宋 娟， 王 佳， 李寶紅， 王 東， 孟董超， 盧彥珍△

(1. 長治醫(yī)學院病理生理學教研室； 2. 免疫學教研室； 3. 教改班2013級， 山西 長治 046000)

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PI3K/Akt信號通路在白藜蘆醇抗大鼠缺血/再灌注性心律失常中的作用及機制*

宋 娟1， 王 佳2， 李寶紅1， 王 東3， 孟董超3， 盧彥珍1△

(1. 長治醫(yī)學院病理生理學教研室； 2. 免疫學教研室； 3. 教改班2013級， 山西 長治 046000)

目的：探討磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路在白藜蘆醇抗缺血/再灌注性心律失常中的作用及機制。方法：48只健康雄性SD大鼠，取心電圖正常者隨機分為4組(n=10)：假手術(shù)(SC組)組、缺血/再灌注(I/R組)組、白藜蘆醇處理(Res處理組)組、PI3K抑制劑LY294002(LY294002組)組。建立大鼠在體心肌缺血/再灌注模型，觀察各組心律失常的發(fā)生情況及左室血流動力學變化，Western blot法測定心肌組織中蛋白激酶B(Akt)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、縫隙連接蛋白43(Cx43)蛋白表達水平，以RT-PCR法從轉(zhuǎn)錄水平檢測Cx43的表達水平。結(jié)果：與I/R組相比，Res處理組心律失常的發(fā)生率(心律失常評分)明顯降低、左室舒縮功能明顯升高，同時心肌Akt、Cx43蛋白表達及Cx43mRNA水平也明顯升高；使用PI3K抑制劑LY294002后，心肌Akt、Cx43蛋白表達及Cx43mRNA水平下降的同時心律失常的發(fā)生率明顯升高、左室舒縮功能明顯降低。結(jié)論：白藜蘆醇的抗再灌注性心律失常作用可能是通過激活PI3K/Akt信號通路，改變Cx43活性及分布實現(xiàn)的。

白藜蘆醇；再灌注性心律失常；PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路；縫隙連接蛋白43；大鼠

缺血/再灌注性心律失常(ischemia/reperfusion

arrhythmia，I/RA)是缺血性心臟病采用溶栓或冠狀動脈介入治療術(shù)后血管再通所致的常見臨床現(xiàn)象，其發(fā)生率高，也是臨床猝死的主要原因之一。如何有效減輕和防治缺血RA成為目前缺血性心臟病及臨床心臟病介入治療的研究熱點和一大難題。研究表明[1]縫隙連接蛋白43(connexin 43，Cx43)與心律失常的發(fā)生關(guān)系密切，缺血再灌注可致心肌Cx43表達減少及分布異常，使細胞間通訊和電傳導耦聯(lián)能力改變引起心臟電活動異常誘發(fā)心律失常[2, 3]，采用基因工程技術(shù)提高心肌缺血梗死邊界Cx43表達，能夠明顯降低心律失常的發(fā)生[4]。白藜蘆醇(resveratrol，Res)是富含于葡萄皮和紅酒中的一種多酚化合物，擁有多種心血管保護作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，Res可以有效減少缺血及再灌注后心律失常事件的發(fā)生[5, 6]，且是通過上調(diào)心肌Cx43的表達發(fā)揮作用[7]。但Res是通過何種信號傳遞機制調(diào)節(jié)心肌Cx43從而發(fā)揮抗缺血及再灌注后心律失常發(fā)生的未見報道。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidyl-inositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信號通路廣泛存在于細胞中，是細胞內(nèi)重要的生存通路，Akt的活化可直接導致Cx43磷酸化[8]。本研究旨在通過抑制PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路探討Cx43在Res抗RA中的作用及機制，以期為臨床應用Res治療RA提供新的實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥物與試劑

Res購自大賽璐藥物手性技術(shù)上海有限公司； PI3K抑制劑LY294002、堿性磷酸酶標記的IgG二抗和β-actin單克隆抗體購自Sigma公司；Akt、p-Akt Thr308、Cx43多克隆抗體購自Santa Cruz公司；RT-PCR檢測試劑盒購自Takara公司；

