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        皮膚Merkel細(xì)胞癌2例臨床病理分析

        2017-06-05 15:06:03呂蓓蓓陸江陽徐嘉雯姚志剛井海燕覃業(yè)軍
        臨床與實驗病理學(xué)雜志 2017年3期
        關(guān)鍵詞:胞質(zhì)內(nèi)分泌免疫組化

        呂蓓蓓,陸江陽 ,徐嘉雯,姚志剛,井海燕,覃業(yè)軍

        皮膚Merkel細(xì)胞癌2例臨床病理分析

        呂蓓蓓1,陸江陽2,徐嘉雯1,姚志剛1,井海燕1,覃業(yè)軍1

        目的 探討皮膚Merkel細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma, MCC)的臨床病理特征、免疫表型、診斷和鑒別診斷。方法 回顧性分析2例MCC的臨床及病理學(xué)特點,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 2例患者均為老年男性,全身腫瘤多發(fā),鏡下見2例腫瘤主要位于真皮及皮下組織,未侵及表皮,腫瘤組織均由大小較一致的腫瘤細(xì)胞彌漫呈片、巢狀分布,瘤細(xì)胞體積較小,胞質(zhì)稀少,核圓形或橢圓形,深染,核膜清楚,核仁不明顯,核分裂象易見,并可見神經(jīng)浸潤現(xiàn)象。免疫組化標(biāo)記示上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌分化陽性,例1 CK20呈特征性的核旁點狀陽性,例2 CK7陽性/CK20陰性在MCC中較為少見。結(jié)論 MCC惡性程度高,臨床較為罕見,應(yīng)與其他小細(xì)胞腫瘤鑒別。

        皮膚腫瘤; Merkel細(xì)胞癌;皮膚;臨床病理

        Merkel細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma, MCC)是發(fā)生于皮膚罕見的高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,其發(fā)病率非常低,國內(nèi)文獻(xiàn)報道較少。本文著重探討MCC臨床病理特征、免疫表型、診斷和鑒別診斷,以提高對其認(rèn)識水平。

        1 材料與方法

        1.1 臨床資料 例1,男性,71歲。2010年2月無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大,大小2 cm×1 cm,后逐漸增大、增多,部分融合,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院穿刺活檢考慮為惡性淋巴瘤可能。2011年10月轉(zhuǎn)入山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院治療,入院后發(fā)現(xiàn)右臀部皮下結(jié)節(jié),大小3 cm×2 cm,質(zhì)硬,活動度差,并進(jìn)行性增大。盆腔CT示:右側(cè)腹股溝區(qū)可見多個腫大的淋巴結(jié)影,最大直徑約2.3 cm,右臀部可見類圓形腫塊影,大小3.4 cm×2.1 cm。右腹股溝包塊穿刺病理考慮為轉(zhuǎn)移癌,行全身PET-CT示:右臀部皮下軟組織包塊,代謝異常增高,考慮惡性占位性病變。2011年10月31日于我院外科行右臀部包塊切除及右腹股溝淋巴結(jié)清掃。術(shù)后病理:符合上皮來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,結(jié)合免疫組化標(biāo)記,考慮為MCC。術(shù)后給予EP方案化療3周期。2012年2月為進(jìn)一步治療再次入山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院,后出現(xiàn)腹脹、納差。胃鏡檢查示:胃底黏膜隆起,大小4 cm×4 cm。病理結(jié)果:(胃底)免疫組化提示為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,結(jié)合病史,考慮來源于皮膚Merkel細(xì)胞癌。

        例2,男性,75歲。2005年發(fā)現(xiàn)左下腹近肚臍處腫物,壓痛明顯,在外院行3次腫物切除,未做病理,創(chuàng)面愈合后遺留瘢痕并可見新生包塊,2008年山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院檢查:左下腹觸及多個腫物,突起于皮膚表面,大小2 cm×1.5 cm,活動度差,后在頭、胸、肩部等全身多處皮下發(fā)現(xiàn)類似于下腹部的多個腫物,壓痛明顯。2008年4月多次行腹部、胸部、肩部、顳部腫物切除,術(shù)后病理均為:上皮來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,符合皮膚MCC改變。2009年4月患者再次發(fā)現(xiàn)胸腹部多發(fā)腫物并伴疼痛,且雙側(cè)頸部及左腹股溝淋巴結(jié)腫大。再次切除腫物,化療3個周期,并給予免疫治療,恢復(fù)較好。2010年10月患者又出現(xiàn)腹部、背部、大腿多處皮下包塊,再次入院手術(shù)。術(shù)后病理:符合皮膚MCC改變。

