王寧寧 劉洋 丁寧 聞德亮

1大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（大連 116044）

2中國醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（沈陽 110122）

運(yùn)動對棕色脂肪活性和白色脂肪棕色化的影響及其干預(yù)肥胖的作用研究進(jìn)展

王寧寧1劉洋2丁寧2聞德亮2

1大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（大連 116044）

2中國醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（沈陽 110122）

運(yùn)動能有效減少脂肪組織體積和甘油三酯的儲存，是公認(rèn)最健康的肥胖干預(yù)手段。隨著對白色脂肪組織和棕色脂肪組織不同生理功能認(rèn)識的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)運(yùn)動還能調(diào)控脂肪組織的活性及分化，從而展開了對運(yùn)動減肥新的生理機(jī)制的探討。本文就關(guān)于運(yùn)動通過影響棕色脂肪活性及白色脂肪棕色化干預(yù)肥胖的研究進(jìn)行綜述，分析其可能的作用機(jī)制，并展望今后的相關(guān)研究重點(diǎn)，為更好地利用運(yùn)動干預(yù)肥胖提供理論基礎(chǔ)。

運(yùn)動；白色脂肪組織；棕色脂肪組織；肥胖

肥胖已成為目前全球最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題之一[1]。多項(xiàng)研究指出，久坐行為是現(xiàn)代社會肥胖流行的重要原因[2，3]，因此，增加體力活動或適當(dāng)運(yùn)動作為控制體重、對抗肥胖的健康手段引起人們的高度重視。肥胖最直接的表現(xiàn)是體內(nèi)脂肪堆積過多和（或）分布異常導(dǎo)致的體重增加，多年來的研究證實(shí)運(yùn)動能明顯減少脂肪體積和甘油三酯儲存[4，5]，而其中白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）受到的關(guān)注度較高。隨著研究的不斷深入，人們開始關(guān)注運(yùn)動對棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）的影響，尤其是2012年Spiegelman研究小組在《Nature》雜志報(bào)道了一種人和小鼠運(yùn)動時(shí)骨骼肌產(chǎn)生的激素irisin，并用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了其具有促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞棕色化的重要生物學(xué)功能[6]，掀起了運(yùn)動調(diào)控脂肪細(xì)胞活性和分化研究的熱潮。

1 脂肪組織與肥胖

經(jīng)典脂肪組織分為WAT和BAT兩種類型，兩者在形態(tài)、顯微結(jié)構(gòu)、生理功能上有很大區(qū)別[7，8]：BAT比WAT顏色更深，呈棕色，嚙齒動物主要分布于肩胛間區(qū)；棕色脂肪細(xì)胞體積小，脂滴小而多（多腔室脂滴），細(xì)胞核居中，含大量線粒體，有豐富的毛細(xì)血管和交感神經(jīng)纖維支配。WAT將多余能量以甘油三酯的形式儲存起來，并通過釋放激素和脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等參與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝[9]；BAT則通過線粒體的解偶聯(lián)作用將脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的能量以熱能的形式釋放，兩者在維持機(jī)體能量平衡過程中共同發(fā)揮重要作用。

1.1 棕色脂肪組織活性的提高對減輕肥胖的作用

BAT同骨骼肌一樣，是人體內(nèi)非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的主要器官[10]，其線粒體內(nèi)膜上表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白-1（UCP1）作為一種脂肪酸陰離子載體，將質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體，破壞了氧化磷酸化必需的質(zhì)子梯度，使二磷酸腺苷（ADP）不能利用能量轉(zhuǎn)化為三磷酸腺苷（ATP），將脂質(zhì)β氧化的能量以熱能的形式釋放[11]。非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱占人體日均基礎(chǔ)代謝率的20%[12]，50 g活化的BAT每天能增加5%的靜息能耗（resting energy expenditure，REE）消耗（相當(dāng)于75～100 kcal/天），一年相當(dāng)于減少4～4.7 kg脂肪[13]。BAT的活化可以減少脂肪儲存和降低體重[14]；相反，BAT活性減弱導(dǎo)致總脂肪含量和身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）增加[15]，因此研究認(rèn)為BAT活性可能與BMI成負(fù)相關(guān)[16]。人類新生兒體內(nèi)BAT重量約占體重的2%～5%[17]，以往認(rèn)為BAT隨年齡增長而失活或減少，因此忽視了對其的研究。有人利用18氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（18FDGPET/CT）掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)成人的頸部、鎖骨上、脊柱旁、縱隔、主動脈周圍、腎周等區(qū)域均存在BAT，在寒冷刺激和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活化時(shí)具有較高活性[15，18，19]。如果能增加組織中BAT含量或提高其活性，將有可能使其在對抗肥胖方面具有實(shí)際作用[12，15，20]。

