李 微，付 堯，鄭 重，吳鴻雁， 陳 駿

·短篇論著·

腎上腺外混合性副神經(jīng)節(jié)瘤7例臨床病理觀察

李 微，付 堯，鄭 重，吳鴻雁， 陳 駿

目的 探討混合性副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma, PGL)的臨床病理特征、免疫表型和分子遺傳學改變及其預后的關系。方法 收集7例混合性PGL，采用免疫組化EnVision兩步法檢測相關免疫組化標志物。結(jié)果 7例混合性PGL均與節(jié)細胞神經(jīng)瘤混合，患者年齡21～74歲，平均51歲，男女比為2 ∶5，腫瘤發(fā)生于腹膜后、消化道、頭頸等部位。CT均示占位性病變，腫瘤邊緣清晰，密度不均，可有壞死、出血及囊性變，動脈期呈輕～中度強化，靜脈期強化減弱。鏡下腫瘤由兩種腫瘤細胞構(gòu)成，一種呈嗜鉻細胞分化，細胞排列成不規(guī)則巢、團狀或腺泡狀，以小巢、團狀為主，間質(zhì)血管豐富。細胞大小一致，體積較大，呈多邊形，核圓形或卵圓形，可見小核仁，染色質(zhì)細顆粒狀，胞質(zhì)豐富，粉染，顆粒狀，核分裂少見。另一種為束狀及編織狀排列的施萬細胞背景下，散在或聚集分布的神經(jīng)節(jié)細胞，細胞體積大，胞質(zhì)豐富，核仁清楚，散在分布或排列成群，并可見神經(jīng)纖維。免疫表型：PGL成分中Syn、CgA均呈彌漫強陽性，而在節(jié)細胞神經(jīng)瘤成分中則顯示弱陽性或灶陽性；施萬細胞和間質(zhì)細胞S-100均呈陽性；部分PGL中SDH-B呈灶陽性，部分不表達或弱表達SDH-B；7例Ki-67增殖指數(shù)均小于1%。結(jié)論 混合性PGL臨床非常罕見，其發(fā)病部位多位于腹膜后，女性多見，影像學CT示動脈期呈輕～中度強化，靜脈期強化減弱，腫瘤密度不均，可有壞死、出血及囊性變。SDH-B表達缺失，提示患者預后不良。

混合性副神經(jīng)節(jié)瘤；SDH-B；預后

副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma, PGL)是來源于沿交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分布的副神經(jīng)節(jié)腫瘤，可發(fā)生于自顱底至盆底的任何靠近中線的部位，包括頭頸、胸腔、縱膈、腹腔、盆腔和泌尿生殖道等；腎上腺髓質(zhì)發(fā)生的腫瘤稱為嗜鉻細胞瘤，腎上腺外的一般稱為PGL。文獻報道PGL罕見有混合性的存在方式，一般為PGL與節(jié)細胞神經(jīng)瘤混合[1-6]，少數(shù)情況下可與神經(jīng)母細胞瘤、節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤或周圍神經(jīng)鞘膜瘤混合[7-8]。本文現(xiàn)對7例混合性PGL進行分析并結(jié)合文獻復習，探討該病的臨床病理學特征、診斷及其預后。

1 材料與方法

1.1 材料 收集南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院2005～2014年診斷手術(shù)切除的7例混合性PGL。其中男性2例，女性5例，年齡21～74歲，平均51歲；腫瘤發(fā)生于腹膜后4例，頸部、橫結(jié)腸、十二指腸乳頭各1例。3例患者出現(xiàn)下腹部不適、疼痛，4例為體檢時發(fā)現(xiàn)(表1)。

1.2 方法 所有標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋制片，行HE染色及免疫組化EnVision兩步法染色。一抗CK、SDH-B、Syn、CgA、S-100、NCAM、CD56、Ki-67，均購自北京中杉金橋公司。具體操作步驟按試劑盒說明書進行。

表1 腎上腺外7例混合性PGL臨床病理資料

2 結(jié)果

2.1 眼觀 腫瘤外觀呈灰白、灰黃色，表面尚光滑，一般包膜完整，與周圍組織分界尚清楚。腫瘤最大徑1.2～12 cm，平均值為5.5 cm。腫瘤切面可呈實性、囊實性或囊性，可伴出血、壞死，質(zhì)中，部分區(qū)質(zhì)硬，切面為灰白、灰黃色，接觸空氣后部分區(qū)域可呈黑色。

