譚小燕，婁世鋒，張 穎，曾瀚慶，鄧建川

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科 400010)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

ABO血型不合異基因造血干細(xì)胞移植后純紅再障分析

譚小燕，婁世鋒，張 穎，曾瀚慶，鄧建川△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科 400010)

目的 探討ABO血型不合對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)及純紅再障(PRCA)發(fā)生的影響。方法 對(duì)該院2010年4月至2015年6月51例ABO血型不合allo-HSCT患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，并選取同期ABO血型相合allo-HSCT患者作比較。結(jié)果 ABO血型不合對(duì)中性粒細(xì)胞植入、血小板植入、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染均無(wú)影響；在ABO血型主要不合患者中紅系恢復(fù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，輸注紅細(xì)胞量明顯增多；其中3例患者發(fā)生PRCA，均為0型受者；2例用美羅華或血漿置換后緩解，1例因嚴(yán)重aGVHD死亡。結(jié)論 ABO血型主要不合影響allo-HSCT紅系造血恢復(fù)并可發(fā)生PRCA。美羅華、血漿置換是有效的治療措施。

ABO血型不合；異基因造血干細(xì)胞移植；純紅再障

ABO血型不合在異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)中很常見(jiàn)，純紅再障(PRCA)是其主要并發(fā)癥之一。本研究回顧性分析本院2010年4月至2015年6月ABO血型不合allo-HSCT患者的病例資料，并選取同期ABO血型相合allo-HSCT患者作比較，以探討ABO血型不合對(duì)allo-HSCT以及PRCA發(fā)生的影響及治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年4月至2015年6月在本院接受allo-HSCT的患者。ABO血型不合患者共51例(男28例，女23例，中位年齡37歲)，其中ABO血型主要不合30例(包括8例雙向不合)，次要不合21例。慢性粒細(xì)胞白血病(CML)12例，急性髓系白血病(AML)15例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)8例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)5例，重型再生障礙性貧血(SAA)5例，骨髓增生異常綜合征6例。同時(shí)選取性別、年齡、診斷相匹配的同期32例ABO血型相同的allo-HSCT患者作對(duì)照。對(duì)照組預(yù)處理方案、移植后細(xì)胞因子的使用及輸入干細(xì)胞數(shù)均與觀察組患者相近。移植方式為外周血干細(xì)胞移植或者外周血干細(xì)胞加骨髓干細(xì)胞移植。

1.2 預(yù)處理方案 采用改良的馬利蘭方案(Bu/CY2)：馬利蘭(Bu)4 mg·kg-1·d-1，每6小時(shí)1次(移植前6 d，移植前5 d，移植前4 d)；環(huán)磷酰胺(CTX)50 mg·kg-1·d-1(移植前3 d，移植前2 d)。非親緣及半相合的allo-HSCT患者在上述預(yù)處理方案的基礎(chǔ)上加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)2.5 mg·kg-1·d-1，共2 d。

1.3 移植物抗宿主病(GVHD)的預(yù)防 采用環(huán)孢素A(CsA)、驍悉(MMF)及短程甲氨蝶呤(MTX)方案。

1.4 造血重建標(biāo)準(zhǔn) 外周血中性粒細(xì)胞連續(xù)3 d大于或等于0.5×109/L為粒細(xì)胞植活。不輸血小板的情況下血小板連續(xù)3 d大于或等于20×109/L為血小板植活。紅系恢復(fù)以骨髓象恢復(fù)正常，血紅蛋白上升至男120 g/L，女100 g/L，且穩(wěn)定3個(gè)月以上。

1.5 PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn) 移植后網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量超過(guò)60 d小于1%；骨髓穿刺涂片中紅系前體細(xì)胞缺失。

1.6 ABO血型不合 將ABO血型不合分為2組，即主要不合組和次要不合組。主要ABO血型不合指受者體內(nèi)含有針對(duì)供者紅細(xì)胞抗原的凝聚素。供受者血型為A/B/AB→O或者AB→A/B。本文將雙側(cè)不合(A→B或B→A)亦歸在主要ABO血型不合組進(jìn)行分析。次要ABO血型不合指供者體內(nèi)含有針對(duì)受者紅細(xì)胞抗原的凝集素，供受者血型為O→A/B/AB或者A/B→AB。

