張 慶，邵 毅，關(guān)晏星，劉少正，陳慶杰，張 青△

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院:1.核醫(yī)學(xué)科;2.眼科 330006)

論著·臨床研究

標(biāo)準(zhǔn)劑量潑尼松聯(lián)合谷氨酰胺對131I治療后Graves眼病的保護(hù)作用*

張 慶1，邵 毅2，關(guān)晏星1，劉少正1，陳慶杰1，張 青1△

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院:1.核醫(yī)學(xué)科;2.眼科 330006)

目的 探討潑尼松聯(lián)合谷氨酰胺(2 g/d)對131I治療后Graves眼病(GO)的保護(hù)作用。方法 將行131I治療伴輕-中度活動性或暫無活動性GO但有高危因素的Graves甲狀腺功能亢進(jìn)患者分為兩組，試驗組(n=59)治療后2 d開始口服潑尼松(0.44±0.13)mg/kg同時補(bǔ)充谷氨酰胺，潑尼松每2周逐漸減量5 mg至2個月停藥；對照組(n=57)潑尼松起始劑量為(0.43±0.14)mg/kg，不補(bǔ)充谷氨酰胺，其余同試驗組。評估兩組患者治療后2、4、6個月時GO變化以及不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組患者基線特征無明顯差異，治療后6個月試驗組除突眼度外CAS評分(2.8±0.8vs.3.5±0.9)、眼球突出度[(19.6±8.1)mmvs.(21.7±3.0)mm]、瞼裂寬度[(11.3±2.9)mmvs.(13.8±3.1)mm]，改善程度均優(yōu)于對照組(P<0.01)。兩組均無GO新發(fā)或者惡化；兩組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組比試驗組不良反應(yīng)更多(63.1%vs.30.5%,P<0.01)，體質(zhì)量增加更明顯[(3.8±1.8) kgvs.(1.4±1.2)kg，P<0.01]，兩組患者收縮壓和舒張壓均輕度上升[(10±4)mm Hgvs.(9±5)mm Hg,P>0.05]。結(jié)論131I治療后使用起始約0.4 mg/kg、2個月的潑尼松，同時口服補(bǔ)充谷氨酰胺(2 g/d)能有效改善輕-中度GO，并且有效降低不良反應(yīng)。

Graves眼??；潑尼松；谷氨酰胺；碘放射性同位素

131I治療Graves甲狀腺功能亢進(jìn)是非常有效的方法，但可能導(dǎo)致15%～20%的患者Graves眼病(Graves orbitopathy,GO)的新發(fā)或惡化[1-2]。盡管也有研究[3]認(rèn)為甲狀腺功能持續(xù)的異常(甲狀腺功能亢進(jìn)或者未及時糾正甲狀腺功能減退)才是主要原因而與治療方法無關(guān)，但多個指南或共識仍認(rèn)為131I是GO進(jìn)展的獨(dú)立危險因素之一?；谔瞧べ|(zhì)激素(glucocorticoid,GC)的免疫抑制作用常推薦口服潑尼松進(jìn)行預(yù)防，但適用的人群、何時開始、最佳的劑量和療程仍有爭議，推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量GC(起始0.4～0.5 mg/kg，1個月后逐漸減量共維持3個月)的不良反應(yīng)仍很常見，而且這種GC預(yù)防性治療是否同樣適合中國人群也不確定。近年研究發(fā)現(xiàn)，作為條件必需氨基酸的谷氨酰胺具有許多重要的生理功能和藥理作用，GC的不良反應(yīng)與機(jī)體的分解代謝增加、組織細(xì)胞谷氨酰胺耗竭密切相關(guān)[4-5]。因此筆者在131I治療后使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的潑尼松同時補(bǔ)充谷氨酰胺，觀察能否改善GO的預(yù)后以及減少GC的不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2013年3月至2015年3月在本院進(jìn)行131I治療的116例患者，經(jīng)眼科評估后按照制定的試驗標(biāo)準(zhǔn)和隨機(jī)數(shù)字表分別納入試驗組(131I+標(biāo)準(zhǔn)劑量潑尼松+谷氨酰胺)和對照組(131I+標(biāo)準(zhǔn)劑量潑尼松)。其中試驗組59例，對照組57例，本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2007年《中國甲狀腺疾病診療指南》確診為Graves甲狀腺功能亢進(jìn)；(2)首次131I治療；(3)根據(jù)1997年修訂的GO臨床活動性評分表(CAS)評定為活動性GO；(4)根據(jù)2008年歐洲GO協(xié)作組(EUGOGO)病情評估標(biāo)準(zhǔn)[6]評定為輕度或中度GO；(5)之前未曾針對GO進(jìn)行治療；(6)暫無活動性GO但有以下任一高危因素：吸煙；年齡大于或等于60歲的男性；T3≥5 nmol/L；促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)≥8.8 IU/L；(7)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已進(jìn)行過131I治療；(2)妊娠及哺乳期婦女；(3)已進(jìn)行了眼病治療(包括眼部手術(shù)、球后放療、GC等免疫抑制劑、云克注射等等)；(4)合并糖尿病、胃潰瘍、青光眼等GC使用禁忌證；(5)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(6)重度活動性GO。

