陳金平 周新成 黃春鑫

17例原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤的臨床病理分析

陳金平 周新成 黃春鑫

目的 探討17例原發(fā)于肺的黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)（MALT）淋巴瘤患者的病理形態(tài)學(xué)特征及免疫表型，以提高臨床診治水平。方法 觀察17例原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤的組織切片、免疫組化及特殊染色結(jié)果并結(jié)合臨床資料進(jìn)行分析。 結(jié)果 17例病變組織瘤細(xì)胞表現(xiàn)為單核細(xì)胞樣、中心細(xì)胞樣及小淋巴細(xì)胞樣3種形態(tài)，常見噬上皮、濾泡植入、免疫球蛋白沉積和/或淀粉樣變性，偶見瘤細(xì)胞在腺腔內(nèi)穴居。免疫組化顯示17例CD20、CD79a、BCL-2彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)；16例CD43弱陽性表達(dá)，4例Kapple、Lambda單輕鏈限制性表達(dá)，其余CD5、CD10、BCL-6、CyclinD1、CD23均呈陰性表達(dá)。6例可觀察到彈力纖維破壞。 結(jié)論噬上皮、濾泡植入、穴居、彈力纖維破壞及免疫球蛋白沉積和/或淀粉樣變性是原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤病理診斷的形態(tài)學(xué)依據(jù)。

MALT淋巴瘤 噬上皮 濾泡植入 彈力纖維 免疫球蛋白

黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)（MALT）淋巴瘤是來源于黏膜組織的低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，胃腸道MALT淋巴瘤最多見，而原發(fā)于肺的較少見[1]。本中心自成立5年多以來，共報道MALT淋巴瘤186例，其中原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤僅17例。原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤占原發(fā)于肺腫瘤的0.5%以下[2]，但卻是原發(fā)于肺的淋巴瘤最常見類型，臨床及病理診斷都較困難[3]。原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤有其獨特的形態(tài)學(xué)特點，筆者通過對該17例原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤的病理形態(tài)學(xué)特征、免疫表型、特殊染色進(jìn)行觀察分析，以期提高對該病的診治水平。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011年6月至2016年6月本中心收治原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤17例，男9例，女8例；年齡31～71歲，中位年齡55歲，其中40歲以下的僅1例（男，31歲）。

1.2 方法 17例標(biāo)本均經(jīng)10%中性緩沖甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用羅氏全自動免疫組化染色儀，一抗CD20、CD79a、CD43、CD5、CD10、CyclinD1、CD21、CD23、BCL-2、BCL-6、Kapple、Lambda、Ki-67均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。彈力纖維染色采用傳統(tǒng)的Masson三色染色法。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)特征 17例原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤中，3例為組織活檢小標(biāo)本，3例為腫塊單純切除標(biāo)本，其余均為肺葉切除標(biāo)本；最大徑為0.8～5.5（2.8±1）cm；大體呈灰褐或棕褐色，質(zhì)軟，邊界清楚，鏡下組織學(xué)特征為形態(tài)單一的小淋巴細(xì)胞增生性病變，呈叢狀或彌漫分布。12例細(xì)胞核為圓形或卵圓形，核仁不明顯，胞質(zhì)較豐富，透明，呈單核細(xì)胞樣細(xì)胞形態(tài)；3例細(xì)胞核不規(guī)則，核仁不明顯，染色質(zhì)中等，胞質(zhì)較豐富，呈中心細(xì)胞樣細(xì)胞形態(tài)；2例以小淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞為主，細(xì)胞核小，胞質(zhì)少。12例伴有漿細(xì)胞分化或混有漿細(xì)胞；8例觀察到伴有免疫球蛋白沉積和/或淀粉樣變性（圖1a）；2例觀察到終末細(xì)支氣管腺腔內(nèi)穴居（圖1b）；10例可見淋巴濾泡結(jié)構(gòu)和濾泡植入（圖1c）；14例觀察到噬上皮現(xiàn)象（圖1d）。腫瘤細(xì)胞呈實性彌漫分布的僅5例，叢狀分布12例。

2.2 免疫組化及彈力纖維染色結(jié)果 17例CD20（圖2a）、CD79a、BCL-2彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)；16例CD43弱陽性表達(dá)；17例局部可見CD21陽性表達(dá)，顯示濾泡樹突網(wǎng)有增生；4例Kapple、Lambda單輕鏈限制性表達(dá)；其余CD5、CD10、BCL-6、CyclinD1、CD23均呈陰性表達(dá)。彈力纖維染色觀察到6例可見到彈力纖維破壞（圖2b）。