        1.2 方法 2例標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,切片,HE染色,光鏡及電鏡觀察;免疫組化采用EnVision法染色??贵wCK、CK5/6、CK8/18、CK7、CK20、CK-H、CK-L、S-100、CD99、NSE、SCLC、CD45、CD3、CD20、CD56、CD57、CD117、Ki-67、ESM、vimentin、Syn、CgA、CD79a、PLAP、TTF-1,均購自北京中杉金橋公司,所有標(biāo)志物均設(shè)陰陽性對照。標(biāo)本經(jīng)2.5%戊二醛固定后制備電鏡樣品,常規(guī)制片,透射電鏡觀察。

        2 結(jié)果

        2.1 眼觀 例1,右臀部灰白、灰黃色帶皮軟組織一塊,大小9 cm×5 cm×3 cm,皮膚面積9 cm×5 cm,切面表皮下見一結(jié)節(jié)型腫物,大小3.5 cm×2.5 cm×2.0 cm,灰白、灰紅色,境界清楚,質(zhì)地中等。右腹股溝灰白、灰黃色不整形軟組織一塊,大小9.5 cm×6.5 cm×4.0 cm,切面可見大小不等結(jié)節(jié),分葉狀,結(jié)節(jié)之間界限不清,灰白、灰紅色,部分魚肉樣,質(zhì)軟。例2,腹壁灰白色帶皮膚軟組織一塊,大小4.5 cm×1.5 cm×1.0 cm,皮膚表面見一陳舊性瘢痕,切面可見灰紅色質(zhì)硬區(qū),與周圍組織分界不清,大小0.3 cm×0.2 cm×0.1 cm~0.7 cm×0.7 cm×0.5 cm,切面灰紅色,質(zhì)中等。

        2.2 鏡檢 本組2例腫瘤主要位于真皮及皮下組織,未侵及表皮,腫瘤組織均由大小較一致的腫瘤細(xì)胞彌漫片、巢狀分布,瘤細(xì)胞體積較小,圓形,胞質(zhì)稀少、豐富紅染或透亮,核圓形或橢圓形(圖1),深染,核膜清楚,核仁不明顯,核分裂象易見,并可見神經(jīng)浸潤現(xiàn)象。例1胃鏡病理示(胃底)胃淺表黏膜組織中見彌漫分布的小圓形惡性腫瘤細(xì)胞浸潤,伴片狀壞死(圖2),例2局部可見腺樣結(jié)構(gòu)(圖3)。

        2.3 免疫表型 例1,右臀部及胃底的病變均表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn、CgA、CD56、NSE及SCLC,上皮性標(biāo)記CK及EMA均呈陽性,CK20呈特征性的胞質(zhì)逗點狀陽性(圖4),CK7、TTF-1、CD45均呈陰性,Ki-67增殖指數(shù)約80%。例2表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn、CgA(圖5)及CD56,NSE呈陰性;上皮標(biāo)志物CK-L、CK-H、CK8/18、CK7均呈陽性,CK20呈陰性;S-100及E-cadherin均呈陽性。

        2.4 電鏡檢查 胞質(zhì)內(nèi)可見神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒,圓形,大小較一致,空暈狹窄,顆粒主要集中在胞質(zhì)突起內(nèi)(圖6),與周圍上皮細(xì)胞間有細(xì)胞連接。核圓形/卵圓形,偶見凹陷的核。表面可見少數(shù)微絨毛,偶見橋粒。

        2.5 治療與隨訪 2例患者均先行腫物切除及淋巴結(jié)清掃,并進(jìn)行化療。例1采用EP方案化療;例2采用順鉑+長春瑞濱化療,后給予腫瘤疫苗外涂及IL-2免疫治療。2例均進(jìn)行隨訪,例1于2013年1月死亡;例2于2011年5月死亡。