1.3 治療方法

1.3.1131I治療 兩組患者均個體化計算131I劑量。根據(jù)甲狀腺重量、質(zhì)地、24 h攝碘率、病程等進(jìn)行臨床評分[7]。

1.3.2 潑尼松與谷氨酰胺治療 兩組均在131I 治療后2 d開始口服潑尼松(每片5 mg)，設(shè)定起始劑量0.4 mg·kg-1·d-1，計算出的劑量往上加到5的倍數(shù)，每日早飯后頓服，每14天減量5 mg，總共維持2個月，同時口服鈣爾奇D每日600 mg。試驗組同時口服麥滋林顆粒，該藥為臨床常用的L-谷氨酰胺口服制劑，每次1袋(0.67 g)，每天3次合計2 g，共服用2個月。

1.4 隨訪及療效評價 每2個月復(fù)查兩組患者的臨床表現(xiàn)、甲狀腺功能、血糖、血電解質(zhì)、體格檢查(包括體質(zhì)量、血壓、眼部檢查等)，記錄不良反應(yīng)，隨訪至少6個月。6個月時的GO改變是本研究的主要觀察結(jié)果。眼部檢查盡量固定由2位有經(jīng)驗的眼科醫(yī)師完成，研究期間并不知道患者的分組，包括嚴(yán)重性評估：(1)測量眼瞼攣縮；(2)參照www.eugogo.eu的彩色相片評估軟組織受累程度；(3)用Hertel突出計測量眼球突出度；(4)眼外肌的功能和復(fù)視；(5)評估角膜受累程度；(6)評估視神經(jīng)受累程度?；顒有栽u估用CAS評分，以下為隨訪時候增加：3個月內(nèi)(1)突眼度增加2 mm以上；(2)眼球在任一方向內(nèi)運(yùn)動幅度下降5°；(3)視力表敏感度下降1行，復(fù)查隨訪時≥4/10分為活動性GO。注意進(jìn)行GO的鑒別診斷以排除其他眼病造成的上述表現(xiàn)，選程度更重的那一側(cè)眼部作為評估對象。甲狀腺功能亢進(jìn)評價：隨訪6個月，患者甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ軠p退視為治愈，癥狀改善及甲狀腺激素水平下降視為好轉(zhuǎn)，癥狀加重及激素上升視為無效。GO評估：改善、惡化的標(biāo)準(zhǔn)為在一側(cè)眼部發(fā)生以下至少2條改變：(1)突眼度或者眼瞼裂變化2 mm以上；(2)CAS改變2分以上；(3)復(fù)視評分改變1級以上；(4)視力表敏感度改變2行以上。少于以上指標(biāo)變化者為GO穩(wěn)定。不良反應(yīng)：觀察患者的體質(zhì)量變化；收縮壓或者舒張壓改變；癥狀如失眠、神經(jīng)興奮、抑郁、胃腸道反應(yīng)、心悸、疲乏、痤瘡；血糖、電解質(zhì)等變化。

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果 兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、血壓等一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基線臨床特征

2.2 兩組患者GO指標(biāo)治療前后對比 兩組患者治療前基線時眼球突出度、眼瞼攣縮、CAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過治療后試驗組除突眼度變化不明顯外，CAS和眼瞼攣縮指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，對照組患者CAS評分有所下降(P<0.01)，突眼度和眼瞼攣縮無明顯變化(P>0.05)。6個月時兩組間除突眼度以外其余兩項指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的GO預(yù)后對比 在2個月時，即GC治療結(jié)束時，兩組分別有36例(61%)、34例(59.6%)的患者GO得到改善，余下處于穩(wěn)定狀態(tài)。在隨后的隨訪(4個月和6個月)，試驗組分別新增3例患者改善，對照組分別有3例和2例患者得到改善，無任何新發(fā)GO或GO惡化。最終，試驗組GO改善人數(shù)為42例(71.2%)，穩(wěn)定17例(28.8%)，對照組改善39例(68.4%)、穩(wěn)定18例(31.6%)。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后GO改變對比