1.2 白色脂肪組織棕色化對減輕肥胖的作用

人類WAT主要分為內(nèi)臟和皮下WAT，前者位于腹部臟器周圍，后者主要位于大腿和臀部皮下。WAT尤其是內(nèi)臟WAT異常堆積可導(dǎo)致肥胖及諸多代謝性并發(fā)癥如胰島素抵抗、血脂異常、動脈粥樣硬化等[21，22]。近年來在嚙齒動物和人類WAT中發(fā)現(xiàn)的棕色樣脂肪細(xì)胞（brown fat-like adipocytes）備受矚目，這些細(xì)胞含多腔室脂滴和豐富的線粒體，表達(dá)棕色脂肪特異基因UCP1，也被稱為米色（beige）或brite（brown-in-white）脂肪細(xì)胞[23-25]，被認(rèn)為是存在于人類和嚙齒動物體內(nèi)的第三種脂肪細(xì)胞[25]。這些細(xì)胞平時(shí)處于靜息狀態(tài)，在持續(xù)冷暴露和β腎上腺能刺激下具有產(chǎn)熱功能[26]。Vi?tali等[27]定量分析了冷刺激下的肥胖和有2型糖尿病傾向的小鼠模型增加的棕色脂肪細(xì)胞和減少的白色脂肪細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)二者幾乎等量，脂肪細(xì)胞總數(shù)也無明顯增減，無凋亡、分裂征象。同樣，Rosenwald等[28]發(fā)現(xiàn)小鼠皮下WAT在低溫（8℃）下出現(xiàn)的棕色樣脂肪細(xì)胞在恢復(fù)常溫后轉(zhuǎn)變回白色脂肪細(xì)胞，均證實(shí)了WAT是棕色樣脂肪細(xì)胞的主要來源。另外，這些棕色樣細(xì)胞特異性表達(dá)的TBX1、TMEM26、CD137等基因在經(jīng)典BAT和WAT中均不表達(dá)，與Wu等[25]的結(jié)論相符。關(guān)于brite脂肪細(xì)胞的起源學(xué)說大致分為：從存在于WAT中的前棕色脂肪細(xì)胞分化而來[24]；由前白色脂肪細(xì)胞分化而來[29，30]；從已經(jīng)存在的白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來[31，32]；起源于骨骼肌前體細(xì)胞[33]。雖然關(guān)于brite脂肪細(xì)胞起源的爭議仍然存在，但毋庸置疑的是有關(guān)BAT的研究視野被拓寬，除了上述散在的BAT部位，任何有WAT分布的區(qū)域都可能被誘導(dǎo)出棕色樣脂肪細(xì)胞，并產(chǎn)生同BAT相似的生理功能。

2 運(yùn)動對BAT活性和白色脂肪棕色化的影響

從能量平衡的角度來看，肥胖是能量收支失衡的結(jié)果。通過上調(diào)BAT活性或誘導(dǎo)白色脂肪棕色化可增加能耗以對抗肥胖。有許多研究致力于通過小分子藥物或者生長因子來刺激BAT的活化和分化，如β-腎上腺素能受體（β-AR）激動劑[34]、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑[35，36]、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑[37]、α-糖苷酶抑制劑[38]等。但令研究者困惑的是，這些藥物在人體脂肪組織中缺乏特異性結(jié)合受體，造成脫靶效應(yīng)。例如β3-AR激動劑能增加小鼠能耗，對抗肥胖和T2DM，而人體內(nèi)BAT的β3-AR表達(dá)相當(dāng)有限，因此并不能復(fù)制動物試驗(yàn)中的效果[39]。另外，運(yùn)用擬交感活性藥物如麻黃堿等則會對其他組織臟器產(chǎn)生腎上腺能刺激，導(dǎo)致卒中、心血管意外等副作用[40]。PPARγ輔助激活因子1α（PGC-1α）是BAT適應(yīng)性產(chǎn)熱和WAT棕色化調(diào)控中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，但它同時(shí)參與心、腦、肝臟、腎臟等臟器的線粒體生物合成、脂肪酸及糖代謝、氧化代謝等，研究靶向作用于脂肪組織PGC-1α的藥物同樣充滿挑戰(zhàn)。而運(yùn)動作為一種生理刺激能否對BAT活性及WAT棕色化調(diào)控產(chǎn)生影響？圍繞這一假設(shè)，研究者們設(shè)計(jì)了多種嚙齒動物實(shí)驗(yàn)。