2.3 治療與隨訪 17例原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤患者中無骨髓累及、無全身癥狀者治療僅采用單純腫塊或肺葉切除即可，有骨髓累及或腫瘤未切除的患者則需局部放療加化療。對17例患者本人或患者家屬進(jìn)行電話隨訪，隨訪6～58個月，無死亡患者。13例完全緩解，無任何臨床癥狀；4例部分緩解，有輕微臨床癥狀如干咳，盜汗，但癥狀較治療前有所改善。17例原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤患者預(yù)后良好。

圖1 HE染色結(jié)果（a：箭頭所示大量吞噬免疫球蛋白顆粒的組織細(xì)胞；b：箭頭所示腺腔內(nèi)瘤細(xì)胞的穴居；c：箭頭所示殘存的生發(fā)中心；d：箭頭所示噬上皮現(xiàn)象；×10）

圖2 免疫組化染色結(jié)果（a：箭頭所示腺腔內(nèi)穴居的瘤細(xì)胞免疫組化CD20強(qiáng)陽性表達(dá)；b：箭頭所示彈力纖維被破壞，六安銀染色，彈力纖維呈黑色；×10）

3 討論

3.1 臨床特征 17例原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤患者多數(shù)無明顯臨床癥狀，為體檢偶爾發(fā)現(xiàn)；部分患者早期有輕微咳嗽、咳痰，運動時氣促等癥狀，臨床誤診為炎癥性病變，長期抗炎治療無效，最后行穿刺送病檢后確診。這些患者以中老年人居多，腫瘤發(fā)生于外周肺的有14例；發(fā)生于主支氣管管壁、位于中央?yún)^(qū)的有3例。

3.2 診斷 診斷原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤的形態(tài)學(xué)依據(jù)是瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，由幼稚的小淋巴細(xì)胞組成，核分裂像少見，多數(shù)可見噬上皮現(xiàn)象，所謂噬上皮肺內(nèi)主要表現(xiàn)為3～5個瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀侵及終末細(xì)支氣管黏膜，雖然炎性病變也可見噬上皮，但炎性病變的噬上皮細(xì)胞為成熟的淋巴細(xì)胞，黏膜的破壞是可修復(fù)的，蟲蝕狀；原發(fā)于肺的MALT的噬上皮有時可完全破壞黏膜組織，不可修復(fù)。當(dāng)黏膜破壞，瘤細(xì)胞可侵入腺腔內(nèi)形成穴居現(xiàn)象，原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤周邊?？煽吹搅馨蜑V泡形成，由于腫瘤細(xì)胞破壞性浸潤，?？梢姷奖涣黾?xì)胞破壞后殘留的生發(fā)中心，濾泡植入往往要結(jié)合免疫組化觀察，CD21陽性的濾泡樹突網(wǎng)有破壞，Ki-67陽性的細(xì)胞明顯減少，CD10陽性的中心細(xì)胞稀疏分布，這些都表明濾泡中心受到侵犯。

3.3 鑒別診斷 小B細(xì)胞性淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、單克隆性B淋巴細(xì)胞增多癥、邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤等，主要依賴免疫組化鑒別，濾泡性淋巴瘤CD10及BCL-6陽性，套細(xì)胞淋巴瘤CyclinD1及CD5陽性，單克隆性B淋巴細(xì)胞增多癥或慢性淋巴細(xì)胞性白血病一般CD5和CD23陽性，而原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤以上抗體都陰性表達(dá)，且依據(jù)原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤是原發(fā)于肺的淋巴瘤最常見類型，所以通過免疫組化及形態(tài)特點與別的類型淋巴瘤鑒別實際并不困難。原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤實際上常需與肺慢性非特異性炎癥鑒別，尤其那種未連成片的原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤很容易誤診為慢性炎癥性病變，原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤與慢性炎癥性病變細(xì)胞成分都比較雜，可混有較多漿細(xì)胞樣細(xì)胞、少許中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞，這是被誤診的主要原因之一，然而仔細(xì)觀察，原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤的瘤細(xì)胞有一定的異型性，可混有漿細(xì)胞樣細(xì)胞，但這種細(xì)胞與成熟的漿細(xì)胞有一定差別，需仔細(xì)甄別。原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤內(nèi)可以看到成熟漿細(xì)胞，但往往在腫瘤周邊，且數(shù)量一般較少，然而普通炎癥往往漿細(xì)胞分布很彌漫，另外文獻(xiàn)報道原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤常有κ、λ限制性單克隆表達(dá)[4]，然而本中心多次κ、λ免疫組化觀察，覺得表達(dá)效果并不理想，筆者觀察本中心幾年來數(shù)十例肺的非特異性慢性炎癥病變，未見有淀粉樣變性或免疫球蛋白沉積現(xiàn)象，而原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤則?？梢姷矸蹣幼冃院兔庖咔虻鞍壮练e像，這或許可作為鑒別點之一，值得進(jìn)一步觀察、研究。彈力纖維染色對于鑒別原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤與慢性炎癥也有一定的幫助，原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤對彈力纖維的破壞比較徹底，筆者觀察炎癥的破壞常常是間斷性，不徹底的。