        3 討論

        3.1 臨床特點 MCC于1972年由Toker首次報道,最初命名為皮膚梁狀癌,大量研究證實這種皮膚少見的惡性腫瘤來自Merkel細(xì)胞,具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能。文獻(xiàn)報道MCC發(fā)病年齡7~104歲,多見于中、老年人,中位年齡64~68歲,男性多于女性(1.53 ∶1)[1-2]。臨床首發(fā)癥狀通常是一些難以察覺的皮表小結(jié)節(jié),典型者為無痛并迅速增大結(jié)節(jié),大于50%的患者發(fā)生在陽光直接照射的頭、頸部,約40%發(fā)生于四肢,10%發(fā)生在軀干或臀部,術(shù)后易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,且多通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本組2例均為老年男性,表現(xiàn)為軀干及臀部的多發(fā)包塊,為MCC較少見部位,且在早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其中例1發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至胃,例2多次復(fù)發(fā),全身多處皮下包塊,與文獻(xiàn)報道基本一致。MCC手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性,提示我們要重視MCC的早期診治。

        3.2 病因及發(fā)病機制 目前,MCC發(fā)病原因尚不清楚,因其最常發(fā)于身體陽光暴露部位,可能與紫外線照射有較大關(guān)系。最近研究發(fā)現(xiàn)可能與MCC發(fā)病的病毒Merkel細(xì)胞多瘤病毒(Merkel cell polyomavirus, MCPyV)有關(guān),文獻(xiàn)報道MCC中MCPyV的檢出率均在80%以上[3-4]。Cimino等[5]應(yīng)用外顯子組測序分析5例MCPyV陽性和3例MCPyV陰性的MCC樣本基因變異情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組病例在點突變、DNA拷貝數(shù)改變、插入缺失以及染色體重組等變異的總數(shù)上差異無顯著性。研究還發(fā)現(xiàn)RB1信號途徑相關(guān)基因存在頻發(fā)突變,3例MCPyV陰性者均出現(xiàn)RB1基因無義突變導(dǎo)致截短蛋白產(chǎn)生,而陽性病例則未發(fā)現(xiàn)此突變類型。免疫組化結(jié)果證實病例均存在RB1異常調(diào)控。作者認(rèn)為,大T抗原持續(xù)表達(dá)和宿主體細(xì)胞突變均能導(dǎo)致RB1信號通路失調(diào),可能是MCPyV陽性與陰性腫瘤表型相似的原因,提示MCC存在病毒依賴和非依賴兩種發(fā)生機制[5]。

        3.3 組織學(xué)特征 MCC組織學(xué)類型分為3種:最常見為中間型,其較梁狀性惡性度高,病程短;其次為梁狀型,該型分化最好;而小細(xì)胞型則較為罕見,腫瘤細(xì)胞的突出特點是大小一致,胞質(zhì)少且胞核突出,核分裂多見,可見點狀壞死及核碎片,惡性度高,預(yù)后差。本組2例在形態(tài)學(xué)上均歸為中間型。MCC免疫表型表達(dá)上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌分化標(biāo)記,其中CK20在MCC的診斷和鑒別上具有極為重要的意義,CK20在MCC中幾乎均為陽性,且為胞質(zhì)中逗點狀陽性顆粒。CK7在大多數(shù)MCC中呈陽性,NSE、CgA及Syn等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記也多為陽性。CD117、CD44、CD56在部分病例中呈陽性且多為灶狀陽性[6-7]。MCC腫瘤細(xì)胞vimentin、CD45、TTF-1、S-100、CEA多為陰性。最近有文獻(xiàn)報道SATB2與CK20的敏感性和特異性相當(dāng),是診斷MCC有用的標(biāo)志物[8-9]。本組例1免疫表型與文獻(xiàn)報道基本一致,但S-100和vimentin均呈陽性;例2的CK7陽性/CK20陰性在MCC中較為少見,且有文獻(xiàn)報道該腫瘤的免疫表型多伴嗜表皮的轉(zhuǎn)移[10],該例患者全身皮下多處轉(zhuǎn)移也證實這一結(jié)論。