2.1 相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀

多數(shù)研究認(rèn)為，運(yùn)動能使動物體重下降，糖脂代謝狀況改善，WAT含量減少，BAT產(chǎn)熱活性增強(qiáng)，線粒體活性改善，WAT中出現(xiàn)棕色樣細(xì)胞及棕色脂肪特異基因表達(dá)上調(diào)。De Matteis等[41]發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行6周強(qiáng)度為60%最大攝氧量（VO2max）的跑臺運(yùn)動可使大鼠棕色脂肪細(xì)胞線粒體更大，UCP1表達(dá)更顯著，但不及冷刺激對產(chǎn)熱的影響明顯；腹膜后WAT出現(xiàn)棕色樣細(xì)胞，但棕色脂肪特異基因表達(dá)無明顯改變。Xu等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，無論是高脂飲食還是標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠，8周的跑臺運(yùn)動都使前棕色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化增多，WAT和BAT中的棕色脂肪特異性基因表達(dá)均上調(diào)。Slocum等[43]對高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠分別予飲食控制、跑臺運(yùn)動和麻黃素處理，運(yùn)動組小鼠BAT的UCP1及線粒體功能相關(guān)基因如PGC1α、核呼吸因子（nuclear re?spiratory factors 1，NRF1）、鳥嘌呤和腺嘌呤結(jié)合蛋白α（guanine and adenine-binding protein alpha，GABPA）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription fac?tor A，TFAM）表達(dá)均上調(diào)；同時(shí)體重減輕，非脂肪含量比重增加，說明減輕的體重以脂肪組織為主。Suther?land等[44]發(fā)現(xiàn)，4周的游泳訓(xùn)練能降低小鼠體重和脂肪量，上調(diào)附睪和腹膜后WAT的PGC-1α mRNA表達(dá)。還有研究設(shè)計(jì)了一種包含自主跑輪運(yùn)動的設(shè)施多樣的環(huán)境（enriched environment），在這種環(huán)境中飼養(yǎng)的小鼠WAT中出現(xiàn)棕色樣細(xì)胞，棕色化調(diào)控基因PRDM16及產(chǎn)熱相關(guān)基因上調(diào)[45]。近期一些關(guān)注殘障人士運(yùn)動的學(xué)者還觀察了振動訓(xùn)練對小鼠脂肪組織的影響，發(fā)現(xiàn)振動同樣能降低小鼠體重，增加BAT中PGC-1α、UCP1的表達(dá)，同時(shí)腹膜后WAT體積減小且PGC-1α和UCP1表達(dá)上調(diào)[46]。陰性結(jié)果報(bào)道相對較少：Wu[47]、Queirez等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，8周跑臺運(yùn)動對大鼠高脂/高糖飲食誘導(dǎo)的BAT活性增強(qiáng)具有一定抑制作用。Larue-Achagiotis等[49]將經(jīng)過20天跑臺運(yùn)動的大鼠置于5℃環(huán)境10天和28℃環(huán)境4天，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動使體重、WAT含量、BAT產(chǎn)熱活性下降（質(zhì)子傳導(dǎo)性低40%），認(rèn)為運(yùn)動引起能量負(fù)平衡，而BAT產(chǎn)熱活性下降可以代償性抑制體重下降和攝食增加（具體見表1）。

表1 運(yùn)動對BAT活性和WAT棕色化影響的部分嚙齒動物研究

現(xiàn)有動物實(shí)驗(yàn)多數(shù)從BAT和WAT形態(tài)結(jié)構(gòu)變化、分化調(diào)控及功能相關(guān)（多數(shù)圍繞線粒體功能）的特異基因表達(dá)、產(chǎn)熱能力等幾個(gè)方面評價(jià)運(yùn)動對脂肪組織分化及功能活性的影響，但不同研究報(bào)道的結(jié)論不一，很大程度上與實(shí)施的運(yùn)動處方、采用的動物模型以及脂肪組織取材部位不同等因素相關(guān)。如標(biāo)準(zhǔn)飲食或非肥胖動物實(shí)驗(yàn)可能更易得出陽性結(jié)果，陰性報(bào)道中的實(shí)驗(yàn)對象以肥胖或高營養(yǎng)飲食基礎(chǔ)動物居多。

2.2 運(yùn)動誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化具有部位特異性

通過嚙齒動物實(shí)驗(yàn)又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，可被誘導(dǎo)的棕色樣細(xì)胞主要出現(xiàn)在皮下WAT中[6，50-52]。最近有研究把運(yùn)動后小鼠皮下和內(nèi)臟WAT植入12周齡對照（靜坐）小鼠，發(fā)現(xiàn)被植入皮下WAT的小鼠糖耐量、胰島素敏感性和血脂水平等均有所改善，骨骼肌和BAT的糖攝取能力明顯增加；而被植入內(nèi)臟WAT的小鼠均無上述變化；進(jìn)一步用微陣列分析發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動使皮下WAT中有關(guān)代謝、線粒體生物合成、氧化應(yīng)激、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等基因表達(dá)上調(diào)；PCR進(jìn)一步確認(rèn)運(yùn)動使皮下WAT中UCP1 mRNA表達(dá)增加30倍；組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后皮下WAT中含棕色樣脂肪細(xì)胞（多腔室脂滴、支配血管增多），運(yùn)動后的內(nèi)臟WAT中均無上述改變[50]。Wu等[47]的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動使大鼠腹股溝皮下WAT的中部區(qū)域出現(xiàn)棕色化改變，而腹股溝皮下WAT兩端及內(nèi)臟WAT中均無相應(yīng)改變?？梢娺\(yùn)動誘導(dǎo)的白色脂肪棕色化是有脂肪組織部位特異性的，其潛在的機(jī)制和具體原因未知，但很可能因?yàn)檫@兩個(gè)部位的WAT本身具有不同的分子特性。皮下與內(nèi)臟WAT起源于不同的前體細(xì)胞，具有不同的基因表達(dá)譜[53]：相比內(nèi)臟WAT，皮下WAT更多地表達(dá)與糖脂代謝、胰島素作用相關(guān)的基因，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT1）、胰島素樣生長因子-1（IGF1）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP3）、PPARγ、激素敏感脂肪酶（HSL）、β-AR、3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA合成酶（3-hydroxy-3-methyl glutaricacyl-CoA synthetase，HMGS）；更重要的是皮下WAT表達(dá)PRDM16，是棕色脂肪分化關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[54]，與皮下WAT更容易被誘導(dǎo)產(chǎn)生棕色樣細(xì)胞可能相關(guān)。內(nèi)臟WAT在體內(nèi)異常堆積與胰島素抵抗及2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9，22，55]，而皮下WAT恰恰相反[56，57]。導(dǎo)致二者不同的代謝特性和對運(yùn)動刺激產(chǎn)生不同反應(yīng)的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 相關(guān)人群研究現(xiàn)狀

