周靜文, 覃鴻發(fā), 周紅衛(wèi), 林艷榮

(1. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 廣西 南寧, 530021; 2. 廣西壯族自治區(qū)南寧市第四人民醫(yī)院ICU病房, 廣西 南寧, 530023)

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不同抗凝藥物對(duì)血液透析患者凝血指標(biāo)及出血發(fā)生狀況的影響

周靜文1, 覃鴻發(fā)2, 周紅衛(wèi)1, 林艷榮2

(1. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 廣西 南寧, 530021; 2. 廣西壯族自治區(qū)南寧市第四人民醫(yī)院ICU病房, 廣西 南寧, 530023)

目的 探討不同抗凝藥物對(duì)血液透析患者凝血指標(biāo)變化及出血發(fā)生狀況的影響。方法 選擇40例血液透析患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為3組, 20例應(yīng)用普通肝素的患者為A組, 10例應(yīng)用達(dá)肝素鈉的患者為B組, 10例應(yīng)用阿加曲班為C組，同時(shí)選取10例體檢的健康者作為對(duì)照組。觀察所有患者玻璃珠激活的凝血時(shí)間、凝血速度、血小板功能、前凝血酶原片段1+2和血小板表面α顆粒膜蛋白。結(jié)果 與對(duì)照組相比，3組上機(jī)前CR、PF、PF1+2和GMF-140均顯著增高，gbACT顯著延長(zhǎng)(P<0.05), 3組上、下機(jī)前相比, CR、PF、PF1+2和GMF-140有顯著差異(P<0.05)。40例血液透析患者均順利完成治療。結(jié)論 使用普通肝素有較強(qiáng)的抗凝血作用，達(dá)肝素鈉雖有較好的抗凝作用，但在血液透析過程中有較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，使用阿加曲班有助于改善出血發(fā)生狀況。

血液透析; 抗凝藥物; 肝素; 達(dá)肝素鈉; 阿加曲班

抗凝是血液透析(HD)的重要環(huán)節(jié)，是透析護(hù)理的重要部分。血液透析時(shí)體外循環(huán)過程容易觸發(fā)、激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)，當(dāng)血液透析患者出現(xiàn)凝血機(jī)制異常時(shí)，常使用抗凝劑預(yù)防血栓形成[1]。隨著血液透析技術(shù)的不斷發(fā)展，透析患者的存活率得到較大的提高，其中肝素是一種抗凝效果較好的抗凝劑[2], 常用于透析治療中，但是使用肝素容易發(fā)生過敏反應(yīng)、血小板降低和出血等副作用。有研究[3-4]證明，在血液透析治療時(shí)合理的選擇抗凝藥物，是提高血液透析治療效果的關(guān)鍵。普通肝素(UFH)是血液透析患者常用的抗凝劑，但在抗凝時(shí)易加重出血，長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂。近年來(lái)臨床上嘗試了許多降低出血的透析方法，如低分子肝素(LMWH)透析、無(wú)肝素透析和體外肝素化透析等，其有較好的抗凝和抗血栓形成的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用比例不斷增加。本研究應(yīng)用不同抗凝藥物治療血液透析患者，分析其治療后凝血指標(biāo)變化及出血發(fā)生狀況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2015年3月—2016年3月的40例血液透析患者，按照隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為3組, 20例應(yīng)用普通肝素的患者為A組, 10例應(yīng)用達(dá)肝素鈉的患者為B組, 10例應(yīng)用阿加曲班為C組，同時(shí)選取10例體檢的健康者作為對(duì)照組。40例患者中原發(fā)病為多囊腎6例，慢性腎小球腎炎8例，慢性腎盂腎炎5例，馬兜鈴酸腎病7例，造影腎損害4例，咳血2例，消化道出血5例，皮下出血1例，術(shù)后切口出血1例，口腔黏膜出血1例。A組男12例，女8例，年齡25～75歲，平均年齡為(65.5±10.3)歲; B組男6例，女4例，年齡24～74歲，平均年齡為(54.7±10.1)歲; C組男5例，女5例，年齡在23～70歲，平均年齡為(48.6±10.2)歲; 對(duì)照組男4例，女6例，年齡在22～76歲，平均年齡為(47.8±10.5)歲。本研究的患者均符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且研究過程取得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)同意，所有參與研究的患者均知情并簽署自愿同意書，患者在一般資料的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

