李士洋，夏良友，李宇琛，李龍飛，陳鴻雨，何丹婷,卜仕金*

(1.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州 2250091；2.江蘇省動物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇揚(yáng)州 225009；3.北京歐博方醫(yī)藥科技有限公司，北京 100085)

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維他昔布片對貓血液學(xué)指標(biāo)的影響研究

李士洋1,2，夏良友1,2，李宇琛1,2，李龍飛1,2，陳鴻雨1,2，何丹婷3,卜仕金1,2*

(1.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州 2250091；2.江蘇省動物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇揚(yáng)州 225009；3.北京歐博方醫(yī)藥科技有限公司，北京 100085)

為評價(jià)維他昔布片對貓的安全性，將本地24只健康家貓隨機(jī)分為4組，分別為空白組(2 mg/kg)、羅貝考昔對照組(2 mg/kg)、維他昔布1倍推薦劑量組(2 mg/kg)、維他昔布3倍推薦劑量組(6 mg/kg)，每組6只，連續(xù)給藥14 d。于給藥前及給藥后7、14 d測定貓的體溫、體重、血常規(guī)及血生化指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)果表明，給藥前后貓的體溫、體重和臨床表現(xiàn)正常，各試驗(yàn)組間的血常規(guī)及血生化指標(biāo)無顯著差異性。說明維他昔布片對貓的血液學(xué)變化無顯著性影響，用藥安全。

維他昔布；貓；血常規(guī)檢查；血生化檢查

炎癥是機(jī)體對各種致炎因子及局部損傷所產(chǎn)生的以血管滲出為中心的以防御為主的應(yīng)答性反應(yīng)[1]，是威脅動物健康的常見病和多發(fā)病[2]，常用的治療藥物是非甾體類抗炎藥[3]。維他昔布是一種新型的非甾體類抗炎藥[4]，在水中溶解度小，表現(xiàn)為親脂性[5]，是環(huán)氧化酶-2(COX-2)的高選擇性抑制劑[6]，可特異性抑制環(huán)氧化酶-2的生成[7]，從而減少炎性前列腺素類物質(zhì)的合成與集聚，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱作用[8]。維他昔布作為新型選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛效果[9]。由于國內(nèi)對該藥的安全性研究鮮有報(bào)道，為評價(jià)維他昔布片的安全性，本試驗(yàn)研究對貓喂食相應(yīng)臨床推薦劑量藥物后，對其血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了測定試驗(yàn)[10]，以探究該藥對貓血液學(xué)指標(biāo)的影響。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)動物 24只本地健康成年家貓(公母各半)，購自揚(yáng)州市流浪貓收容所。觀察試驗(yàn)貓的健康狀況，注意精神狀態(tài)、呼吸頻率及飲食狀況等，給藥前后每天測定其體溫(正常體溫范圍：38～39.5 ℃)[11]，將確認(rèn)健康的貓于試驗(yàn)條件下預(yù)喂養(yǎng)觀察兩周后進(jìn)行試驗(yàn)。

1.2 藥品與儀器 維他昔布片(規(guī)格：8 mg/片，批號：20160312)、空白片(不含活性成分，賦形劑、外形及體積均同受試品，規(guī)格：8 mg/片，批號：20160316)、羅貝考昔片(規(guī)格：6 mg/片，藥效與維他昔布相近，批號：08410216001098)，均由北京歐博方醫(yī)藥科技有限公司提供。貝克曼Unicel Dxc800 synchron型全自動生化分析儀、Sysmex XE-2100型全自動血液分析儀，真空采血管，酒精棉球，一次性注射器，記號筆。

1.3 試驗(yàn)方法 試驗(yàn)前將貓稱重，隨機(jī)分為空白組、陽性對照組、1倍推薦劑量組及3倍推薦劑量組，分別按劑量給藥空白片(2 mg/kg)、羅貝考昔片(2 mg/kg)、維他昔布片(2 mg/kg)、維他昔布片(6 mg/kg)，每組6只，公母各半，每只單獨(dú)籠養(yǎng)并編號標(biāo)記。口服給藥，每天定時(shí)給藥一次，連續(xù)給藥14 d。于貓情緒穩(wěn)定時(shí)，檢查貓給藥前及每日給藥后精神狀態(tài)、呼吸頻率、飲食狀況及體溫是否正常，并記錄貓每日測定的體溫，待試驗(yàn)結(jié)束時(shí)再次稱重。