第一項(xiàng)關(guān)于體力活動與BAT活性關(guān)系的人群研究見于Dinas等[58]通過PET/CT檢測40名腫瘤患者的BAT活性，利用自答問卷（International Physical Activity Questionnaire，IPAQ）進(jìn)行日常體力活動評估，發(fā)現(xiàn)正常體重、超重和肥胖者之間BAT活性有差異且BMI和 BAT活性呈負(fù)相關(guān)；低、中、高強(qiáng)度日?；顒诱咧gBAT活性有差異；女性BAT活性更強(qiáng)；年齡和BAT活性呈負(fù)相關(guān)。Lee等[59]發(fā)現(xiàn)健康成人一次中等強(qiáng)度運(yùn)動（60 min，40%VO2max單車）后血中irisin水平升高3倍，并通過體外試驗(yàn)證實(shí)受試者頸部皮下WAT中棕色脂肪細(xì)胞及brite脂肪細(xì)胞特異基因表達(dá)增加。同時(shí)也有不少相反的研究結(jié)果陸續(xù)報(bào)道。Norheim等[60]招募26名平時(shí)運(yùn)動較少（近1年每周運(yùn)動少于1小時(shí)）的男性（40～65歲）作為研究對象，其中13名為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)組（高血糖、超重），13名血糖、體重正常男性為對照組，對其實(shí)施12周耐力結(jié)合力量訓(xùn)練（每周各60 min）的運(yùn)動干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，兩組受試者皮下WAT中UCP-1表達(dá)均有所上調(diào)，但與各自運(yùn)動前的表達(dá)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，只有合并數(shù)據(jù)后才有顯著差異，且皮下WAT中棕色化基因表達(dá)并未上調(diào)。最近Vosselman等[61]的一項(xiàng)人體試驗(yàn)納入了12名運(yùn)動員和12名對照非肥胖男性（年齡、BMI匹配），運(yùn)動員組近2年來每周至少進(jìn)行3次VO2max＞55 ml/min/kg的耐力訓(xùn)練（長跑、單車、游泳），非訓(xùn)練組近2年內(nèi)每周運(yùn)動不超過1小時(shí)且VO2max＜45 ml/min/kg。用PET/CT檢測輕度冷刺激后的BAT活性，并活檢取腹部皮下WAT檢測棕色化基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：運(yùn)動組BAT活性低于對照組，皮下WAT中棕色化基因表達(dá)無差別。同樣有研究[62]比較了16名運(yùn)動員（過去6個(gè)月內(nèi)每周進(jìn)行不少于4小時(shí)或20英里的負(fù)重有氧運(yùn)動如越野、足球、曲棍球等）和非運(yùn)動員年輕女性（18～25歲）的BAT含量和活性，同樣發(fā)現(xiàn)運(yùn)動組BAT含量低于非運(yùn)動組，且與BMI無相關(guān)性；BAT含量、活性均與去脂體重成負(fù)相關(guān)。2015年，西班牙格拉納達(dá)大學(xué)開展了一項(xiàng)名為ACTIBATE（activating brown adipose tissue through exercise）、為期6個(gè)月的隨機(jī)對照試驗(yàn)，由體育運(yùn)動、食品營養(yǎng)、生理學(xué)等多學(xué)院及其他地區(qū)大學(xué)、醫(yī)院共同實(shí)施，招募BMI在18.5～35 kg/m2之間的18～25歲青年，利用PET/CT掃描技術(shù)，研究不同運(yùn)動方式（中等強(qiáng)度vs高強(qiáng)度）對BAT含量和活性的影響（直接指標(biāo)），并檢測一系列與BAT活性相關(guān)的間接指標(biāo)：REE，進(jìn)食產(chǎn)熱（meal-induced thermo?genesis，MIT）、冷刺激產(chǎn)熱（cold-induced thermogene?sis，CIT）、機(jī)體體溫調(diào)節(jié)、寒戰(zhàn)閾值、身體成分組成、心血管危險(xiǎn)因素以及腹部皮下WAT、骨骼肌產(chǎn)熱相關(guān)基因等[63]，相關(guān)結(jié)果還未見正式報(bào)道但令人非常期待，因?yàn)榧韧€未見在正常健康人中實(shí)施的運(yùn)動和BAT活性關(guān)系的隨機(jī)對照人體試驗(yàn)。

3 運(yùn)動調(diào)節(jié)BAT活性及WAT棕色化通路

3.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)

運(yùn)動時(shí)引起SNS活化和兒茶酚胺類如去甲腎上腺素等激素釋放[64]，去甲腎上腺素與β-AR結(jié)合后活化腺苷酸環(huán)化酶，從而激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、cAMP依賴的蛋白激酶A（PKA）和絲裂原活化蛋白激酶p38（p38 MAPK），進(jìn)而磷酸化靶蛋白如HSL、脂肪甘油三酯脂肪酶、單酰甘油脂肪酶，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三酯降解，釋放的游離脂肪酸進(jìn)一步激活UCP1引起產(chǎn)熱增加；同時(shí)，PKA還可以通過激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB），增加UCP1的表達(dá)。因此運(yùn)動通過興奮SNS減少WAT中甘油三酯儲存，增強(qiáng)BAT活性，誘導(dǎo)白色脂肪棕色化是既往研究較多也較為公認(rèn)的通路[41，44]。