3.4 活檢小標(biāo)本的診斷 本中心3例活檢小標(biāo)本，1例位于中央?yún)^(qū)，2例位于肺外周。對于原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤來說切除的大標(biāo)本診斷都較困難，活檢小標(biāo)本就更困難了，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)特點及免疫組化，對于有任何一條不支持的都不能給于明確診斷。形態(tài)學(xué)上細(xì)胞形態(tài)單一，核有輕度異型，對于成熟淋巴細(xì)胞來說核仍然有增大，肺泡腔實變明顯，幾乎看不到組織細(xì)胞及漿細(xì)胞，免疫組化CD20彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)，CD20陽性的區(qū)域CD43也弱陽性表達(dá)，CD43的異常表達(dá)（通常只有T細(xì)胞表達(dá)）對診斷原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤有意義。臨床上患者往往癥狀不明顯，抗感染治療無效，而且隨訪病變有擴(kuò)大趨勢，基于以上幾點作出原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤的診斷才有底氣。實際上很多原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤由于未穿刺到病變的典型部位而漏診的不在少數(shù)[5]，本研究14例手術(shù)切除標(biāo)本有4例曾經(jīng)作過活檢，但由于病變不典型而僅給予描述性診斷。對于活檢小標(biāo)本，原則是典型的診斷，不典型決不診斷。

綜上所述，原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤少見，本中心統(tǒng)計為僅占原發(fā)于肺的腫瘤的0.42%，與文獻(xiàn)報道接近[2]，HE形態(tài)學(xué)上觀察到噬上皮、濾泡植入以及腺腔內(nèi)穴居，免疫組化顯示B細(xì)胞異常陽性表達(dá)CD43以及彈力纖維破壞等對診斷原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤有幫助?？傊l(fā)于肺的MALT淋巴瘤的診斷需結(jié)合臨床、HE形態(tài)、免疫組化、特殊染色，甚至部分需借助于分子病理檢測才能作出正確診斷。原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤臨床預(yù)后好，但本中心最長隨訪時間僅58個月，隨訪時間短，今后將把隨訪工作繼續(xù)下去，以便進(jìn)一步觀察。

[1] 唐白杰,劉娟,徐剛,等.肺黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤的臨床病理分析[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志,2014,30(8):914.doi:10. 13315/j.cnki.cjcep.2014.08.021.

[2] Kang L Y,Ho S P,Chou YP,et al.Primary thymic mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma with multiple thin walled lung cysts:case report and literature review[J].Chin J Cancer Res, 2013,25(3):354-357.doi:10.3978/j.issn.1000-9604.2013.06.07.

[3] Niang A,Di dhiou I,Ba P S,et al.Le lymphoma pulmonaire primitif de type MALT:une tumeur pulmonaire rare[J].Revue de Pneumologie Clinique,2014,70(5):293-297.doi:10.1016/j.pneumo.2013.12.002.

[4] Czapiewski P,Majewska H,Tomaszewski D,et al.Coexistence of tumorlet and marginal zone B-cell lymphoma in the lung[J]. Pathology-Research and practice,2010,206(7):508-510.doi:10. 1016/j.prp.2010.01.004.

[5] Bhagavathi S,Micale M A,Douglas-Nikitin V,et al.Coposite biclonal marginal zone lymphoma of lung and chronic lymphocytic leukemia:pathologic,phenotypic,cytogenetic,and molecularstudy [J].International Journal of Surgical Pathology,2015,19(3):377-381.doi:10.1177/1066896909332454.

2016-07-30）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.10.2016-1188

315010 寧波市臨床病理診斷中心診斷部

陳金平，E-mail：chenjp2002131@sina.com