Pa、 Pb分別表示兩組內(nèi)治療前后的比較，Pc為治療后兩組間比較。

表3 兩組患者的GO預(yù)后對比[n(%)]

2.4 不良反應(yīng)分析 2個月GC治療結(jié)束隨訪時，對照組患者體質(zhì)量平均增加(3.8±1.8)kg，其中14例患者出現(xiàn)輕度滿月臉面容和體態(tài)；試驗組患者體質(zhì)量平均增加(1.4±1.2)kg(3.8±1.8vs.1.4±1.2；P=0.001)。兩組患者收縮壓和舒張壓均輕度上升，平均上升(10±4)mm Hg和(9±5)mm Hg。出現(xiàn)以下至少1項(水腫、興奮、失眠、抑郁、胃不適、血糖升高、低血鉀、痤瘡)與GC有關(guān)的不良反應(yīng)，對照組有36例(63.1%)；試驗組有18例(30.5%)，均為輕度水腫或者低血鉀；差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。對照組8例(14.0%)出現(xiàn)胃部不適需配合制酸藥治療，其余不良反應(yīng)均無需特別處理，停藥后逐漸消失。

3 討 論

普遍認(rèn)為對于已經(jīng)有GO或有發(fā)展為眼病風(fēng)險的患者須盡快治愈甲狀腺功能亢進(jìn)，并將甲狀腺功能維持在正常水平。GO惡化可能與甲狀腺破壞后，共同抗原TSH受體釋放激發(fā)自身免疫(本研究也發(fā)現(xiàn)治療后TRAb水平明顯升高)以及治療后出現(xiàn)甲狀腺功能減退而未及時糾正有關(guān)，尤其有高危因素者[8]。盡管131I 治療后TRAb水平升高可能維持幾年，但131I治療后相對短時間(約3個月)的口服中等劑量的GC(起始30～40 mg)足夠消除這種危險因素，而且并不影響131I的療效[6]。 4個隨機(jī)對照試驗[8]合計378例治療前無或者僅有輕度GO的患者131I治療后未給予GC預(yù)防治療，GO進(jìn)展的有108例，171例給予了GC預(yù)防的患者無1例出現(xiàn)GO進(jìn)展。國內(nèi)李素平等[9]的系統(tǒng)評價也表明131I聯(lián)合潑尼松改善GO、防止誘發(fā)和加重明顯優(yōu)于單用131I。EUGOGO共識和美國甲狀腺協(xié)會聯(lián)合臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會指南均推薦如對活動期GO進(jìn)行131I治療時，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用GC(131I治療后1～3 d開始口服潑尼松0.4～0.5 mg·kg-1·d-1，逐漸減量，3個月后停藥)，對非活動期GO但伴有高危因素者是否使用GC則存在分歧[6]。中國指南[10]也推薦輕度活動性 GO(尤其是吸煙患者)選擇131I 治療時應(yīng)同時使用GC，但沒有提及具體的劑量、療程等。歐洲甲狀腺協(xié)會的問卷調(diào)查[11]顯示歐洲國家GC起始平均劑量37.6 mg(15～80 mg)，平均16 d(2～60 d)后開始減量，中位療程為90 d(20～120 d)，中位累積劑量為1 000 mg。段煉等[12]報道的方法為60～100 mg/d起效后逐漸減量維持3～6個月。林楓等[13]報道131I治療后給予潑尼松20 mg/d 或者30 mg/d，連續(xù)1個月，隨訪半年GO惡化率僅為0.35%(1/289)和0.36%(1/276)。EUGOGO也提及1～2個月的GC治療可能同樣有效。這表明在當(dāng)前有限的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下，GC預(yù)防療法仍存在很多不一致。