于給藥前(0 d)及給藥后的7、14 d用促凝真空采血管采貓前腔靜脈血2 mL，做血生化分析。反映肝功能的指標(biāo)[11]：天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總蛋白(TP)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽固醇(CHO)；反映腎臟功能指標(biāo)[11]：尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)。用抗凝真空采血管采靜脈血1.5 mL，做血常規(guī)分析，檢測指標(biāo)：紅細(xì)胞總數(shù)(RBC)、白細(xì)胞總數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、血小板總數(shù)(PLT)。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 22軟件系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)的顯著性檢驗(yàn)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)各試驗(yàn)組血液學(xué)指標(biāo)的差異顯著性[12]。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般指標(biāo) 4個試驗(yàn)組的貓?jiān)诮o藥前后未出現(xiàn)精神狀態(tài)、呼吸頻率、飲食狀況等方面的異常，體重未出現(xiàn)異常變化，體溫亦在正常范圍內(nèi)。

2.2 血清生化指標(biāo)分析 各試驗(yàn)組血清生化相應(yīng)指標(biāo)在給藥后7、14 d，與給藥前相比較無顯著性差異(P>0.05)，各試驗(yàn)組之間亦無顯著性差異(P>0.05)。說明維他昔布片在2～6 mg/kg劑量范圍內(nèi)對貓的肝臟及腎臟功能沒有明顯的影響。結(jié)果見表1、表2。

2.3 血常規(guī)指標(biāo)分析 各試驗(yàn)組血常規(guī)相應(yīng)指標(biāo)在給藥后7、14 d，與給藥前相比較無顯著性差異(P>0.05)，各試驗(yàn)組之間亦無顯著性差異(P>0.05)。說明維他昔布片在2～6 mg/kg劑量范圍內(nèi)對貓的血常規(guī)指標(biāo)沒有明顯影響。結(jié)果見表3。

3 討論與小結(jié)

維他昔布作為化學(xué)一類新藥[6]，可特異性地抑制COX-2的生成，從而較好的阻止前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，起到抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱作用[13]。目前國內(nèi)未見有相關(guān)文獻(xiàn)對該藥的安全性研究報(bào)道，美國FDA曾研究同類藥物羅貝考昔的靶動物安全性[14]，研究表明羅貝考昔對受試動物有良好的安全性。本研究表明，維他昔布對貓的血常規(guī)指標(biāo)無明顯影響，提示此藥不會造成動物貧血，不影響動物紅細(xì)胞的相關(guān)功能。肝臟和腎臟是機(jī)體內(nèi)最重要的藥物代謝器官，相應(yīng)的血生化指標(biāo)的變化可反映肝臟和腎臟功能變化。AST、ALT是較為重要的兩種轉(zhuǎn)氨酶，可反映肝細(xì)胞有無受損及嚴(yán)重程度，當(dāng)肝細(xì)胞受到損傷時(shí)兩種轉(zhuǎn)氨酶的水平可顯著升高[15]，但對于判斷組織的損傷程度并不具有顯著的特異性[11]，試驗(yàn)檢測結(jié)果顯示隨著給藥時(shí)間的變化，兩種酶的含量在正常范圍內(nèi)有小幅度波動，組間并無明顯變化，含量位于正常范圍，無證據(jù)表明與用藥存在相關(guān)性； TBIL是血液循環(huán)中衰老紅細(xì)胞在肝臟、脾臟及骨髓的單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中分解和破壞的產(chǎn)物，可反映肝臟排泄、分泌及解毒功能，試驗(yàn)檢測結(jié)果顯示隨著給藥時(shí)間的變化，各組均有上升趨勢，但含量位于正常范圍，無證據(jù)表明與用藥存在相關(guān)性；GGT主要存在于細(xì)胞膜和微粒體上，參與谷胱甘肽的代謝，血清中主要來自于肝膽系統(tǒng)，在肝臟中廣泛分布于肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管和整個膽管系統(tǒng)[11]，是診斷膽汁淤積指示酶(包括同工酶)有幫助的酶指標(biāo)，試驗(yàn)檢測結(jié)果顯示其含量高于正常范圍，但各組GGT含量在給藥前已高于正常范圍，而給藥后組間的GGT含量并無明顯變化，因此可以認(rèn)為受試動物的GGT含量高于正常范圍或許與動物品種和來源不同有關(guān)，并非藥物引起；CREA由骨骼肌肌肉內(nèi)肌酸的代謝產(chǎn)生的肌酐和食物等外源性肌酸和肌酐組成，可經(jīng)腎小球自由濾過，且不被腎小管重吸收，腎小球?yàn)V過功能的診斷和過篩指標(biāo)[11]，試驗(yàn)檢測結(jié)果顯示隨著給藥時(shí)間的變化，各組均有上升趨勢，但其含量位于正常范圍，無證據(jù)表明與用藥存在相關(guān)性。綜合試驗(yàn)結(jié)果表明，各試驗(yàn)組在給藥后7、14 d相應(yīng)的檢測指標(biāo)均處于正常范圍，各試驗(yàn)組間無顯著差異，表明維他昔布片對貓的肝腎功能無明顯影響。

