虞 欣

(北京市豐臺醫(yī)院 高干病房, 北京, 100070)

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阿格列汀與吡格列酮聯(lián)合治療2型糖尿病的療效及對胰島β細胞功能改善的影響

虞 欣

(北京市豐臺醫(yī)院 高干病房, 北京, 100070)

目的 探討阿格列汀與吡格列酮聯(lián)合治療2型糖尿病的療效及對胰島β細胞功能改善的影響。方法 選取T2DM患者79例，采用隨機數(shù)字表法分為安慰劑(PBO)組(n=26)、阿格列汀組(ALO)組(n=26)和阿格列汀/吡格列酮(ALO/PIO)組(n=27)。16周后，對比3組指標變化及臨床療效。結(jié)果 3組患者服藥16周后, FPG、2 h PG、HbAlc、HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用ALO/PIO治療可以改善血糖控制，減輕胰島素抵抗，改善胰島β細胞功能。

2型糖尿病; 阿格列汀; 吡格列酮; 胰島β細胞功能

胰島素抵抗和β細胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的2個主要環(huán)節(jié)。既往傳統(tǒng)的治療方法多為“階梯式療法”，即生活方式干預(yù)失效后，由啟動口服降糖藥物逐漸過渡到胰島素皮下注射治療。但是這種治療模式往往忽略了T2DM的核心缺陷，對于多數(shù)患者，胰島素抵抗、β細胞功能缺陷等在病程早期并沒有顯著緩解。目前與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)相關(guān)的上市藥物主要有GLP-1類似物與二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑，后者阻止內(nèi)源性GLP-1裂解，促進胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，參與機體內(nèi)部血糖的穩(wěn)定調(diào)節(jié)，可有效控制血糖且延緩胰島功能惡化，阻止T2DM病情進展。噻唑烷二酮類(TZD)作為傳統(tǒng)降糖藥物，為過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)的高選擇性及強力的激動劑，可以改善脂肪細胞的胰島素敏感性，降低胰島素抵抗。本研究探討應(yīng)用傳統(tǒng)降糖藥物血糖控制不佳的初發(fā)T2DM患者聯(lián)合應(yīng)用DPP-4抑制劑和TZD后的降糖作用及對胰島β細胞功能改善的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月—2016年6月本院內(nèi)分泌科和高干病房就診的初發(fā)T2DM患者。納入標準: ① 采用WHO 1999年糖尿病診斷標準，年齡20～70歲; ②初發(fā)的T2DM患者(病程≤3年); ③ 入院前經(jīng)飲食及運動后血糖控制不佳，或者正規(guī)、單一使用二甲雙胍、磺脲類及格列奈類口服降糖藥物至少3月血糖仍未達標者; ④ 主要的入選指標包括: 糖化血紅蛋白(HbA1c)6.5%～9.0%, 空腹血糖<13.3 mmol/L，BMI 23～28 kg/m2。排除標準: ① 1型糖尿病或其他類型糖尿病; ② 糖尿病有嚴重急慢性并發(fā)癥，如伴發(fā)如酮癥或酮癥酸中毒、高滲性昏迷、嚴重應(yīng)激狀態(tài); ③ 嚴重肝、腎功能受損患者和嚴重心肺功能不全患者; ④ 有明顯影響血糖的各種疾病(如甲狀腺功能亢進癥、皮質(zhì)醇增多癥等); ⑤ 懷孕或哺乳期婦女; ⑥ 接受糖皮質(zhì)激素治療或激素替代治療者。本研究方案獲得本院倫理委員會批準，試驗遵循了赫爾辛基宣言，所有受試者均自愿參加并簽署了試驗知情同意書。

1.2 研究方法

篩選入住本院內(nèi)分泌科和高干病房的初診T2DM患者，共納入79例患者，采用隨機數(shù)字表法分為PBO組(n=26)、ALO組(n=26)和ALO/PIO組(n=27)。ALO組患者給予口服苯磺酸阿格列汀(規(guī)格: 25 mg/片; 日本武田; 注冊證號: H20130548) 25 mg/次, 1次/d; ALO/PIO組患者給予口服苯磺酸阿格列汀25 mg/次, 1次/d, 鹽酸吡格列酮(規(guī)格: 15 mg/片; 天津武田藥品有限公司; 國藥準字: 20090134) 15 mg/次, 1次/d; PBO組患者給予安慰劑治療。所有患者既往的口服降糖藥物均不予改變，在本研究中繼續(xù)服用。

1.3 觀察指標

記錄研究對象的性別、年齡、身高(H)、體質(zhì)量(W)、血壓(BP)、腰圍(WC)，并計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。于治療前由內(nèi)分泌?？漆t(yī)生進行糖尿病教育、給予患者糖尿病標準熱卡飲食，相對固定每日體力活動。于空腹8 h以上，清晨抽取空腹靜脈血, 100 g標準饅頭餐試驗，0、30、60、120、180 min取血檢測血糖、胰島素水平，并檢測HbA1c水平。服藥期間每2周監(jiān)測肝腎功能、血糖水平與心電圖變化情況，若出現(xiàn)持續(xù)低血糖癥狀或血糖值低于3.9 mmol/L者，給予調(diào)整藥物劑量。16周后，對比3組指標變化及判定臨床療效。