2.2 鏡檢 鏡下腫瘤由兩種腫瘤細胞構(gòu)成，一種呈嗜鉻細胞分化，細胞排列成不規(guī)則巢、團狀或腺泡狀，以小巢、團狀為主，間質(zhì)血管豐富(圖1)。細胞大小一致，體積較大，呈多邊形、核圓形或卵圓形，可見小核仁，染色質(zhì)細顆粒狀，胞質(zhì)豐富，粉染，顆粒狀，核分裂少見。另一種為束狀及編織狀排列的施萬細胞背景下，散在或聚集分布的神經(jīng)節(jié)細胞，細胞體積大，胞質(zhì)豐富，核仁清楚，散在分布或排列成群，并可見神經(jīng)纖維(圖2)。6例腫瘤中上述兩種成分表現(xiàn)為相互交織混合分布(圖3)，1例出現(xiàn)施萬細胞圍繞嗜鉻細胞成分的特殊分布方式(圖4)。6例混合性腫瘤未見被膜浸潤，1例疑似侵犯被膜，脈管內(nèi)疑似瘤栓，具有潛在交界性/惡性潛能。

2.3 免疫表型 混合性PGL每種成分的免疫組化與它們正常對應部分或同一類型的腫瘤相似。7例腫瘤中PGL成分CgA(圖5)、Syn(圖6)均呈彌漫強陽性，而在節(jié)細胞神經(jīng)瘤成分中則顯示弱陽性或灶陽性；施萬細胞和間質(zhì)細胞S-100均陽性(圖7)；7例Ki-67增殖指數(shù)均小于1%。兩種腫瘤成分顯示CK陽性；部分PGL(1/7)中SDH-B陽性，部分不表達(2/7)或呈局灶弱表達(4/7)SDH-B(圖8)。

2.4 預后 7例患者均行腫塊完整切除，術(shù)后隨訪6～124個月，未見腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

PGL源于有神經(jīng)嵴交感和副交感鏈嗜鉻組織分布的部位，位于自顱底至骨盆的腎上腺外交感或副交感神經(jīng)的副神經(jīng)節(jié)，最常見于頭頸部、腹部腎血管附近或Zuckerkandl體，后者位于腸系膜下動脈起始部，是腎上腺外最大的嗜鉻組織?；旌闲訮GL臨床罕見，其典型特征是PGL與節(jié)細胞神經(jīng)瘤、節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤或周圍神經(jīng)鞘膜瘤相混合[9]。目前，腎上腺外混合性PGL見少數(shù)文獻報道[5,10]，可發(fā)生在腹膜后[1-2,4,11-12]、膀胱[6]、馬尾部[13]、胰腺[3,14]、腰背部[5]及椎體[15]等部位，以腹膜后多見。

本組7例腎上腺外混合性PGL有4例發(fā)生在腹膜后，發(fā)生在消化道2例，頭頸1例，混合方式均為PGL與節(jié)細胞神經(jīng)瘤混合?；颊吣挲g21～74歲，平均51歲，男女比為2 ∶5。影像學檢查CT均顯示為占位性病變，腫瘤邊緣清晰，密度不均，可有壞死、出血及囊性變，動脈期呈輕～中度強化，靜脈期強化減弱。腫瘤邊緣清晰，密度不均；同普通型PGL相比，普通型PGL實性部分呈明顯不均勻強化，靜脈期則顯示持續(xù)強化，可與之鑒別。

與PGL相似的是，混合性PGL也可出現(xiàn)功能性，可伴兒茶酚胺和促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)或其他代謝物的水平升高(如血壓升高)。PGL的嗜鉻細胞和節(jié)細胞神經(jīng)瘤的節(jié)細胞均由神經(jīng)嵴細胞分化而來，具有分化成體細胞的能力，同時節(jié)細胞可產(chǎn)生肽激素和生物胺。因此，混合性PGL中任意一種腫瘤成分均可使激素分泌過多，導致臨床癥狀的出現(xiàn)如頭痛、心悸、出汗等。本組7例腎上腺外混合型PGL患者，3例以疼痛為首發(fā)癥狀就診；4例因體檢意外發(fā)現(xiàn)占位，其中1例伴高血壓癥狀。另外，文獻報道混合性PGL可伴Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)[16]或多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征(MEN 2A)[17]，但本組患者均未伴隨家族性NF1和(或)MEN 2A。