A組在血液透析開始前進(jìn)行靜脈推注3 000 U的UFH, 以100 U/h的速度，持續(xù)在透析過程中泵入，直到透析結(jié)束前的1 h停止。B組在血液透析開始前30 min進(jìn)行靜脈推注5 000 U的達(dá)肝素鈉注射液(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140058)。C組在血液透析開始后，隨血液流入透析器，在管路的動(dòng)脈端推注8 mg的阿加曲班注射液(三菱制藥廣州有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110012, 規(guī)格2 mL: 10 mg), 在透析過程中用6 mg/h, 持續(xù)追加，直到透析結(jié)束前20 min停止。所有血液透析的患者進(jìn)行血常規(guī)、血生化和凝血常規(guī)檢查，上機(jī)前抽取肘靜脈血，下機(jī)前從透析管路動(dòng)脈端采血，在2 min內(nèi)使用Sonoclot分析儀檢測(cè)玻璃珠激活的凝血時(shí)間(gbACT)、凝血速度(CR)以及血小板功能(PF)。使用ELISA法檢測(cè)前凝血酶原片段1+2(PF1+2)和血小板表面α顆粒膜蛋白(GMF-140), 檢測(cè)的試劑盒分別來(lái)自德國(guó)Dade Behring Marburg GmhH和美國(guó)R&D Systems, 試劑盒的使用均按照說(shuō)明書進(jìn)行。對(duì)照組的健康者抽取早晨的空腹靜脈血，檢測(cè)方法同上，觀察、記錄透析患者使用不同的抗凝藥物凝血指標(biāo)和出血情況的變化。

1.3 觀察指標(biāo)

A組患者凝血指標(biāo)變化情況比較; B組患者凝血指標(biāo)變化情況比較; C組患者凝血指標(biāo)變化情況比較; 患者出血狀況發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 A組患者凝血指標(biāo)變化情況比較

與對(duì)照組相比，上機(jī)前CR、PF、PF1+2和GMF-140均顯著增高, gbACT顯著延長(zhǎng)(P<0.05); 上、下機(jī)前相比，下機(jī)前CR、PF、PF1+2和GMF-140顯著降低, gbACT顯著延長(zhǎng)(P<0.05); 下機(jī)前CR、PF1+2顯著降低, gbACT顯著延長(zhǎng)(P<0.05), 見表1。

2.2 B組患者凝血指標(biāo)變化情況比較

與對(duì)照組相比，上機(jī)前CR、PF、PF1+2和GMF-140均顯著增高, gbACT顯著延長(zhǎng) (P<0.05); 上、下機(jī)前相比，下機(jī)前CR、PF1+2顯著降低, gbACT顯著延長(zhǎng)(P<0.05); 下機(jī)前與對(duì)照組相比, gbACT顯著延長(zhǎng), CR、GMF-140無(wú)顯著差異，見表2。

表1 A組患者凝血指標(biāo)變化情況比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05; 與下機(jī)前比較, #P<0.05。

表2 B組患者凝血指標(biāo)變化情況比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05; 與下機(jī)前比較, #P<0.05。

2.3 C組患者凝血指標(biāo)變化情況比較

與對(duì)照組相比，上機(jī)前CR、PF、PF1+2和GMF-140均顯著增高(P<0.05); 上、下機(jī)前相比, gbACT無(wú)明顯變化，下機(jī)前CR顯著大于對(duì)照組, PF1+2和GMF-140上升但無(wú)顯著變化，見表3。

表3 C組患者凝血指標(biāo)變化情況比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05; 與下機(jī)前比較, #P<0.05。

2.4 患者出血狀況發(fā)生情況

40例血液透析患者均順利完成治療，過程中無(wú)靜脈壓升高的情況發(fā)生，治療后管路無(wú)或有輕微的血液殘留，穿刺時(shí)間無(wú)明顯延長(zhǎng)。