1.4 指標計算

用穩(wěn)態(tài)模型(Homa)計算胰島β細胞功能(HOMA-β)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR): HOMA-β=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5); HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.5 不良反應(yīng)指標

服藥過程中觀察并記錄患者有無出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中血糖水平低于3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用率表示。三組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析

79例T2DM患者均完成了本研究，其中男38例，女41例，年齡20～70歲，3組患者在性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、2 h PG、HbA1c、病史、既往用藥等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般臨床資料的比較[n(%)]

2.2 3組患者治療前后各指標的變化

3組患者服藥16周后, ALO組與ALO/PIO組的FPG、2 h PG、HbAlc、HOMA-IR指標均顯著下降，與PBO組比較有顯著差異(P<0.05); ALO/PIO組與ALO組比較，上述指標下降的幅度更大(P<0.05); PBO組患者在16周后上述指標均較前增加。PBO組與ALO/PIO組的BMI均較基線增加; ALO組患者的BMI較前下降，與ALO/PIO組相比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。ALO/PIO組的HOMA-β指數(shù)較前增加, ALO組較前下降, PBO組無顯著變化, ALO/PIO組與ALO組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2、3、4。

表2 3組患者治療前后BMI及HbA1c變化比較

與PBO組比較, *P<0.05; 與ALO組比較, #P<0.05。

表3 3組患者治療前后FPG及2 h PG變化比較

與PBO組比較, *P<0.05; 與ALO組比較, #P<0.05。

表4 3組患者治療前后HOMA-β及HOMA-IR變化比較

與PBO組比較, *P<0.05; 與ALO組比較, #P<0.05。

2.3 藥物不良反應(yīng)

3組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.5%、42.3%、44.4%。常見的不良反應(yīng)分別為鼻咽炎、消化道癥狀、頭暈等，考慮與研究藥物相關(guān)。低血糖在3組中均有發(fā)生，但無嚴重低血糖。3組患者均未出現(xiàn)嚴重肝腎損害、心功能異常等嚴重不良反應(yīng)。見表5。

表5 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

與PBO組比較, *P<0.05。

3 討 論

目前對于T2DM尚沒有一種有效的藥物或手段能完全治愈，通過控制血糖可降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。既往傳統(tǒng)的治療方法多為“階梯式療法”，這種治療模式往往忽略了T2DM的核心缺陷，對于多數(shù)患者，胰島素抵抗、β細胞功能缺陷等在病程早期并沒有得到緩解。傳統(tǒng)抗糖尿病藥物為目前T2DM 患者的主要臨床藥物，隨著對T2DM發(fā)病機制更深入、全面的了解，對于糖尿病的治療藥物研究，也從對傳統(tǒng)機制的藥物研究過渡到對具有新靶點和新作用機制的藥物研究。其中基于這些新靶點設(shè)計的糖尿病治療新藥有些已上市，且獲得良好的降糖效果，如GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑及 SGLT-2抑制劑等。

DPP-4抑制劑近年來在臨床上推廣使用，阿格列汀便是DPP-4抑制劑的代表藥物之一。DPP-4抑制劑可通過抑制DPP-4對GLP-1和葡萄糖依賴促胰島素多肽(GIP)的降解來間接調(diào)節(jié)胰島素的分泌，延長GLP-1和GIP的降解時間，間接促進胰島素的合成與分泌，抑制胰島細胞凋亡[1]。湯涌等[2]對單一服用二甲雙胍、磺脲類藥物治療2型糖尿病效果不佳的患者加服西格列汀24周，結(jié)果顯示治療后患者HbAlc、FPG、2 h PG較之治療前分別下降了0.91%、1.3 mmol/L、3.8 mmol/L。傅軍等[3]對西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM患者的臨床效果進行了Meta分析，認為該藥物組合和TZD+二甲雙胍組合均是治療2型糖尿病的有效藥物，具有同等降低HbAlc的功效。吡格列酮作為PPARγ高度選擇性及強力的激動劑可以改善脂肪細胞的胰島素敏感性降胰島素抵抗。研究[4]表明羅格列酮不刺激內(nèi)源性胰島素分泌，單一服用較少引起低血糖，與其他降糖藥合用時可略微增加低血糖發(fā)生頻率。但因TZD類藥物與體質(zhì)量增加、水腫、心力衰竭等風險增加有關(guān)使該類藥物使用受到限制[5]。

