吳麗萍 胡曉斐 萬會平 喻燕敏 張國強

鱈魚皮寡肽減輕霍奇金淋巴瘤患者化療毒性反應(yīng)的效果研究

吳麗萍 胡曉斐 萬會平 喻燕敏 張國強

目的 探討鱈魚皮寡肽（CSPE）減輕霍奇金淋巴瘤（HL）患者化療毒性反應(yīng)的效果。方法 選擇住院治療的HL患者50例，分為干預(yù)組和對照組，各25例。兩組患者接受相同的化療方案和其他常規(guī)治療與護理。干預(yù)組在此基礎(chǔ)上于化療第1天開始口服CSPE，對照組口服安慰劑。比較兩組患者化療后骨髓抑制情況和消化道反應(yīng)及化療前后Karnofsky生活質(zhì)量評分。結(jié)果 干預(yù)組患者化療后WBC、Hb抑制程度均低于對照組（均P＜0.05），PLT抑制程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者化療后消化道反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；熐皟山M患者Karnofsky生活質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），化療后干預(yù)組患者高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 CSPE可作為HL患者化療期間的營養(yǎng)補充劑，具有增效減毒的效果。

膠原蛋白寡肽 霍奇金淋巴瘤 化學(xué)治療 毒性反應(yīng) 研究

化學(xué)治療（化療）是霍奇金淋巴瘤（HL）常用的治療方法之一，隨著化療和放射治療方案的逐步完善，初發(fā)早期HL患者的5年生存率已高達90%以上[1]。但由于化療改變了機體細胞代謝和DNA合成，極易造成患者蛋白質(zhì)能量代謝的異常，還會對患者免疫系統(tǒng)造成一定的損害[2]。因此，在化療期間如何加強患者的營養(yǎng)，預(yù)防患者全血細胞下降成為血液科研究的新熱點。寡肽是一種2～10個氨基酸組成的肽，由于富含人體必需氨基酸，且分子量小、易被消化吸收，能有效提高人體免疫力[3]。本課題組為探討鱈魚皮寡肽（cod skin peptide，CSPE）對減輕HL患者化療毒性反應(yīng)的效果，將CSPE功能性食品應(yīng)用于晚期HL患者，取得一定效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2012年5月至2014年6月本課題組嚴格按照納入、排除標準，選擇舟山醫(yī)院和江西省人民醫(yī)院收治的HL化療患者共50例，所有患者均參考《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》進行準確診斷和TNM分期[4]。納入標準：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為HL；（2）新發(fā)和/或未接受過放、化療的患者；（3）化療方案為ABVD方案；（4）Karnofsky生活質(zhì)量評分＞70分；（5）年齡≥18歲；（6）無聽、說、讀、寫和溝通障礙。排除標準：（1）胃腸道梗阻，非藥源性頑固性嘔吐患者；（2）同時接受放療和化療的患者；（3）合并心、腦、腎等嚴重并發(fā)癥；（4）既往有精神疾患或意識障礙者；（5）診斷及分期不明的患者。

患者按隨機數(shù)字表法分為干預(yù)組和對照組，各25例。干預(yù)組患者男16例，女9例；年齡52～67（61.20± 5.21）歲；BMI 20.67～24.33（22.50±1.83）；TNM分期Ⅱ期15例，Ⅲ期10例；化療前WBC（5.15±2.12）×109/L，Hb（109.25±3.21）g/L，PLT（133.56±11.46）×109/L。對照組患者男17例，女8例；年齡51～68（60.10±7.89）歲；BMI 20.64～23.76（22.20±1.56）；TNM分期Ⅱ期16例，Ⅲ期9例；化療前WBC（5.45±1.99）×109/L，Hb（107.25±4.00）g/L，PLT（135.11±12.02）×109/L。兩組患者性別、年齡、TNM分期、化療前WBC、Hb、PLT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)舟山醫(yī)院倫理委員會批準 [批準文號：（2011）倫審第（03）號]，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 化療方案[5]兩組患者均接受ABVD方案化療：阿霉素25mg/m2，博來霉素10mg/m2，長春花堿6mg/m2，甲氮咪胺375mg/m2，均為第1及第15天靜脈注射1次，療程間休息2周，28d為1個療程。

1.2.2 CSPE CSPE由浙江省海力生集團提純后提供，規(guī)格為2g/袋，肽含量為94.23%，其中主要包括蘇氨酸（15.30%）、異亮氨酸（10.06%）、丙氨酸（9.77%）、精氨酸（8.49%）、纈氨酸（8.01%）、亮氨酸（6.12%）和苯丙氨酸（5.56%）。