3 討 論

血液透析是臨床上一種重要的治療方式，主要用于治療各種腎臟疾病，患者的凝血活性亢進(jìn)，處于一種高凝血狀態(tài)，容易形成血栓，同時(shí)血小板功能低下，因此臨床上常在血液透析時(shí)進(jìn)行抗凝治療[4-5]。臨床研究[6-7]證明，在血液透析進(jìn)行抗凝治療主要有以下幾個(gè)目的: ① 使用抗凝劑能保持一個(gè)良好的體外循環(huán)狀態(tài)，保證透析的實(shí)施; ② 減少透析時(shí)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，抗凝劑能提高生物相容性，確保透析的進(jìn)行; ③ 預(yù)防因?yàn)橥肝鲆l(fā)凝血活化，從而導(dǎo)致血栓性疾病出現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，合理的選擇血液透析抗凝藥物的使用，能提高血液透析的臨床效果。目前臨床上使用的抗凝劑有以下幾種：普通肝素(鈣或者鈉)、低分子肝素(替地肝素或者依諾肝素)和類肝素(戊聚糖多硫酸酯)等，能增強(qiáng)凝血抑制因子的活性，有研究[8]證明，西歐血液透析抗凝劑主要使用低分子肝素，美國(guó)主要使用普通肝素。有研究[9]表明，肝素分子質(zhì)量的大小，與其抗血栓、抗凝血活性相關(guān)，分子質(zhì)量越大，抗血栓活性作用越小，而抗凝血活性的作用越大。有報(bào)道[10-11]稱，普通的肝素主要與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，增強(qiáng)其凝血因子作用的發(fā)揮，低分子肝素是由普通肝素經(jīng)化學(xué)方法解聚而成，分子質(zhì)量比普通肝素等低，其抗血栓的作用更強(qiáng)，降低了凝血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PF1+2能直接反映凝血活化, GMF-140是反映血小板活化的特異性分子標(biāo)志物, gbACT、CR和PF 能準(zhǔn)確地反映凝血功能情況，檢測(cè)抗凝劑的有效性、安全性[12-14]。有研究[15-17]報(bào)道，血液透析患者，在透析時(shí)存在血液高凝狀態(tài)和血小板活化，大肝素鈉主要是抑制FXa, 對(duì)FXa、凝血酶的抑制比為3∶1, 普通肝素為1∶1, 阿加曲班是合成的小分子凝血酶抑制劑，能直接與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制酶和底物發(fā)生反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用普通肝素、達(dá)肝素鈉和阿加曲班的血液透析患者，在上機(jī)前的CR、PF、PF1+2和GMF-140均高于健康者，表示血液透析患者機(jī)體是處于高凝狀態(tài)，存在凝血亢進(jìn)和血小板活化。應(yīng)用普通肝素的患者gbACT在透析過程中顯著延長(zhǎng), CR顯著低于上機(jī)前和正常水平, PF1+2減少，這表明患者在過程中和下機(jī)前都有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，雖然普通肝素的抗凝作用明顯，但是可能誘發(fā)出血。應(yīng)用達(dá)肝素鈉的患者，gbACT也顯著延長(zhǎng)，并且CR和PF1+2減少，表明患者在血液透析的過程中凝血功能有所抑制，但也有出血的傾向，下機(jī)前的CR仍然減小，但與健康者無(wú)較大的差異, gbACT、PF1+2也與透析前水平無(wú)較大差異，表示其下機(jī)前的凝血功能接近上機(jī)前的水平，治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)較低。應(yīng)用阿加曲班, CR比上機(jī)前顯著減少，下機(jī)前恢復(fù)了上機(jī)前的水平, gbACT、PF、PF1+2和GMF-140無(wú)顯著差異，表明其凝血狀態(tài)和血小板功能受透析的影響較小，出血風(fēng)險(xiǎn)低, PF1+2有較小的上升趨勢(shì)，但無(wú)顯著差異，說(shuō)明阿加曲班能使血液透析患者預(yù)防出血。無(wú)論是普通肝素、達(dá)肝素鈉，還是阿加曲班透析過程中的PF1+2、GMF-140均高于健康者，這3種藥物都能維持體外循環(huán)，但并不能很好的阻斷凝血和血小板活化，以上的結(jié)果與以往的報(bào)道相符[18-20]。

綜上所述，使用普通肝素有較強(qiáng)的抗凝血作用，血液透析時(shí)和結(jié)束后，均有較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)肝素鈉雖有較好的抗凝作用，但在血液透析過程中有較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，使用阿加曲班有助于改善出血發(fā)生狀況。

[1] 王雷, 賈三慶, 嚴(yán)松彪, 等. 抗Xa因子活性測(cè)定評(píng)價(jià)依諾肝素在心導(dǎo)管室中應(yīng)用的安全性和有效性[J]. 中華心血管病雜志, 2013, 31(2): 111-114.

[2] 王乾一, 崔煒, 魯靜朝, 等. 達(dá)肝素與普通肝素對(duì)血漿抗凝血因子Xa活性及活化凝血時(shí)間影響的對(duì)比研究[J]. 中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志, 2012, 17(2): 71-74.

[3] 蘇琳, 康麗萍, 寶輝, 等. 達(dá)肝素對(duì)載脂蛋白E基因缺陷小鼠腎動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響[J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志, 2012, 20(5): 429-434.

[4] 陳飛, 崔煒, 劉凡, 等. 普通肝素、達(dá)肝素及依諾肝素在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中對(duì)血小板激活的對(duì)比研究[J]. 臨床心血管病雜志, 2013, 26(7): 300-302.

[5] 陳浩雄, 劉日光, 陳林, 等. 普通肝素與達(dá)肝素在長(zhǎng)期留置導(dǎo)管封管中的對(duì)比研究[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2012, 13(11): 992-994.

[6] 蘇琳, 苗懿德, 孫立新, 等. 凝血酶及凝血因子Xa誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中植物凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華心血管病雜志, 2015, 34(3): 262-266.