        ①②③④⑤⑥

        圖1 例1腫瘤細(xì)胞體積較小,圓形,胞質(zhì)稀少,彌漫排列 圖2 例1胃淺表黏膜組織中見彌漫分布的小圓形惡性腫瘤組織浸潤 圖3 例2腫瘤組織局部形成腺腔樣結(jié)構(gòu) 圖4 腫瘤細(xì)胞CK20呈胞質(zhì)逗點狀陽性,EnVision法 圖5 腫瘤細(xì)胞CgA呈胞質(zhì)陽性,EnVision法 圖6 電鏡示胞質(zhì)內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒

        值得注意的是,由于MCC臨床少見,有時雖然運用免疫組化法檢測,但仍可能由于選取標(biāo)志物的局限性而造成漏診,故對發(fā)生于皮膚的、組織學(xué)表現(xiàn)為小細(xì)胞腫瘤的病例,應(yīng)考慮MCC的可能性。

        3.4 鑒別診斷 (1)皮膚淋巴瘤/白血病的皮膚損害:瘤細(xì)胞較彌漫分布,無梁狀及條索狀結(jié)構(gòu),瘤細(xì)胞可侵犯血管壁,可累及表皮,免疫組化標(biāo)記CD45等淋巴造血系統(tǒng)標(biāo)志物陽性,CK、CK20、CK8/18等上皮標(biāo)志物陰性,NSE、NF及Syn等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性。(2)轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌:最常見的為肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移,除臨床病史外,免疫組化標(biāo)記TTF-1陽性、CK20陰性提示為肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。(3)無色素性惡性黑色素瘤:往往累及表皮,細(xì)胞呈多形性,免疫組化標(biāo)記HMB-45、Melan-A、S-100蛋白均陽性。(4)皮膚原發(fā)性低分化鱗癌/基底細(xì)胞癌:鱗癌可以與MCC并發(fā),但后者預(yù)后差。光鏡下見鱗癌細(xì)胞較大,胞質(zhì)較多,胞核大小不一,異型性明顯,免疫組化不表達(dá)NSE、Syn等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。(5)原始神經(jīng)外胚層腫瘤(如Ewing瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤):主要見于兒童和年輕人,CD99、vimentin均陽性,散在表達(dá)S-100、desmin,上皮標(biāo)志物CK等陰性,電鏡下神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒較大(100~250 nm)。

        3.5 治療及預(yù)后 目前對MCC的治療仍未形成一致的方案,多數(shù)傾向于先行腫瘤的擴(kuò)大切除及淋巴結(jié)清掃,再行放、化療[11]。MCC的靶向治療尚停留在基礎(chǔ)研究階段,Brunner等[12]對32個樣本做免疫組化染色組織芯片發(fā)現(xiàn),多靶點藥物很可能會成為MCC的靶向治療藥物。MCC生物學(xué)行為不良,易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,總體預(yù)后不佳。文獻(xiàn)報道MCC預(yù)后與患者性別、原發(fā)腫瘤大小及部位、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和病理核分裂數(shù)有關(guān)[13]。其中腫瘤直徑大于2.0 cm者、局部復(fù)發(fā)及有淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者預(yù)后差,男性較女性預(yù)后差。一般患者在就診3個月~1年死于廣泛轉(zhuǎn)移。Mott等[14]報道1例自發(fā)緩解的MCC,與常規(guī)的MCC相比,含有較多的CD8陽性細(xì)胞及較少的CD206陽性細(xì)胞。

        綜上所述,MCC惡性程度高,極易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,我們應(yīng)該提高對該病的認(rèn)識及早期確診、早期治療。

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        時間:2017-3-16 14:23

        http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.017.html

        1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院病理科,濟(jì)南 2500212解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院病理科,北京 100037

        呂蓓蓓,女,碩士,主治醫(yī)師。E-mail: lvbeibei1984@126.com 覃業(yè)軍,男,主任醫(yī)師,通訊作者。E-mail: qinyejun@163.com

        R 739.5

        B

        1001-7399(2017)03-0310-03

        10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.017

        接受日期:2017-01-24

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