表1 ABO血型不合與相合組allo-HSCT造血恢復(fù)時(shí)間及血制品輸注情況比較

*：P<0.05，與ABO血型相合組比較。

1.7 供者干細(xì)胞處理 主要ABO血型不合allo-HSCT時(shí)干細(xì)胞產(chǎn)物去除了紅細(xì)胞。雙側(cè)ABO血型不合allo-HSCT時(shí)干細(xì)胞產(chǎn)物去除了紅細(xì)胞和血漿。

1.8 血液制品輸注標(biāo)準(zhǔn) 移植后1個(gè)月內(nèi)每日檢測(cè)血常規(guī)，1個(gè)月后改為每周檢查2～3次。血小板低于20×109/L或臨床有出血傾向時(shí)輸注單采血小板，當(dāng)血紅蛋白低于60 g/L或臨床上貧血癥狀明顯時(shí)輸注濃縮紅細(xì)胞。

1.9 隨訪 所有患者均從異基因造血干細(xì)胞回輸之日開(kāi)始隨訪，均隨訪至2016年3月。

2 結(jié) 果

2.1 植入情況 在ABO血型不合的allo-HSCT中，干細(xì)胞回輸時(shí)無(wú)急性溶血反應(yīng)的發(fā)生，隨訪中也無(wú)輸血相關(guān)性溶血發(fā)生。與ABO血型相合組患者比較，無(wú)論是血型主要不合組(包括雙向不合)還是次要不合組在中性粒細(xì)胞植入時(shí)間和血小板植入時(shí)間上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但和ABO血型相合組比較，主要ABO血型不合組紅系造血恢復(fù)明顯延遲(t=2.382，P=0.021)，紅細(xì)胞輸注量增多(t=2.976，P=0.004)，見(jiàn)表1。但ABO血型不合對(duì)aGVHD和CMV感染(檢測(cè)到CMV-DNA陽(yáng)性)沒(méi)有影響(表2)。

表2 ABO血型不合與相合組allo-HSCTaGVHD和CMV感染比較(%)

2.2 PRCA發(fā)生情況 ABO血型相合組及ABO血型次要不合組allo-HSCT后均無(wú)PRCA發(fā)生。30例血型主要不合的allo-HSCT在移植后有3例(3/30，10%)發(fā)生了PRCA。3例患者均為O型受者，其中B供O者2例，A供O者1例。值得注意的是3例PRCA均為CML患者。

2.3 PRCA的臨床轉(zhuǎn)歸 3例發(fā)生了PRCA的患者粒細(xì)胞、血小板植活時(shí)間與未發(fā)生PRCA的患者相近。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間輸注懸浮紅細(xì)胞支持治療，3例PRCA患者紅系造血均未自行恢復(fù)。3例中1例因嚴(yán)重的aGVHD及感染于移植后67 d死亡；1例在移植后11個(gè)月開(kāi)始使用美羅華及血漿置換治療，在移植后19個(gè)月血紅蛋白達(dá)100 g/L以上；1例在移植后10個(gè)月開(kāi)始給予美羅華治療，在移植后16個(gè)月血紅蛋白達(dá)100 g/L以上(表3)。

表3 3例PRCA患者臨床特點(diǎn)

CML-CP：CML慢性期；Allo-PBSCT：異基因外周血干細(xì)胞移植。

3 討 論

由于人類白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)與血型系統(tǒng)是獨(dú)立遺傳的，因此ABO血型不合在allo-HSCT中很常見(jiàn)，PRCA或紅細(xì)胞植入延遲是ABO血型主要不合allo-HSCT的并發(fā)癥之一[1]。本組30例ABO血型主要不合及主次要均不合的allo-HSCT中，紅系恢復(fù)時(shí)間較ABO血型相合患者有明顯延遲，且有3例發(fā)生了PRCA(10%)，符合文獻(xiàn)報(bào)道的0%～29%的PRCA發(fā)生率[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，ABO血型不合對(duì)粒細(xì)胞植入、血小板植入及對(duì)aGVHD和CMV感染的發(fā)生并無(wú)影響，這也與以前的報(bào)道一致[3]。