1.2.3 干預(yù)方法 兩組患者均接受腫瘤科常規(guī)護理。干預(yù)組患者在化療第1天起即開始口服CSPE，2g/次，2次/d，直至化療結(jié)束后1周，服用周期為28d。對照組患者口服安慰劑，安慰劑由浙江省海力生集團提供，成分為可溶性支鏈淀粉，規(guī)格為2g/袋，劑量、用藥時間同干預(yù)組。

1.3 觀察指標 按照WHO抗癌藥物常見毒性反應(yīng)分級標準，于化療后第29天對兩組患者進行骨髓抑制和消化道反應(yīng)比較[6]，化療前1d和化療第29天進行Karnofsky生活質(zhì)量評分[7]。

1.3.1 骨髓抑制 （1）WBC（×109/L）：0度：≥4.0；Ⅰ度：3.0～3.9；Ⅱ度：2.0～2.9；Ⅲ度：1.0～1.9；Ⅳ度：＜1.0。（2）Hb（g/L）：0度：≥110；Ⅰ度：95～109；Ⅱ度：80～94；Ⅲ度：65～79；Ⅳ度：＜65。（3）PLT（×109/L）：0度：≥100；Ⅰ度：75～99；Ⅱ度：50～74；Ⅲ度：25～49；Ⅳ度：＜25。

1.3.2 消化道反應(yīng) 0度：無癥狀；Ⅰ度：惡心；Ⅱ度：暫時性嘔吐；Ⅲ度：嘔吐需要治療；Ⅳ度：難控制的嘔吐。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療后骨髓抑制情況比較 見表1。

表1 兩組患者化療后骨髓抑制抑制情況比較

由表1可見，干預(yù)組患者化療后WBC、Hb抑制程度均低于對照組（均P＜0.05），PLT抑制程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者化療后消化道反應(yīng)比較 見表2。

表2 兩組患者化療后消化道反應(yīng)比較[例（%）]

由表2可見，兩組患者化療后消化道反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者化療前后Karnofsky生活質(zhì)量評分比較 見表3。

表3 兩組患者化療前后Karnofsky生活質(zhì)量評分比較

由表3可見，組間比較，化療前兩組患者Karnofsky生活質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），化療后干預(yù)組患者Karnofsky生活質(zhì)量評分高于對照組（P＜0.05）。組內(nèi)比較，兩組患者化療后Karnofsky生活質(zhì)量評分均低于化療前（均P＜0.05）。

3 討論

腫瘤患者在化療期間，由于化療藥物改變了機體DNA的合成和細胞代謝，加之化療毒性反應(yīng)一定程度上也影響了患者的攝入和吸收，造成腫瘤患者不同程度的營養(yǎng)不良。因此，化療期間保證腫瘤患者的營養(yǎng)攝入，不僅能給患者創(chuàng)造一個良好的基礎(chǔ)條件，而且還能增強化療效果、減輕毒性反應(yīng)[8]。CSPE包括色氨酸、脯氨酸、組氨酸、天冬氨酸等15種氨基酸；因其營養(yǎng)豐富易吸收，目前已被廣泛應(yīng)用于保健品、美容業(yè)、功能食品、醫(yī)用藥品等[9]。本課題組予25例HL患者在化療期間服用CSPE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組患者化療后WBC、Hb抑制程度均低于對照組，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。這表明，CSPE在化療期間能有效降低HL患者骨髓抑制程度。

研究發(fā)現(xiàn)，血液病患者必需氨基酸中纈氨酸、亮氨酸、蛋氨酸等9種氨基酸均較正常人低，而化療后其氨基酸水平繼續(xù)呈下降趨勢[10]。氨基酸水平的降低不僅增加了患者化療期間的營養(yǎng)風(fēng)險，而且還會引起機體代謝紊亂。本研究患者服用的CSPE富含多種人體必需氨基酸，有效改善了患者的營養(yǎng)狀況。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)寡肽類藥物還能通過促進淋巴細胞增殖、IL或細胞因子的釋放以及提高NK細胞活性等途徑達到提高機體免疫力的作用[11]。

Karnofsky生活質(zhì)量評分包括11個水平的行為狀態(tài)，從日?；顒印⒐ぷ鳌ⅹ毩⑸钅芰Φ热齻€維度來評價患者的健康狀況；評分從100分（無癥狀，功能正常）到0分（死亡），評分與體力狀態(tài)相關(guān)性最好[12]。Karnofsky生活質(zhì)量評分是目前國際通用的化療患者生活質(zhì)量評分標準，一般化療前患者的評分至少要在70分以上?；熐皟山M患者Karnofsky生活質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，化療后干預(yù)組患者Karnofsky生活質(zhì)量評分高于對照組。這表明CSPE通過改善患者的營養(yǎng)狀況有效增強了患者的體力。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肽可通過減少機體活動時乳酸的生成，促進機體清除乳酸，增強機體乳酸脫氫酶的活力，而達到增強患者體力的目的[13]。