1.2 造模與分組

選擇體重(220±30)g健康雄性SD大鼠48只，腹腔注射20%的烏拉坦(1 g/kg)麻醉后仰位固定，以針形電極插于四肢皮下觀察記錄肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖。作頸部正中切口，分離右側(cè)頸總動脈及氣管，氣管插管后連接小動物呼吸機，設定潮氣量為1.0 ml/100 g體重，呼吸頻率45～60 counts/min，呼吸比為1.5∶1。沿胸骨左緣第3～4肋間隙切口逐層打開胸腔，剪開心包、暴露心臟，在左冠脈前降支(LAD)距左心耳下緣2 mm處繞血管穿線備用。穩(wěn)定后，取心電圖正常者隨機分為4組(n=10)：(1)假手術(shù)(sham control，SC)組，穿線不結(jié)扎，曠置60 min；(2)缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)組，結(jié)扎LAD 心肌缺血20 min，再灌注40 min。以結(jié)扎線以下心肌組織變色，心電圖ST段明顯抬高為心肌缺血標志，放松結(jié)扎線后ST段下降1/2以上為模型成功；(3)白藜蘆醇處理(Res)組，經(jīng)舌靜脈于結(jié)扎LAD前15 min 及再灌注前1 min注射白藜蘆醇1 ml/kg；(4)PI3K抑制劑LY294002(LY294002組)組，于再灌注前15 min經(jīng)尾靜脈注射PI3K抑制劑LY294002 (0.3 mg/kg)，余同Res組。

1.3 心電圖及心律失常的評分

大鼠肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖變化采用BL-420 生物信號處理系統(tǒng)記錄，全程記錄缺血再灌注期間的室性早搏(premature ventricular beats，PVB)數(shù)、室性心動過速(ventricular tachycardia，VT)持續(xù)時間(VTt)和心室纖顫(ventricular fibrillation，VF)持續(xù)時間(VFt)。按照Lambeth 會議標準，評分則以Curtis 等[9]的評分規(guī)則進行： 0分，無心律失常；1分，偶發(fā)性PVB； 2分，頻發(fā)性PVB； 3分，偶發(fā)性VT； 4分，頻發(fā)性VT或偶發(fā)性VF； 5分，頻發(fā)性VF或死亡。偶發(fā)性PVB 指1min內(nèi)發(fā)生3次以下的PVB；頻發(fā)性PVB指1 min內(nèi)發(fā)生3次或以上的PVB；偶發(fā)性VT指1 min內(nèi)發(fā)生3次以下的VT；頻發(fā)性VT指1 min內(nèi)發(fā)生3次或以上的VT；偶發(fā)性VF指1 min內(nèi)發(fā)生3次以下的VF；頻發(fā)性VF指1 min內(nèi)發(fā)生3次或以上的VF。

1.4 缺血/再灌注大鼠左室功能測定

除SC組曠置60 min外其余3組再灌注40 min，從右頸總動脈插入PE-50軟質(zhì)塑料導管至左心室，平穩(wěn)后應用BL-420生物信號處理系統(tǒng)記錄左心室壓力曲線，記錄左心室內(nèi)壓峰值(left ventricular systolic pressure ，LVSP)、左心室收縮及舒張最大壓力變化速率(maximal rise and fall velocity of left ventricular pressure，±dp/dt max)。

1.5 心肌組織Akt和Cx43蛋白表達的檢測

取液氮凍存100 mg心肌組織，加組織蛋白裂解液勻漿、離心、收集上清液得心肌組織提取液。用Western blot方法檢測各組心肌組織中Akt和Cx43蛋白表達的變化。具體方法：用BCA法測定蛋白濃度后，以B-actin為內(nèi)參，將處理好的蛋白質(zhì)以每個樣品的總蛋白為20 μg上樣，進行SDS-PAGE分離，電泳結(jié)束后轉(zhuǎn)印至硝酸纖維素膜上。脫脂奶粉封閉，加Akt、p-Akt Thr308和Cx43(1：1000稀釋)一抗4℃孵育過夜，加入二抗，37℃孵育1 h，漂洗后用化學發(fā)光法檢測Akt、p-Akt Thr308和Cx43蛋白的表達水平。

1.6 心肌組織中Cx43mRNA相對表達量的檢測

取凍存心肌采用Trizol法提取組織總RNA，測OD 值、濃度及鑒定RNA 完整性后，按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(Takara公司)說明書合成cDNA。Cx43引物參照基因庫基因序列設計，Cx43上游引物5′- GAAGGCGTGAGGAAAGTA -3′，下游引物5′- GTGGAAATGGCAAAGACA -3′。實時定量PCR反應在25 μl反應體積中進行(SYBER Green 12.5 μl，模板1 μl ， 10 μmol/L上下游引物混合物0.5 μl，水補足)。反應條件為：95℃預變性5 min 后進入PCR循環(huán)：95℃變性30 s，58℃退火 30 s，延伸1 min，共40個循環(huán)。以β-actin為內(nèi)參基因，使用2-ΔΔCt法定量相對mRNA轉(zhuǎn)錄水平，相對表達量由PCR擴增產(chǎn)量與內(nèi)參β-actin相比得出。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 LY294002對心律失常的影響