到目前為止，ABO血型不合allo-HSCT后發(fā)生PRCA的機(jī)制尚不完全清楚，較認(rèn)可的原因是凝集素介導(dǎo)的免疫機(jī)制導(dǎo)致紅細(xì)胞及其前體細(xì)胞的破壞[4]。報(bào)道指出當(dāng)受者抗供者紅細(xì)胞凝集素滴度高于1∶16時(shí)紅系造血不出現(xiàn)，凝集素滴度降至1∶4以下甚至消失時(shí)紅系造血才開(kāi)始恢復(fù)。報(bào)道認(rèn)為血型抗體對(duì)紅系祖細(xì)胞無(wú)影響，只作用于比紅系集落形成單位(CFU-E)及爆式紅系集落形成單位(BFU-E)更晚期的紅系細(xì)胞[5]。 筆者觀察到本組PRCA的患者在紅系造血恢復(fù)前抗供者紅細(xì)胞凝集素滴度持續(xù)高水平，均高于1∶16，在紅系造血恢復(fù)后滴度減弱甚至消失。3例PRCA患者紅系造血恢復(fù)前血漿促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平均高于正常水平，提示PRCA的發(fā)生與血漿EPO水平不足無(wú)關(guān)。研究提示O型受者是ABO血型不合移植發(fā)生PRCA的主要危險(xiǎn)因素，本組3例PRCA均發(fā)生在O型受者，一定程度上支持了報(bào)道的結(jié)果。文獻(xiàn)報(bào)道的PRCA危險(xiǎn)因素還包括抗A凝集素、移植前供受者感染乙型肝炎病毒、預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱/馬利蘭[2,6]。但本組3例PRCA中只有1例為A型供者，所有供受者均未感染乙型肝炎病毒，亦未采用含氟達(dá)拉濱的預(yù)處理方案。因此需要繼續(xù)收集病例擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析和證實(shí)PRCA發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。值得注意的是本組3例PRCA均為CML患者。既往有研究指出CML患者行ABO血型主要不合allo-HSCT后紅系造血恢復(fù)延遲，但22例主要血型不合的患者中PRCA發(fā)生僅1例[7]。該發(fā)生率并不高于綜合各種病種統(tǒng)計(jì)所報(bào)道的20%～30%的PRCA發(fā)生率。目前也并沒(méi)有關(guān)于疾病種類與發(fā)生PRCA關(guān)系的報(bào)道，因此在ABO血型主要不合的allo-HSCT中，CML是否是PRCA的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。

Allo-HSCT后PRCA的治療尚無(wú)統(tǒng)一方案。多數(shù)研究認(rèn)為大部分PRCA患者除了定期輸血支持外無(wú)需特殊治療，紅系造血能自行恢復(fù)[8]。當(dāng)PRCA持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月時(shí)需采用其他必要的治療措施，包括應(yīng)用血漿置換、免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素、抗人胸腺細(xì)胞球蛋白、CD20單克隆抗體、人免疫球蛋白、供者淋巴細(xì)胞輸注)、間充質(zhì)干細(xì)胞輸注。促紅細(xì)胞生成素是否有效存在爭(zhēng)議。近期還有報(bào)道指出硼替佐米能有效治療Allo-HSCT后PRCA[9-13]。Scholl等[14]指出在主要ABO血型不合的移植時(shí)，干細(xì)胞回輸前輸注供者型紅細(xì)胞可降低受者抗供者紅細(xì)胞凝集素的滴度，并減少移植過(guò)程中紅細(xì)胞輸注，且無(wú)PRCA發(fā)生。環(huán)孢素A或他克莫司可用于移植中預(yù)防GVHD的發(fā)生。有研究認(rèn)為停用環(huán)孢素或他克莫司有利于移植物抗?jié){細(xì)胞效應(yīng)，從而減少受者源的血型抗體，因此建議PRCA時(shí)暫停環(huán)孢素A或他克莫司。但是也有研究認(rèn)為停用環(huán)孢素或他克莫司并不利于PRCA的改善，而早期停用免疫抑制劑有增加GVHD的風(fēng)險(xiǎn)。本組的3例PRCA均未特意停用環(huán)孢素A。

ABO血型主要不合的allo-HSCT中，紅系造血恢復(fù)延遲，紅細(xì)胞輸注量增加，并可發(fā)生PRCA。PRCA在輸血支持治療不緩解時(shí)，應(yīng)用美羅華和血漿置換治療有效。CML是否是PACR發(fā)生的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.037

譚小燕(1986-)，博士，住院醫(yī)師，主要從事出凝血疾病方面的研究?！?/p>

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1671-8348(2017)13-1837-03

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