3.2 肌肉因子

近年來發(fā)現(xiàn)運(yùn)動時(shí)骨骼肌釋放的一些細(xì)胞因子如irisin（Fndc5編碼的I型膜蛋白被水解后釋放入血的激素）[6]和β-氨基異丁酸（BAIBA）也被認(rèn)為能作用于BAT活性和白色脂肪棕色化，這些新的發(fā)現(xiàn)打開了運(yùn)動通過骨骼肌改善其他臟器代謝的新視野[65]。它們的上游信號分子研究都集中于PGC-1α，運(yùn)動時(shí)骨骼肌誘導(dǎo)PGC-1α表達(dá)，進(jìn)而刺激irisin和BAIBA表達(dá)，促進(jìn)WAT中棕色脂肪特異基因表達(dá)，增加機(jī)體能耗，改善肥胖和糖穩(wěn)態(tài)。Roberts等[65]進(jìn)一步用人群研究（隊(duì)列來源于HERITAGE Family Study，納入了557名年齡在16～65歲之間的個(gè)體，耐力訓(xùn)練處方：從55%VO2max×30 min開始，逐漸增到75%VO2max×50 min，3 d/w×20 w）證實(shí)BAIBA血漿濃度在運(yùn)動時(shí)升高，并用著名的弗雷明漢心臟研究的大隊(duì)列表明，BAIBA血漿濃度和心血管危險(xiǎn)因素成負(fù)相關(guān)。后續(xù)也有人群研究觀察這些運(yùn)動刺激表達(dá)的肌肉因子對BAT活性或白色脂肪棕色化的作用，但并沒能得到類似于嚙齒動物試驗(yàn)的預(yù)期效果。Vosselman等[61]的研究認(rèn)為，耐力訓(xùn)練雖然能使人骨骼肌中FNDC5表達(dá)增加，但并沒有引起皮下WAT的棕色化改變。同樣Norheim等[60]發(fā)現(xiàn)，12周的耐力聯(lián)合力量訓(xùn)練使骨骼肌FNDC5 mRNA表達(dá)增加，血中irisin水平卻下降，皮下WAT棕色化基因表達(dá)無改變，而且認(rèn)為皮下WAT、骨骼肌的FNDC5表達(dá)及血中irisin水平與WAT中UCP1表達(dá)無相關(guān)性；同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)一次急性運(yùn)動（持續(xù)45 min強(qiáng)度為70%VO2max的單車運(yùn)動）后血中irisin水平上升1.2倍。研究者們還發(fā)現(xiàn)不同的運(yùn)動方式和/或強(qiáng)度對這些激素的表達(dá)也有一定影響。Bostr?m等[6]的研究比較了小鼠1小時(shí)急性運(yùn)動和3周自由跑輪（夜間12小時(shí)，白天休息12 h）運(yùn)動后相關(guān)基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)前者皮下WAT中FNDC5、UCP1 mRNA表達(dá)無改變，骨骼肌中FNDC5表達(dá)和血漿中irisin水平無明顯改變而后者顯著上調(diào)。Lee等[59]研究健康成人不同強(qiáng)度（100%VO2max 5 min vs.40% VO2max 1 h）單車運(yùn)動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者血清irisin水平無明顯改變而后者升高3倍，認(rèn)為耐力運(yùn)動更能刺激irisin的分泌。因此，關(guān)于PGC-lα/irisin等肌肉因子/ UCP1的通路還存在很大爭議，并存在廣闊的研究空間。

3.3 鈉尿肽（natriuretic peptides，NPs）

另外還有研究指出，運(yùn)動可以通過NPs作用于脂肪組織。運(yùn)動后心率加快、心肌細(xì)胞牽拉等都會刺激NPs釋放[66]，脂肪組織有豐富的心房鈉尿肽（atrial natri?uretic peptide，ANP）和B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）受體，Bordicchia等[67]發(fā)現(xiàn)NPs能促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂肪分解及WAT棕色化，可能是通過p38 MAPK通路實(shí)現(xiàn)，但是否與β腎上腺素能刺激協(xié)同作用還有待進(jìn)一步研究。

3.4 脂肪組織自噬活性

還有研究[68]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動引起的自噬活性改變和脂肪分化調(diào)控因子具有相關(guān)性。9周跑臺運(yùn)動抑制小鼠附睪WAT自噬活性，卻增強(qiáng)了腹股溝WAT自噬活性，而且這兩種WAT中p62水平與棕色化調(diào)控因子PPARγ的表達(dá)高度相關(guān)，附睪WAT中LC3-Ⅱ和PPARγ表達(dá)具有相關(guān)性。運(yùn)動對脂肪組織自噬活性的不同影響與部位相關(guān)，同時(shí)又與脂肪組織分化調(diào)控因子相關(guān)，因此自噬也有可能參與介導(dǎo)了運(yùn)動對脂肪組織分化的作用。2016年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎頒給“自噬”之后，相信人們將會在相關(guān)領(lǐng)域中展開更深入的研究。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，運(yùn)動不僅能通過影響脂肪組織活性和分化起到減肥的作用，還是SNS、骨骼肌、心臟改善機(jī)體代謝的樞紐。運(yùn)動對BAT活性及白色脂肪棕色化的作用可能與運(yùn)動方式、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度及運(yùn)動者本身身體條件有關(guān)?，F(xiàn)有研究無論動物試驗(yàn)還是人群研究對運(yùn)動處方的各個(gè)維度缺乏統(tǒng)一歸類，無法形成“劑量-效應(yīng)”關(guān)系；同時(shí)還需進(jìn)一步對不同條件的模式動物及人體，采用不同部位的脂肪組織進(jìn)行研究；更需要設(shè)計(jì)精良的流行病學(xué)研究來揭示運(yùn)動和人體BAT活性及WAT棕色化之間的確切關(guān)系，以期為肥胖干預(yù)提供安全高效的運(yùn)動處方。

[1] 實(shí)況報(bào)道.肥胖和超重[ER/OL].[2016-6].http：//www.who. int/mediacentre/factsheets/fs311/zh/.