[7] 凌紅, 馮彬, 劉麗. 規(guī)律性尿激酶聯(lián)合肝素封管預(yù)防血液透析患者長(zhǎng)期留置導(dǎo)管功能不良的療效觀察[J]. 中國(guó)藥業(yè), 2016, 25(9): 87-88, 89.

[8] 史旭波, 胡大一, 朱正炎, 等. 導(dǎo)管室中應(yīng)用達(dá)肝素時(shí)抗凝活性的監(jiān)測(cè)[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊, 2015, 7(4): 239-241.

[9] 邱朝暉, 張煜, 談中茹, 等. 三種低分子量肝素在急性冠脈綜合征介入治療中安全性和有效性的比較研究[J]. 老年醫(yī)學(xué)與保健, 2013, 14(4): 207-211.

[10] 石建平, 張學(xué)強(qiáng), 趙夢(mèng)華. 新型口服抗凝藥物預(yù)防房顫血栓栓塞的研究進(jìn)展[J]. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 1(3): 352-355.

[11] Sirolli V, Strizzi L, Di-Stante S, et al. Platelet activation and platelet-erythrocyte aggregates in end-stage renal disease patients on hemodialysis[J]. Thrombosis and Haemostasis: Journal of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2011, 3(3): 23-25.

[12] 朱正炎, 胡大一, 史旭波, 等. 激活凝血時(shí)間作為達(dá)肝素在導(dǎo)管室中應(yīng)用監(jiān)測(cè)手段的研究[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2015, 44(4): 297-298.

[13] Molino D, De Santo NG, Marotta R, et al. Plasma levels of plasminogen activator inhibitor type 1, factor VIII prothrombin activation fragment 1+2 anticardiolipin and antiprothrombin antibodies are risk factors for thrombosis in hemodialysis patients[J]. Seminars in Nephrology, 2012, 5(5): 3047-3049.

[14] 孫衛(wèi)東, 王春霞, 李金龍, 等. 低分子肝素、阿司匹林、抵克力得預(yù)防經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后亞急性血栓形成[J]. 臨床心血管病雜志, 2012, 18(10): 528-528.

[15] Tang IY, Cox DS, Patel K, et al. Argatroban and renal replacement therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia[J]. The annals of pharmacotherapy, 2013, 2(2): 5891-5893.

[16] 段勝東. 不同血液透析方法對(duì)維持性透析患者尿毒癥毒素清除效果及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2015, 19(19): 26-29.

[17] 陳燊, 黃雯. 不同血液透析方式對(duì)維持性血液透析患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2011, 14(27): 3089-3091.

[18] 陳偉, 崔天蕾, 謝林伸, 等. 不同血液凈化方式對(duì)維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2015(2): 153-154.

[19] 董文霞, 彭俊瓊, 俞婭芬, 等. 血液灌流聯(lián)合血液透析治療慢性心腎綜合征維持性透析患者頑固性低血壓的臨床療效[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2014, 18(11): 79-81.

[20] 王小紅. 左卡尼汀聯(lián)合血液透析治療尿毒癥性周圍神經(jīng)病變的臨床療效分析[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué), 2015, 38(5): 117-118, 120.

Influence of different anticoagulant drugs on coagulation indexes and bleeding condition in treatment of patients with hemodialysis

ZHOU Jingwen1, QIN Hongfa2, ZHOU Hongwei1, LIN Yanrong2

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning,Guangxi, 530021;2.ICUWard,NanningFourthPeople′sHospital,Nanning,Guangxi, 530023)

Objective To explore the influence of different anticoagulant drugs on coagulation indexes and bleeding condition in treatment of patients with hemodialysis. Methods A total of 40 hemodialysis patients were selected and randomly into threegroups, 20 patents treated with unfractionated heparin were designed as group A, 10 patents treated with dalteparin were designed as groupB, and 10 patents treated with argatroban were designed as group C. At the same time, 10 healthy people were selected as control group. Activated glass beads coagulation time, coagulation rate, platelet function, prothrombin fragment 1+2 and platelet alpha granule membrane protein were observed. Results Compared with the control group, the CR, PF, PF1+2 and GMF-140 of the three groups significantly increased, while gbACT significantly prolonged (P<0.05), and there were significant differences in CR, PF, PF1+2 and GMF-140 before and after machine in three groups (P<0.05). Forty hemodialysis patients successfully completed treatment. Conclusion Normal heparin has a strong anticoagulant function. Although dalteparin sodium has a good anticoagulant effect, there is a greater risk of bleeding during hemodialysis, and application of argatroban is helpful for improving the bleeding condition.

hemodialysis; anticoagulant drugs; heparin; dalteparin sodium; argatroban

2016-12-05

廣西醫(yī)科大學(xué)青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(GXMUYSF05)

R 459.5

A

1672-2353(2017)09-045-04

10.7619/jcmp.201709012