SC組在觀察期間內(nèi)未發(fā)生VT和VF，僅偶爾出現(xiàn)PVB；結(jié)扎LAD造成大鼠心肌缺血20 min后再灌注40 min，連續(xù)記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖可見缺血期間出現(xiàn)PVB、VT和VF等心律失常，解除結(jié)扎再灌尤其是再灌注即刻至15 min內(nèi)，出現(xiàn)較為嚴重的VT和VF；缺血及再灌注前用Res處理大鼠在心肌缺血再灌注期間也出現(xiàn)各種室性心律失常(ventricular arrhythmias，VA)，但與I/R組相比，其持續(xù)時間明顯縮短，心律失常評分也顯著降低(P<0.01)，而使用PI3K抑制劑LY294002后，缺血再灌注期間均出現(xiàn)嚴重的VT和VF，且持續(xù)時間長，心律失常的評分明顯升高(P<0.01，表1)。

Tab. 1 Effect of resveratrol and LY294002 on reperfusion induced arrhythmias ±s， n=10)

SC： Sham control； I/R： Ischemic/reperfusion； Res： Resveratrol treatment； LY294002： PI3K inhibitor LY294002； PVB： Premature ventricular beats； VT： Ventricular tachycardia； VF： Ventricular fibrillation

**P<0.01vsSC group；##P<0.01vsI/R group；△△P<0.01vsRes group

2.2 LY294002對心臟功能的影響

與SC組相比， I/R組缺血20 min再灌注40 min后反應心臟收縮、舒張功能的三項重要指標LVSP、±dp/dt max均顯著降低(P<0.01)，表明I/R使大鼠左室收縮舒張功能嚴重受損；與I/R組比較，Res組大鼠心功能指標LVSP、±dp/dt max明顯改善(P<0.05，P<0.01)，表明Res對I/R心臟功能有明顯的保護作用。而使用PI3K抑制劑LY294002后，心臟功能的三項重要指標均降低(P<0.01)，說明隨著PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路被抑制，心臟功能受損(表2)。

2.3 白藜蘆醇及抑制劑LY294002對心肌組織中Akt、Cx43蛋白表達的影響

Western blot方法檢測結(jié)果顯示SC組大鼠心肌組織中Akt(1.0±0.03)和Cx43蛋白(1.0±0.11)有不同程度的表達，I/R組p-Akt和Cx43蛋白水平明顯低于SC組(0.3±0.07vs1.0±0.03；0.7±0.06vs1.0±0.11，P<0.01)， 應用Res處理后p-Akt和Cx43的表達水平明顯升高(0.8±0.12vs0.3±0.07；1.2±0.13vs0.7±0.06，P<0.01)，而使用PI3K抑制劑LY294002后p-Akt和Cx43明顯降低(0.1±0.02vs0.8±0.12；0.6±0.03vs1.2±0.13，P<0.01，圖1)。

GroupLVSP(kPa) dp/dtmax(kPa/s)-dp/dtmax(kPa/s)SC14.62±3.23824.0±46.8610.0±32.6I/R6.98±1.83**431.0±27.4**365.0±41.5**Res12.22±2.15**##682.0±32.3**##458.0±37.6**#LY2940027.14±1.63**△△452.0±29.8**△△351.0±39.4**△△

SC： Sham control； I/R： Ischemic/reperfusion； Res： Resveratrol treatment； LY294002： PI3K inhibitor LY294002； LVSP： Left ventricular systolic pressure； dp/dt max： Maximal rise velocity of left ventricular pressure； -dp/dt max： Maximal fall velocity of left ventricular pressure