[2] Ho M，Garnett SP，Baur LA，et al.Impact of dietary and exerciseinterventionson weightchangeand metabolic outcomes in obese children and adolescents：a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J].JAMA Pediatr，2013，167（8）：759-768.

[3] Bauman AE，Reis RS，Sallis JF，et al.Correlates of physi?cal activity：why are some people hysically active andothers not?[J]Lancet，2012，380（9838）：258-271.

[4] Gollisch KS，Brandauer J，Jessen N，et al.Effects of exer?cise training on subcutaneous and visceral adipose tissue in normal-and high-fat diet-fed rats[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，297（2）：E495-504.

[5] Madsen L，Pedersen LM，Lillefosse HH，et al.UCPl induc?tion during recruitment of brown adipocytes in white adi?pose tissue is dependent on cycIooxygenase activity[J]. PLoS One，2010，5（6）：e11391．

[6] Bostr?m P，Wu J，Jedrychowski MP，et al.A PGC1-α-de?pendent myokine that drives brown-fat-like development ofwhite fatand thermogenesis[J].Nature，2012，481（7382）：463-468.

[7] FrontiniA，CintiS.Distribution and developmentof brown adipocytes in the murine and human adipose organ [J].Cell Metab，2010，11（4）：253-256.

[8] Sharp LZ，Shinoda K，Ohno H，et al.Human BAT possess?es molecular signatures that resemble beige/brite cells[J]. PLoS One，2012，7（11）：e49452.

[9] Rosen ED，Spiegelman BM.Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis[J].Nature，2006，444（7121）：847-853.

[10]Craig BW，Hammons GT，Garthwaite SM，et al.Adapta?tion of fat cells to exercise：response of glucose uptake and oxidation to insulin[J].J Appl Physiol Respir Envi?ron Exerc Physiol，1981，51（6）：1500-1506.

[11]Nedergaard J，Bengtsson T，Cannon B.Unexpected evi?dence for active brown adipose tissue in adult humans [J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2007，293（2）：E444-452.

[12]van Marken Lichtenbelt WD，Schrauwen P.Implications of nonshivering thermogenesis for energy balance regula?tion in humans[J].Am JPhysiolRegulIntegrComp Physiol，2011，301（2）：R285-296.

[13]Ruiz JR，Martinez-Tellez B，Sanchez-Delgado G，et al. Regulation of energy balance by brown adipose tissue：at least three potential roles for physical activity[J].Br J Sports Med，2015，49（15）：972-973.

[14]Valente A，Jamurtas AZ，Koutedakis Y，et al.Molecular pathways linking non-shivering thermogenesis and obesi?ty：focusing on brown adipose tissue development[J].Biol Rev Camb Philos Soc，2015，90（1）：77-88.

[15]van Marken Lichtenbelt WD，Vanhommerig JW，Smulders NM，eta1.Cold-activated brown adipose tissue in healthy men[J].N Engl J Med，2009，360（15）：1500-1508.

[16]Seale P，Kajimura S，Spiegelman BM.Transcriptional con?trolofbrown adipocyte developmentand physiological function-of mice and men[J].Genes Dev，2009，23（7）：788-797.

[17]Frfihbeck G，Becerril S，Sdinz N，et al.BAT：a new target for human obesity[J]?Trends Pharmacol Sci，2009，30：387-396．

[18]Virtanen KA，Lidell ME，Orava J，et al.Functional brown adipose tissue in healthy adults[J].N Engl J Med，2009，360（15）：1518-1525.

[19]Cypess AM，Lehman S，Williams G，et al.Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans [J].N Engl J Med，2009，360（15）：1509-1517.

[20]Carrillo AE，F(xiàn)louris AD.Caloric restriction and longevity：effects of reduced body temperature[J].Ageing Res Rev，2011，10（1）：153-162.

[21]Wang Y，Rimm EB，Stampfer MJ，et al.Comparison of ab?dominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men[J].Am J Clin Nutr，2005，81：555-563.

[22]Zhang C，Rexrode KM，van Dam RM，et al.Abdominal obesity and the risk of all-cause，cardiovascular，and can?cer mortality：sixteen years of follow-up in US women[J]. Circulation，2008，117（13）：1658-1667.

[23]Enerback S.The origins of brown adipose tissue[J].N Engl J Med，2009，360（19）：2021-2023.

[24]Petrovic N，Walden TB，Shabalina IG，et al.Chronic per?oxisome proliferator-activated receptor gamma（PPARgam?ma）activation of epididymally derived white adipocyte cul?tures reveals a population of thermogenically competent，UCP1-containing adipocytes molecularly distinctfrom classic brown adipocytes[J].J Biol Chem，2010，285（10）：7153-7164.