最近，有2個回顧性的研究報道了131I治療GD伴輕度或中度GO時使用更小劑量的潑尼松(0.2～0.3 mg/kg)和更短療程(4～6周)，通過Meta分析[2]與不加干預(yù)或安慰劑組進(jìn)行間接對比，小劑量潑尼松有效地防止了GO的進(jìn)展，并與標(biāo)準(zhǔn)劑量組(0.4～0.5 mg/kg)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.7,P=0.47)。但最近針對日本人群的一項較大樣本隨機(jī)對照研究[14]表明起始15 mg、療程6周的潑尼松預(yù)防性使用，131I治療后12.1%(18/148)出現(xiàn)GO惡化，小劑量短療程GC的作用還需進(jìn)一步驗證。因此本研究仍然采用起始劑量0.4 mg/kg，兼顧對GO的治療作用，結(jié)果顯示兩組均無GO新發(fā)和惡化，得到改善的比例分別為71.2%和68.4%，但尚不能得出優(yōu)于3個月療程的結(jié)論。本研究無GO惡化的原因首先在于采用個體化計算131I劑量，而非像歐美國家常用固定較大劑量治療，而且治療后及時糾正甲狀腺功能減退，對于仍然甲狀腺功能亢進(jìn)的使用抗甲狀腺藥物維持甲狀腺功能保持正常，盡量減少了GO惡化的危險因素。其次，本研究判斷GO惡化的標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，加之節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用以臨床評估為主沒有結(jié)合影像(如MRI)評估，也可能低估了GO的惡化率。另外，隨訪終點(diǎn)筆者定為6個月，是研究[1]報道131I治療后GO惡化的高峰時間，但實際可發(fā)生在2年內(nèi)任何時間點(diǎn)，因此本研究可能低估了惡化的發(fā)生率。

標(biāo)準(zhǔn)劑量GC持續(xù)3個月對GO的保護(hù)療效確切，但所致不良反應(yīng)亦很常見，因此減少GC治療相關(guān)的不良反應(yīng)具有明顯的現(xiàn)實意義。近年來谷氨酰胺因其獨(dú)特的生理功能逐漸成為多學(xué)科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。谷氨酰胺是體內(nèi)含量最多的游離氨基酸，主要在肌肉合成、儲存。為快速增殖分化的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腸黏膜上皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞供能，是依賴葡萄糖合成ATP途徑受損后的最重要的替代途徑；是生糖氨基酸，肝糖原異生的重要底物；也是嘧啶、嘌呤核苷酸、氨基酸生物合成的必需原料之一；是蛋白質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；還有調(diào)節(jié)免疫、抗氧自由基等功能[15-16]。臨床上在剛使用GC的時候往往表現(xiàn)出良好的治療效果，推測與此時機(jī)體中有足量的谷氨酰胺可供使用有關(guān)。但是，中等劑量潑尼松處理時健康人儲存的谷氨酰胺也只有6 d左右即被耗盡[17]，若沒有及時補(bǔ)充谷氨酰胺，那么不良反應(yīng)就可能開始出現(xiàn)。肌肉組織是谷氨酰胺的倉庫，肌肉中谷氨酰胺水平為血液循環(huán)中的30倍。創(chuàng)傷、感染或GC處理等應(yīng)激可引起炎性細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)降解作用增強(qiáng)，谷氨酰胺合成酶活性增高，使其合成代償性增加及原儲備在肌肉細(xì)胞中游離谷氨酰胺大量釋放入血，以滿足其他組織細(xì)胞對其攝取和利用的需要。肌肉細(xì)胞谷氨酰胺水平迅速下降，肌肉蛋白質(zhì)合成速率降低，即GC的“負(fù)氮平衡”，肌肉萎縮，傷口不能愈合等均與此相關(guān)[4-5]，而谷氨酰胺補(bǔ)充可防止肌肉萎縮，還可能與抑制肌肉生長抑素表達(dá)有關(guān)[4]。對于胃腸上皮細(xì)胞而言，谷氨酰胺作為能源比葡萄糖更為重要，補(bǔ)充谷氨酰胺可顯著降低胃腸道黏膜的通透性、 維持腸胃道黏膜結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)腸道免疫功能，減少細(xì)菌易位，避免腸源性敗血癥以及消化性潰瘍的發(fā)生，因此也是目前谷氨酰胺顆粒的主要臨床適應(yīng)證之一。有研究[18]認(rèn)為GD患者腦組織谷氨酰胺水平降低，與情感認(rèn)知癥狀有關(guān)；GC治療早期，肌肉合成釋放谷氨酰胺增加，在谷氨酰胺水解酶作用下L-谷氨酰胺能生成興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，可能出現(xiàn)神經(jīng)興奮等；反之谷氨酰胺下降后腦組織谷氨酸減少以及GC受體下調(diào)[19]，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺等增多，患者又可能出現(xiàn)抑郁等障礙。