**P<0.01vsSC group；#P<0.05，##P<0.01vsI/R group；△△P<0.01vsRes group

2.4 白藜蘆醇及抑制劑LY294002對心肌組織中Cx43 mRNA表達的影響

經(jīng)20 min缺血、40 min再灌注后，與SC組相比，I/R組心肌Cx43 mRNA水平明顯降低(0.6±0.03vs1.0±0.12，P<0.01)，經(jīng)Res處理后Cx43 mRNA水平明顯升高(1.0±0.15vs0.6±0.03，P<0.01)，而應用PI3K抑制劑LY294002后心肌組織中Cx43水平顯著降低(0.5±0.13vs1.0±0.15，P<0.01，圖2)。

Fig. 1 Protein expression level of Akt and Cx43 SC： Sham control； I/R： Ischemic/reperfusion； Res： Resveratrol treatment； LY294002： PI3K inhibitor LY294002； Akt： Protein kinase B； Cx43： Connexin43**P<0.01vsSC group；##P<0.01vsI/R group；△△P<0.01vsRes group

Fig. 2 mRNA level of Cx43 in rat myocardium with I/R SC： Sham control； I/R： Ischemic/reperfusion； Res： Resveratrol treatment； LY294002： PI3K inhibitor LY294002； Cx43： Connexin 43**P<0.01vsSC group；##P<0.01vsI/R group；△△P<0.01vsRes group

3 討論

對缺血性心臟病最根本的治療是血管再通和恢復血流，這一原則已得到普遍的認識。但隨著血管再通和血流恢復，尤其在復灌后的15 min內(nèi)，往往發(fā)生嚴重的RA，其中VT、VF極易造成心源性休克、心臟停搏、心源性猝死等威脅生命的嚴重后果，故有效減輕和防治RA意義重大。大量研究證實Cx43的含量、分布及功能的異常在心律失常的發(fā)生中具有重要作用[1-3]。心肌缺血后心肌細胞Cx43表達降低，室性心律失常的發(fā)生率明顯增加[10]。蘇德淳等[11]用在體大鼠心肌局部缺血模型，證實持續(xù)缺血能夠降低心肌總Cx43及磷酸化Cx43水平，同時各種心律失常的發(fā)生率明顯增加，推測心肌缺血造成Cx43減少，進而導致心肌電失耦聯(lián)發(fā)生室性心律失常。Cx43基因缺陷的小鼠急性心肌缺血時心肌間電傳導明顯減慢且室性心律失常明顯增加[12, 13]；采用基因工程技術(shù)提高心肌缺血梗死邊界Cx43表達，能夠明顯降低心律失常的發(fā)生[4]。上調(diào)Cx43的表達、促進其磷酸化可減少再灌注心律失常的產(chǎn)生[7]。Res是從植物中提取的多酚類化合物，流行病學調(diào)查和越來越多的研究證明Res對心血管有明顯的保護作用，其保護作用主要體現(xiàn)在改善心律失常、抑制血小板聚集、減輕缺血/再灌注損傷等。王光宇[7]等在大鼠心肌梗死模型上證明Res降低大鼠心肌梗死后心律失常的發(fā)生與提高心肌Cx43的表達及改善分布密切相關(guān)。本實驗給I/R大鼠靜脈注射白藜蘆醇后，發(fā)現(xiàn)與單純?nèi)毖?再灌注組相比Cx43無論從蛋白表達水平還是從mRNA轉(zhuǎn)錄水平均顯著升高，其心功能明顯恢復、心律失常發(fā)生率顯著下降，與王光宇[7]等在心肌梗死模型上的研究結(jié)果一致，表明Res的抗心律失常作用與其上調(diào)心肌Cx43 的表達有關(guān)。但Res是通過何種信號傳遞機制調(diào)節(jié)心肌Cx43從而發(fā)揮抗缺血及再灌注后心律失常發(fā)生的？