[25]Wu J，Bostr?m P，Sparks LM，et al.Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and hu?man[J].Cell，2012，150（2）：366-376.

[26]Barbatelli G，Murano I，Madsen L，et a1.The emergence of cold-induced brown adipocytes in mouse white fat de?pots is determined predominantly by white to brown adi?pocyte transdifferentiation[J].Am J PhysiolEndocrinol Metab，2010，298（6）：E1244-1253.

[27]Vitali A，Murano I，Zingaretti MC，et a1.The adipose or?gan ofobesity-proneC57BL/6Jmiceiscomposed of mixed white and brown adipocytes[J].J Lipid Res，2012，53（4）：619-629.

[28]Rosenwald M，Perdikari A，Rfilicke T，et al.Bi-direction?al interconversion of brite and white adipocytes[J].Nat Cell Biol，2013，15（6）：659-667.

[29]Pisani DF，Djedaini M，Beranger GE，et al.Differentiation ofHuman Adipose-Derived Stem Cells into“Brite”（Brown-in-White）Adipocytes[J].Front Endocrinol（Laus?anne），2011，2：87.

[30]Elabd C，Chiellini C，Carmona M，et al.Human multipo?tent adipose-derived stem cells differentiate into function?al brown adipocytes[J].Stem Cells，2009，27（11）：2753-2760.

[31]Cinti S.The adipose organ at a glance[J].Dis Model Mech，2012，5（5）：588-594.

[32]Chechi K，Carpentier AC，Richard D.Understanding the brown adipocyte as a contributor to energy homeostasis [J].Trends Endocrinol Metab，2013，24（8）：408-420.

[33]Long JZ，Svensson KJ，Tsai L，et al.A smooth musclelike origin for beige adipocytes[J].Cell Metab，2014，19（5）：810-820.

[34]Bronnikov G，Bengtsson T，Kramarova L，et al.Beta1 to beta3 switch in control of cyclic adenosine monophos?phate during brown adipocyte development explains dis?tinct beta-adrenoceptor subtype mediation of proliferation and differentiation[J].Endocrinology，1999，140（9）：4185-4197.

[35]Fukui Y，Masui S，Osada S，et al.A new thiazolidinedi?one，NC-2100，which is a weak PPAR-gamma activator，exhibits potent antidiabetic effects and induces uncou?pling protein 1 in white adipose tissue of KKAy obese mice[J].Diabetes，2000，49（5）：759-767.

[36]Petrovic N，Walden TB，Shabalina IG，et al.Chronic per?oxisome proliferator-activated receptor gamma（PPARgam?ma）activation of epididymally derived white adipocyte cul?tures reveals a population of thermogenically competent，UCP1-containing adipocytes molecularly distinctfrom classic brown adipocytes[J].J Biol Chem，2010，285（10）：7153-7164.

[37]Wei Q，Li L，Chen JA，et al.Exendin-4 improves thermo?genic capacity by regulating fat metabolism on brown adi?pose tissue in mice with diet-induced obesity[J].Ann Clin Lab Sci，2015，45（2）：158-165.

[38]Sasaki T，Hiraga H，Yokota-Hashimoto H，et al.Miglitol protects against age-dependent weight gain in mice：A po?tential role of increased UCP1 content in brown adipose tissue[J].Endocr J，2015，62（5）：469-473.

[39]Arch JR.Beta（3）-Adrenoceptor agonists：potential，pitfalls and progress[J].Eur J Pharmacol，2002，440（2-3）：99-107.

[40]Di Dalmazi G，Vicennati V，Pasquali R，et al.The unre?lenting fall of the pharmacological treatment of obesity [J].Endocrine，2013，44（3）：598-609.

[41]De Matteis R，Lucertini F，Guescini M，et al.Exercise as a new physiological stimulus for brown adipose tissue ac?tivity[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2013，23（6）：582-590.

[42]Xu X，Ying Z，Cai M，et al.Exercise ameliorates high-fat diet-induced metabolic and vascular dysfunction，and in?creases adipocyte progenitor cell population in brown adi?pose tissue[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011，300（5）：R1115-1125.

[43]Slocum N，DurrantJR，BaileyD，etal.Responsesof brown adipose tissue to diet-induced obesity，exercise，di? etary restriction and ephedrine treatment[J].Exp Toxicol Pathol，2013，65（5）：549-557.

[44]Sutherland LN，Bomhof MR，Capozzi LC，et al.Exercise and adrenaline increase PGC-1{alpha}mRNA expression in rat adipose tissue[J].J Physiol，2009，587（Pt 7）：1607-1617.

[45]Cao L，Choi EY，Liu X，et al.White to brown fat pheno?typic switch induced by genetic and environmental activa?tion ofa hypothalamic-adipocyte axis[J].CellMetab，2011，14（3）：324-338.

[46]Sun C，Zeng R，Cao G，et al.Vibration Training Triggers Brown Adipocyte Relative Protein Expression in Rat White Adipose Tissue[J].Biomed Res Int，2015，2015：919401.

[47]Wu MV，Bikopoulos G，Hung S，et al.Thermogenic capaci?ty is antagonistically regulated in classical brown and white subcutaneous fat depots by high fat diet and endur?ance training in rats：impact on whole-body energy expen?diture[J].J Biol Chem，2014，289（49）：34129-34140.