惡心、嘔吐是化療患者常見的消化道反應(yīng)癥狀，CSPE是一種天然海洋生物肽類食品，并未添加5-羥色胺受體拮抗劑、姜烯酮等抑制胃腸道蠕動的藥物[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者化療后消化道反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這表明CSPE不會增加患者胃腸道負擔(dān)，彌補了有些膳食上的不足。

綜上所述，CSPE可作為HL患者化療期間的營養(yǎng)補充劑，具有增效減毒的效果，且不增加患者的胃腸道負擔(dān)，繼而發(fā)揮增強患者體力和改善患者生活質(zhì)量的作用。但鑒于本研究樣本量較小，還需要更多的臨床證據(jù)來證實CSPE的治療效果，且對CSPE的具體作用機制仍需進一步深入研究。

[1] 郟博,黃燕華,石遠凱,等.霍奇金淋巴瘤治療進展[J].癌癥進展,2013,11 (3):183-188.

[2] Hartgrink H H,Jansen E P,van Grieken N C,et al.Gastric cancer [J].Lancet,2009,374(9688):477-490.

[3] 楊彩艷,徐輝朝.寡肽研究進展[J].糧食與油脂,2009,157(5):4-6.

[4]張?zhí)鞚?新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范[M].2版.北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社,1998:21-23.

[5]王小沛,魏小娟.ABVD與BEACOPP方案在計劃行大劑量挽救性化療霍奇金淋巴瘤患者中療效比較[J].循證醫(yī)學(xué),2014,14(2):82-84.

[6] 陳剛,胡少明,黃光英,等.靈葜四君顆粒在霍奇金氏淋巴瘤化療中對骨髓的保護作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2006,14(3):153-155.

[7] 王貞.Karnofsky活動狀態(tài)評分在腫瘤患者護理中的應(yīng)用[J].護士進修雜志,2012,27(9):827-828.

[8]CSCO腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會.惡性腫瘤患者的營養(yǎng)治療專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(1):59-73.

[9] Mendis E,Rajapakse N,Kim S K.Antioxidant properties of a radical-scavenging peptide purified from enzymatically prepared fish skin gelatin hydrolysate[J].J Agric Food Chem,2005,53(3): 581-587.

[10] 關(guān)陽,黃雅靜,李惠子,等.惡性血液病化療患者血漿氨基酸動態(tài)監(jiān)測及臨床意義[J].營養(yǎng)學(xué)報,2013,35(6):549-553.

[11] Poliwoda A,Wieczorek P P.Sample pretreatment techniques for oligopeptide analysis from natural sources[J].Anal Bioanal Chem,2009,393(3):885-897.

[12] 王貞.Karnofsky活動狀態(tài)評分在腫瘤患者護理中的應(yīng)用[J].護士進修雜志,2012,27(9):827-828.

[13] BiX,AgarwalA,Yang KL.Oligopeptide-modified silicon nanowire arrays as multichannel metal ion sensors[J].Biosens Bioelectron,2009,24(11):3248-5321.

[14] 馬福春.鹽酸帕洛諾司瓊在化療性胃腸道反應(yīng)防治中的應(yīng)用[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2013,26(6):528-529.

Cod skin peptide alleviates chemotherapeutic toxic reactions in patients with Hodgkin's lymphoma

WU Liping,HU Xiaofei,WAN Huiping,et al.Department of Gastrointestinal Surgery,Zhoushan Hospital,Zhoushan 316021,China

Cod skin peptide Hodgkin's lymphoma Chemotherapy Toxic reaction Research

oral supplemental CSPE and those in control group were given placebo during chemotherapy.The hematologic and gastrointestinal toxicities and Karnofsky Performance Status (KPS)were evaluated in two groups. Results The leukocyte counts and hemoglobin levels after chemotherapy in intervention group were significantly higher than those in control group(P＜0.05).The KPS was also higher in intervention group(P＜0.05). There were no significant differences in gastrointestinal toxicity between two groups(P＞0.05). Conclusion CSPE can be considered asafood supplement in alleviation of toxicreactionsfor patientswith Hodgkin'slymphomaundergoing chemotherapy.

2016-12-20）

（本文編輯：李媚）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.10.2016-2140

浙江省自然科學(xué)基金資助項目（LY12C20002）；浙江省科技計劃項目（2011C23034）

316021 舟山醫(yī)院胃腸外科（吳麗萍、胡曉斐、張國強）；江西省人民醫(yī)院腫瘤科（萬會平、喻燕敏）

張國強，E-mail：13615800815@126.com

【 Abstract】 Objective To investigate the effect of cod skin peptide(CSPE)on toxic reactions of chemotherapy in patients with Hodgkin's lymphoma. Methods Fifty patients with Hodgkin's lymphoma undergoing chemotherapy were randomly divided into two groups(n=25 in each group).Patients in intervention group