PI3K/Akt通路是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導通路，參與缺血預適應和缺血后適應等多種干預措施的心肌保護作用。有研究表明Akt的活化可直接導致Cx43增加及磷酸化[8]。蘇德淳等[11]不僅證實持續(xù)缺血時各種心律失常的發(fā)生率明顯增加是由于降低了心肌總Cx43及磷酸化Cx43水平，而且他們發(fā)現(xiàn)缺血預處理(ischemic preconditioning，IPC)強大的抗心律失常作用是由于其明顯增加了心肌總Cx43含量及誘導磷酸化Cx43表達，進而開放縫隙連接實現(xiàn)的。Res是否通過PI3K/Akt信號通路提高缺血/再灌注心肌的總Cx43及磷酸化Cx43產(chǎn)生抗心律失常作用尚未有研究。本實驗用Western blot和RT-PCR技術(shù)檢測心肌組織中Akt和Cx43，發(fā)現(xiàn)與I/R組相比，接受Res治療組大鼠心肌p-Akt的表達水平明顯升高，其心肌組織中Cx43蛋白及mRNA的表達水平顯示同步增加，同時心律失常發(fā)生率明顯降低、心功能明顯改善，表明Res可以通過PI3K/Akt信號通路上調(diào)I/R大鼠心肌的Cx43蛋白表達量及mRNA水平產(chǎn)生抗心律失常作用；而應用PI3K特異性抑制劑LY294002，特異抑制AktThr-308位點磷酸化后，心肌中Cx43蛋白表達水平與mRNA表達水平明顯降低，相應地心律失常發(fā)生率顯著升高而心功能明顯降低，表明PI3K/Akt抑制劑LY294002抵消了白藜蘆醇引起的Akt-Cx43介導的心臟保護作用。結(jié)合文獻我們認為Res可能通過激活PI3K/Akt信號通路，使肌醇環(huán)上的3位羥基磷酸化，生成使Akt激活的第二信使三磷酸磷脂酰肌醇。激活的Akt可上調(diào)Cx43的表達及活性從而減輕縫隙連接的功能損害或增加縫隙連接面積[14]發(fā)揮強大的抗再灌注性心律失常作用。

目前臨床上治療缺血/再灌注心律失常主要以Ⅲ類抗心律失常藥物為主，但其遠期療效不理想，而且副作用很明顯。因此尋找更加安全有效、可供長期應用的抗心律失常藥物就變得尤為重要，特別是天然的、不良反應小的藥物。白藜蘆醇是一種天然的植物抗毒素，廣泛存在于葡萄皮和葡萄酒中。希冀通過對白藜蘆醇抗心律失常作用機制的研究，使科研工作者和臨床醫(yī)生對白藜蘆醇有更深層次的了解，為其治療缺血及再灌注性心律失常進一步提供理論依據(jù)。

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A study on anti-arrhythmia mechanisms of resveratrol on ischemia/reperfusion in rats by regulating PI3K/Akt signaling pathway

SONG Juan1， WANG Jia2， LI Bao-hong1， WANG Dong3， MENG Dong-chao3， LU Yan-zhen1△

(1. Department of Pathophysiology， 2. Department of Immunology， 3. Department of Reform of Education and Teaching Class of 2013 year，Changzhi Medical College, Changzhi 046000, China)

Objective: To investigate whether the phosphatidyl-inositol-3-kinase/protein kinase B(PI3K/Akt)pathway is involved in anti-arrhythmia of resveratrol on ischemia/reperfusion in rat hearts. Methods: Forty male rats of normal ECG were randomly divided into 4 groups(n=10): sham control (SC) group, ischemic/reperfusion (I/R) group, resveratrol (Res) group, PI3K inhibitor LY294002 (LY294002) group. The rat myocardial I/R injury model was established in vivo．The arrhythmia and left ventricular functional parameters including left ventricular pressure (LVP), left ventricular systolic pressure (LVSP) and its derivate (±dp/dtmax) were measured; the protein levels of total Akt, phosphorylated Akt and connexin 43 (Cx43) were measured by Western blot; the mRNA level of Cx43 was detected by Real-time PCR. Results: The phosphorylated levels of Akt and myocardial Cx43 were significantly enhanced in Res group as compared with I/R group(P<0.01); whereas the incidence rate of induced ventricular reperfusion arrhythmias was significantly lower, the left ventricular function was evidently enhanced. After addition of PI3K inhibitor LY294002, the protein and mRNA levels of Akt and Cx43 were decreased in LY294002 group, while the incidence rate of reperfusion arrhythmias was significantly higher and the left ventricular function were evidently damaged compared with Res group(P<0.01). Conclusion: Resveratrol could prevent the occurrence of reperfusion arrhythmias by increasing the content and activity of myocardial Cx43 through the PI3K/Akt signaling pathway.

resveratrol； reperfusion arrhythmia； phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B signaling pathway； Connexin43； Rat

山西省2013年國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練資助項目(2013083)；長治醫(yī)學院科技啟動基金資助項目(QDZ201520)；長治醫(yī)學院大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目(D2016001)

2016-11-04

2017-01-23

R541.7

A

1000-6834(2017)03-239-05

10.12047/j.cjap.5516.2017.059

△【通訊作者】Tel: 0355-3151441； E-mail: yzlu1957@163.com