[48]de Queirez KB，Rodovalho GV，Guimaraes JB，et al.En?durance training blocks uncoupling protein l up regula?tion in brown adipose tissue while increasing uncoupling protein 3 in the muscle tissue of rats fed with a highsugar diet[J].Nutr Res，2012，32（9）：709-717.

[49]Larue-Achagiotis C，Rieth N，Goubern M.Exercise-train?ing reduces BAT thermogenesis in rats[J].Physiol Behav，1995，57（5）：1013-1017.

[50]Stanford KI，Middelbeek RJ，Townsend KL，et al.A novel role for subcutaneous adipose tissue in exercise-induced improvements in glucose homeostasis[J].Diabetes，2015，64（6）：2002-2014.

[51]Trevellin E，Scorzeto M，Olivieri M，et al.Exercise train?ing induces mitochondrial biogenesis and glucose uptake in subcutaneous adipose tissue through eNOS-dependent mechanisms[J].Diabetes，2014，63（8）：2800-2811.

[52]Cao L，Choi EY，Liu X，et al.White to brown fat pheno?typic switch induced by genetic and environmental activa?tion ofa hypothalamic-adipocyte axis[J].CellMetab，2011，14（3）：324-338.

[53]Tchkonia T，Lenburg M，Thomou T，et al.Identification of depot-specific human fat cell progenitors through distinct expression profilesand developmentalgene patterns[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2007，292（1）：E298-307.

[54]AtzmonG，YangXM，MuzumdarR，etal.Differential gene expression between visceral and subcutaneous fat depots[J].Horm Metab Res，2002，34（11-12）：622-628.

[55]Carey VJ，Walters EE，Colditz GA，et al.Body fat distri?bution and risk of non-insulin-dependent diabetes melli?tus in women.The Nurses’Health Study.Am J Epidemi?ol，1997，145（7）：614-619.

[56]Misra A，Garg A，Abate N，et al.Relationship of anterior and posterior subcutaneous abdominal fat to insulin sensi?tivity in nondiabetic men[J].Obes Res，1997，5（2）：93-99.

[57]Snijder MB，Dekker JM，Visser M，et al.Associations of hip and thigh circumferences independent of waist cir?cumference with the incidence of type 2 diabetes：the Hoorn Study[J].Am J Clin Nutr，2003，77（5）：1192-1197.

[58]Dinas PC，Nikaki A，Jamurtas AZ，et al.Association be?tween habitual physical activity and brown adipose tis?sue activity in individuals undergoing PET-CT scan[J]. Clin Endocrinol（Oxf），2015，82（1）：147-154.

[59]Lee P，Linderman JD，Smith S，et al.Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat func?tion in humans[J].Cell Metab，2014，19（2）：302-309.

[60]Norheim F，Langleite TM，Hjorth M，et al.The effects of acute and chronic exercise on PGC-1α，irisin and brown?ing of subcutaneous adipose tissue in humans[J].FEBS J，2014，281（3）：739-749.

[61]Vosselman MJ，Hoeks J，Brans B，et al.Low brown adi?pose tissue activity in endurance-trained compared with lean sedentary men[J].Int J Obes（Lond），2015，39（12）：1696-1702.

[62]Singhal V，Maffazioli GD，Ackerman KE，et al.Effect of Chronic Athletic Activity on Brown Fat in Young Women [J].PLoS One，2016，11（5）：e0156353.

[63]Sanchez-Delgado G，Martinez-Tellez B，Olza J，et al.Acti?vating brown adipose tissue through exercise（ACTIBATE）in young adults：Rationale，design and methodology[J]. Contemp Clin Trials，2015，45（Pt B）：416-425.

[64]Zouhal H，Jacob C，Delamarche P，et al.Catecholamines and the effects of exercise，training and gender[J].Sports Med，2008，38（5）：401-423.

[65]Roberts LD，Bostr?m P，O'Sullivan JF，et al.β-Aminoiso?butyric acid induces browning of white fat and hepatic β-oxidation and is inversely correlated with cardiometa?bolic risk factors[J].Cell Metab，2014，19（1）：96-108.

[66]Hansen D，Meeusen R，Mullens A，et al.Effect of acute endurance and resistance exercise on endocrine hor?mones directly related to lipolysis and skeletal muscle protein synthesis in adultindividuals with obesity[J]. Sports Med，2012，42（5）：415-431.

[67]Bordicchia M，Liu D，Amri EZ，et al.Cardiac natriuretic peptides act via p38 mapk to induce the brown fat ther?mogenic program in mouse and human adipocytes[J].J Clin Invest，2012，122（3）：1022-1236.

[68]Tanaka G，Kato H，Izawa T.Endurance exercise training induces fat depot-specific differences in basal autopha?gic activity[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，466（3）：512-517.

[69]Oh-ishi S，Kizaki T，Toshinai K，et al.Swimming training improves brown-adipose-tissue activity in young and old mice[J].Mech Ageing Dev，1996，89（2）：67-78.

[70]Segawa M，Oh-Ishi S，Kizaki T，et al.Effect of running training on brown adipose tissue activity in rats：a reeval?uation[J].Res Commun Mol Pathol Pharmacol，1998，100（1）：77-82.

2016.08.16

沈陽市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號：F14-231-1-57），第三批遼寧特聘教授（遼教[2013]204號）

第1作者：王寧寧，Email：zkxwnn@163.com；

聞德亮，Email：dlwen@cmu.edu.cn