圖1 混合性副神經(jīng)節(jié)瘤的嗜鉻細胞樣成分,腫瘤細胞排列成不規(guī)則,呈巢、團狀或腺泡狀,以小巢、團狀為主,間質(zhì)血管豐富 圖2 神經(jīng)纖維成分中央可見神經(jīng)節(jié)細胞圖3 副神經(jīng)節(jié)瘤與神經(jīng)纖維穿插交織分布 圖4 混合性副神經(jīng)節(jié)瘤中施萬細胞圍繞嗜鉻細胞成分的特殊分布方式 圖5 混合性副神經(jīng)節(jié)瘤中CgA呈陽性,EnVision兩步法 圖6 混合性副神經(jīng)節(jié)瘤中Syn呈陽性，EnVision兩步法 圖7 混合性副神經(jīng)節(jié)瘤中S-100呈陽性，EnVision兩步法 圖8 混合性副神經(jīng)節(jié)瘤中SDH-B呈陽性，EnVision兩步法

混合性PGL常見于成人，平均年齡50歲，無明顯性別差異；腫瘤大體可出現(xiàn)補釘狀，表現(xiàn)為囊實性。本組患者平均年齡為51歲，女性多見，腫瘤最大徑1.2～12 cm，平均值為5.5 cm；肉眼觀察腫瘤表面包膜基本完整，與周圍組織分界尚清楚。腫瘤切面呈實性、囊實性，伴出血、壞死?；旌闲訮GL鏡下表現(xiàn)為PGL和節(jié)細胞神經(jīng)瘤構(gòu)成，并可見神經(jīng)纖維。但是兩種腫瘤成分排列方式不同，本組6例為PGL與節(jié)細胞神經(jīng)瘤相互交織混合分布，1例表現(xiàn)為節(jié)細胞神經(jīng)瘤圍繞PGL分布的獨特的分布方式，目前尚未見相關文獻報道。

混合性PGL每種成分的免疫組化與它們正常對應部分或同一類型的腫瘤相似。本組混合性PGL成分Syn、CgA 、CD56局面呈彌漫強陽性，而在節(jié)細胞神經(jīng)瘤成分中則顯示弱陽性或灶陽性；施萬細胞和間質(zhì)細胞均表達S-100；Ki-67增殖指數(shù)小于1%。兩種腫瘤成分均顯示CK陽性；部分PGL表達SDH-B，部分不表達或弱表達SDH-B。有報道稱混合性PGL(與神經(jīng)母細胞瘤混合)SDH-B呈陰性，可能提示預后不良[8]。研究發(fā)現(xiàn)約30%的PGL有胚系RET、Von Hippel-Lindau(VHL)、NF1和SDH-B、SDH-C和SDH-D突變，并且SDH-B在已知有SDH突變的病例中免疫組化染色呈陰性[18]。SDH-B是SDH的一個亞基，SDH-B基因缺失與混合性PGL/神經(jīng)母細胞瘤相關[8]，SDH-B還參與細胞凋亡通路，并在該信號通路中發(fā)生胚系突變[19]。另外，Comstock等[7]報道同神經(jīng)母細胞瘤混合的混合性PGL約50%可出現(xiàn)N-myc擴增，而在經(jīng)典PGL及其他類型的混合性PGL則均未出現(xiàn)N-myc基因擴增。N-myc基因擴增與1p缺失顯著相關，并提示患者預后不良。

大多數(shù)單純性PGL為良性腫瘤，約12%為惡性，目前認為沒有單一的組織學特點能獨立預測惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移傾向；腫瘤融合性壞死、透明滴缺失、原發(fā)腫瘤呈粗糙結(jié)節(jié)狀、Ki-67增殖指數(shù)高和最大直徑>5 cm等，可提示腫瘤具有惡性可能。混合性PGL的生物學行為目前分析較少，已有文獻報道其可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，發(fā)生轉(zhuǎn)移的成分均為不成熟的神經(jīng)成分[15]。本組6例具有良性生物學行為，1例發(fā)現(xiàn)包膜侵犯，但未出現(xiàn)明確轉(zhuǎn)移，因此考慮具有交界性或低度惡性潛能?；颊唠S訪6～124個月，均無復發(fā)或轉(zhuǎn)移。

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時間：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.016.html

國家青年科學基金(81502170)、中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金(021414380101)

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院病理科，南京 210008

李 微，女，碩士，醫(yī)師。E-mail: leeweilw@hotmail.com 陳 駿，男，副主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: ichenjun@qq.com

R 737.11

B

1001-7399(2017)03-0307-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.016

接受日期：2017-02-05