既往關(guān)于二者的應(yīng)用多集中在對血糖的控制方面，對T2DM患者的β細胞功能改善的研究較少，且二者的聯(lián)合應(yīng)用研究在國內(nèi)也罕見報道，亟需開展臨床研究以積累更多的臨床證據(jù)。本研究中，作者發(fā)現(xiàn)ALO/PIO聯(lián)合治療與單一ALO組比較，不僅獲得了更好的血糖控制，而且有助于提高胰島β細胞功能，改善胰島素抵抗。更重要的是，二者的聯(lián)合治療與ALO單藥治療相比較，同樣具有良好的安全性與耐受性。ALO/PIO聯(lián)合治療從多種角度強調(diào)了T2DM的核心發(fā)病機制。首先, ALO/PIO聯(lián)合治療可以改善β細胞的功能。國外有學(xué)者研究[6]發(fā)現(xiàn), ALO/PIO聯(lián)合治療后可以提高胰島β細胞對血糖的敏感性，并且增加了空腹胰島素分泌率(ISR)。眾所周知, DPP-4抑制劑可以增加胰島β細胞的動態(tài)和靜態(tài)指數(shù)，包括促胰島素生成指數(shù)，β細胞血糖敏感性，空腹胰島素分泌率，高糖鉗夾試驗中的第一時相、第二時相以及精氨酸誘導(dǎo)的胰島素分泌作用[7-8]。同樣, PIO也具有改善胰島β細胞功能和阻止T2DM高危人群的病情發(fā)展[9-10]。然而，以上這些作用是直接作用于β細胞還是獲益于胰島素敏感性和血糖帶來的變化，仍然不得而知。其次, ALO/PIO聯(lián)合治療也可以促進α細胞的功能。二者聯(lián)合治療可以降低胰高血糖素水平，從而減少肝糖原的輸出[11]。DPP4-抑制劑的短期和長期治療均可以降低餐后胰高血糖素的水平，從而增加GLP1的水平，這已經(jīng)是不爭的事實[7, 12]。已經(jīng)有研究[6]表明, ALO/PIO聯(lián)合治療也可以顯著增加血清中GLP1的水平。再次, ALO/PIO聯(lián)合治療可以改善胰島素抵抗指數(shù)以及餐后胰島素敏感性。PIO可通過增強脂肪、肌肉和肝臟等組織對胰島素的敏感性，降低糖異生，改善機體糖代謝; 同時可通過減少總膽固醇和游離脂肪酸水平而減輕脂質(zhì)對胰島細胞的脂毒性作用[13-14]。此外，另一個降糖藥物聯(lián)合治療的益處是或許可以減少藥物的不良反應(yīng)，因為藥物的治療劑量得到減少。對于PIO來說，因與體質(zhì)量增加、水腫、心力衰竭、膀胱癌等風險增加有關(guān)使該類藥物使用受到限制。但是需要注意的是，這些不良反應(yīng)往往與藥物劑量相關(guān)，在使用最小有效劑量控制血糖的情況下，此類藥物應(yīng)該受到一定的重視，因為TZD類藥物在改善血糖，阻止β細胞功能衰竭方面的作用值得肯定[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)ALO組患者的身體質(zhì)量指數(shù)在16周后較前顯著下降，與安慰劑組比較有顯著性差異。而ALO/PIO聯(lián)合治療組患者身體質(zhì)量指數(shù)較前增加，但與安慰劑相比較無顯著性差異。因此考慮為ALO能夠“中和”PIO的體重增加作用，從而降低TZD 藥物的副作用。

值的注意的是，在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)ALO單一治療組在HOMA-β指數(shù)改善上作用不明顯，與安慰劑組相比較, 2組并無顯著差異?？赡艿慕忉尰蛟S為本實驗樣本量較少，或與患者基線血糖水平并非顯著升高有關(guān)，因為DPP-4抑制劑的降糖作用模式為葡萄糖依賴性的[17]。正因為如此，與磺脲類藥物相比，雖同為增加胰島素分泌，ALO在體內(nèi)血糖水平正常或者較低時，發(fā)揮作用較弱，不易導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。在安全性方面，3組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。 ALO組與ALO/PIO組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05), 說明ALO在單藥和與PIO聯(lián)合治療時均具有良好的安全性與耐受性。ALO/PIO組和ALO組與安慰劑組相對比，不良事件發(fā)生率顯著上升，常見的不良反應(yīng)分別為鼻咽炎、消化道癥狀、頭暈等不適，考慮與研究藥物相關(guān)。

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Efficacy of alogliptin combined with pioglitazone in treatment of patients with type 2 diabetes and its influence on improvement of islet β cell function

YU Xin

(WardforHigh-rankingOfficials,BeijingFengtaiHospital,Beijing, 100070)

Objective To explore the efficacy of alogliptin combined with pioglitazone on treatment of patients with type 2 diabetes and its influence on improvement of islet β cell function. Methods A total of 79 T2DM patients were randomly divided into PBO group (n=26), ALO group (n=26) and ALO/PIO group (n=27). After 16 weeks of treatment, the clinical efficacy and changes of related indexes were compared. Results After 16 weeks of treatment, there were significant differences in FPG, 2 h PG, HbAlc, HOMA-IR and HOMA-β among three groups (P<0.05). Conclusion Combined ALO/PIO therapy can improve glycemic control, reduce insulin resistance and improve islet β cell function.

type 2 diabetes; alogliptin; pioglitazone; islet β cell function

2017-01-20

R 587.1

A

1672-2353(2017)09-064-05

10.7619/jcmp.201709017