棲菜各組的TSH水平均有顯著的下降趨勢，且效果均優(yōu)于陽性藥組，其中羊高組效果最佳。

TRH是由下丘腦產(chǎn)生的一種三肽激素，即焦谷氨酸—組氨酸—脯氨酸[15-16]，主要作用為促進垂體合成和釋放TSH[17]，血清中的T3、T4及TSH均會對其造成影響。本實驗中，除羊低組外，各給藥組均升高，其機制有待進一步研究。

綜上所述，含不同品種海藻的海藻玉壺湯對由甲狀腺腫大引起的各種甲狀腺激素水平的變化均有一定程度的轉(zhuǎn)歸作用，其中以海藻玉壺湯(海蒿子配生甘草)高劑量組、海藻玉壺湯(羊棲菜配生甘草)高劑量組效果最佳。本實驗中反藥的高劑量組用量為藥典規(guī)定高限的兩倍，至于該劑量是否也會對大鼠臟器造成一定程度的損害，仍需后期更多的實驗研究。

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(本文編輯： 韓虹娟)

Effect of incompatible herb of different varieties of seaweed combination with glycyrrhiza ofHaizaoYuhudecoction on thyromegaly rats model

WANGSirui，XIULinlin，LIUDianna，etal.

SchoolofChineseMedicine，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing10029，China

Objective To compare the therapeutic effects of different doses (closed to the clinical dose) of seaweed and glycyrrhiza in the treatment of thyromegaly in rats. Methods The thyromegaly model were induced by successive perfusion of propylthiouracil for 14 days, the rats were divided into blank group, model group, positive control group,HaizaoYuhudecoction(Sargassum pallidum) high, medium and low dose group,HaizaoYuhudecoction (Sargassum fusiforme) high, medium and low dose group, total of 9 groups. Except the blank group, the rest rats were intragastrically administered propylthiouracil 1 times a day, the concentration was 1 mg/ (mL·100 g), successive perfusion for 14 days. After 14 days, the blank group and the model group were intragastrically administered saline, other groups were treated with corresponding drugs, the volume was 1 mL/100 g, administered continuously for 28 days, in order to stabilize the model, every two days was administered continuously propylthiouracil 1 times during the period. The level of T3,T4,FT3,FT4,TSH and TRH was calculated. Results (1)The levels of T3in treatment groups were higher than that in model group, while that inHaizaoYuhudecoction (Sargassum fusiforme) high dose group was slightly better than that inHaizaoYuhu decoction(Sargassum pallidum) high dose group, and they were better than those in middle and low dose groups, respectively.(2)TheHaizaoYuhudecoction (Sargassum fusiforme) high dose group had the best effect. The FT3levels in all groups showed a trend toward normal outcome, theHaizaoYuhudecoction(Sargassum pallidum) high dose group was better than other groups. (3)Compared with the model group, the TSH levels in theHaizaoYuhudecoction(Sargassum pallidum) low dose group andHaizaoYuhudecoction (Sargassum fusiforme) groups were significantly decreased, and the effect was better than that of the positive medicine group. Conclusion Different varieties ofHaizaoYuhudecoction have a certain degree of restorative effect on the changes of thyroid hormones caused by thyroid enlargement. And the effect of high dose ofHaizaoYuhudecoction(Sargassum pallidum) andHaizaoYuhudecoction(Sargassum fusiforme) is the best.

Seaweed； Licorice； Combination of incompatible herb；HaizaoYuhudecoction； Thyromegaly

國家自然科學(xué)基金(81573630)

100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 [王思睿(碩士研究生)、修琳琳(博士研究生)、劉殿娜(博士研究生)、陳豐(碩士研究生)、李娜(碩士研究生)、張晨(碩士研究生)、高潔(博士研究生)、柳海艷、陳紹紅、鐘贛生]

王思睿(1989- )，女，2014級在讀碩士研究生。研究方向：中藥藥性理論研究。E-mail：153905679@qq.com

鐘贛生(1961- )，碩士，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥藥性理論研究。E-mail：zhonggansheng@sohu.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.06.001

2017-01-12)