本研究中，補(bǔ)充谷氨酰胺的試驗組胃腸道反應(yīng)、負(fù)氮平衡、類Cushing綜合征、精神癥狀等不良反應(yīng)均未發(fā)現(xiàn)，推測與上述機(jī)制有關(guān)。谷氨酰胺無水鹽代謝調(diào)節(jié)作用，因此兩組血壓均有所升高。另外，研究[19-20]報道，谷氨酰胺可以誘導(dǎo)感染性休克或嚴(yán)重創(chuàng)傷動物模型的多種細(xì)胞大量表達(dá)熱休克蛋白并上調(diào)GC受體；谷氨酰胺可以降低氧自由基，增加線粒體內(nèi)的還原型谷胱甘肽；這可能與GC產(chǎn)生抗炎反應(yīng)的協(xié)同作用，緩解GO的炎性反應(yīng)有關(guān)。上述機(jī)制可能解釋本研究聯(lián)合治療后試驗組CAS、眼瞼攣縮的改善優(yōu)于對照組的原因。

本研究初步表明131I治療后使用起始約0.4 mg/kg、2個月的潑尼松，同時口服補(bǔ)充谷氨酰胺(2 g/d)能有效改善輕-中度GO，并且有效降低了GC的不良反應(yīng)；但還需要延長隨訪時間評估是否能真正防止GO的惡化，并對中等以上劑量GC時谷氨酰胺的作用進(jìn)一步研究。

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Protective effects of standard dose prednisone combined with glutamine on Graves ophthalmopathy after131I treatment*

Zhang Qing1,Shao Yi2,Guan Yanxing1,Liu Shaozheng1,Chen Qingjie1，Zhang Qing1△

(1.Department of Nuclear Medicine;2.Department of Ophthalmology,First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang,Jiangxi 330006,China)

[Abstract] Objective To investigate the protective effect of standard dose prednisone(starting dose about 0.4 mg/kg bw) combined with glutamine(2 g/d) for Graves′ ophthalmopathy(GO) after131I treatment.Methods The prospective randomized controlled trial was performed and included 116 consecutive patients with mild-to-moderate GO or no active GO after131I treatment,but with high risk factors.The experimental group(59 cases) started to take oral prednisone(0.44±0.13)mg/kg at 2 d atter theatment,meanwhile replenishing glutamine,and prednisone was gradually decreased by 5mg per 2 weeks and stopped until 2 months;the control group(57 cases) received the initial dose prednisone(0.43±0.14)mg/kg without replenishing glutamine,and the rest was same as the experimental group.The GO change and prednisone adverse reactions in 2,4,6 months after treatment were evaluated in the two groups.Results The baseline characteristics had no significant difference between the two groups.In comparison of the experimental group and control group after 6-month treatment，the CAS score was (2.8±0.8vs. 3.5±0.9),exophthalmos degree was (19.6±8.1)mmvs.(21.7±3.0)mm,eyelid width was (11.3±2.9)mmvs.(13.8±3.1)mm,the improvement degree in the experimental group except for degree was superior to the control group (P<0.01).No new onset GO or deterioation occurred in the two groups;the experimental group had 42 cases(71.2%) of GO improvement and 17 cases(28.8%) of stability,while the control group had 39 cases(68.4%) of GO improvement and 18 cases(31.6%) of stability,and the curative effects had no sttistical difference between the two groups(P>0.05).The side effects in the control group were more than those in the experimental group(63.1%vs. 30.5%,P<0.05).the body mass increase was more obvious [(3.8±1.8) kgvs. (1.4±1.2)kg，P<0.01],and SBP and DBP in the two groups were slightly increased[ (10±4)mm Hgvs.(9±5)mm HgP>0.05].Conclusion Using the initial dose of oral prednisone(about 0.4 mg/kg) for 2 months and simultaneously replenishing glutamine (2 g/d)can effectively improve mild-moderate GO,and effectively reduce the adverse reactions of GC.However it is needed to extend the follow-up time to assess whether it can truly prevent the deterioration of GO,and to conduct a further study for the role of glutamine.

graves ophthalmopathy;prednisone;glutamine;iodine radioisotopes

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.016

江西省衛(wèi)生和計劃生育委員會基金(20141023)。 作者簡介：張慶(1979-)，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事核素內(nèi)照射治療及靶向分子影像方面的研究?！?/p>

，E-mail:simonchin1@gmail.com。

R77

A

1671-8348(2017)13-1775-04

2016-12-06

2017-01-24)