表1 各組肝臟功能指標(biāo)變化情況(x±SD,n=6)Tab 1 Changes of liver function parameters in each group(x±SD,n=6)

給藥后與給藥前相比無顯著性差異(P>0.05)；各試驗(yàn)組間無顯著性差異(P>0.05)；相互之間無顯著性差異(P>0.05)。

表2 各組腎臟功能指標(biāo)變化情況(x±SD,n=6)Tab 2 Changes of renal function parameters in each group(x±SD,n=6)

給藥后與給藥前相比無顯著性差異(P>0.05)；各試驗(yàn)組間無顯著性差異(P>0.05)；相互之間無顯著性差異(P>0.05)。

給藥后與給藥前相比無顯著性差異(P>0.05)；各試驗(yàn)組間無顯著性差異(P>0.05)；相互之間無顯著性差異(P>0.05)。

臨床前靶動物安全性研究目的是了解受試藥物在靶動物中的劑量-反應(yīng)曲線[16]，通過對檢測指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)與分析，判斷受試藥物在一定劑量范圍內(nèi)是否對受試動物存在毒性以及確定產(chǎn)生毒性的劑量、時(shí)間及產(chǎn)生機(jī)制。本研究通過對受試動物血液學(xué)指標(biāo)的檢測與分析，探討受試藥物是否對靶動物的肝腎器官造成損傷，以此評價(jià)受試藥物的安全性。綜上所述，維他昔布在3倍推薦劑量(6 mg/kg)下對貓的血液學(xué)指標(biāo)無明顯影響，且動物臨床表現(xiàn)無異常，說明維他昔布對貓的安全范圍較大，用藥安全，此結(jié)論為維他昔布的相關(guān)研究提供了科學(xué)依據(jù)。

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(編輯：侯向輝)

Effect of Vitacoxib Pellet on the Haematological Indexes in Cats

LI Shi-yang1,2,XIA Liang-you1,2,LI Yu-chen1,2,LI Long-fei1,2,CHEN Hong-yu1,2，HE Dan-ting3,BU Shi-jin1,2*

(1.Veterinary Medicine College, Yangzhou University, Yangzhou，Jiangsu 225009，China;2. Jiangsu Co-innovation Center for Prevention and Control of Important Animal Infectious Diseases and Zoonoses, Yangzhou，Jiangsu 225009,China;3．Beijing Orbiepharm Co., Ltd，Beijing 100085，China )

Bu Shijin, E-mail: pushijin@aliyun.com

In order to evaluate the safety of vitacoxib pellets to cats, twenty-four local healthy cats were randomly divided into four treatment groups, 6 in each group, these groups were respectively the blank group(2 mg/kg), the control group of robenacoxib (2 mg/kg), 1 and 3 times the recommended dose group of vitacoxib(2 mg/kg, 6 mg/kg), for 14 days continuously. Then the body temperatures, body weights, blood routine and serum biochemical indexes were measured on 0, 7, 14 days after the first administration. The results indicated that the cats’ body temperatures, body weights and clinical manifestations of normal, blood routine and serum biochemical indexes of each experimental group were no significant difference between pre-dose and after treaded. It indicated that vitacoxib pellet had no significant effects on the changes of the hematology in cats, vitacoxib could be used safely.

vitacoxib；cat；blood routine examination；serum biochemical examination

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.5.10

江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程(PAPD)

李士洋，碩士，從事獸醫(yī)藥理及毒理學(xué)研究。

卜仕金。E-mail:pushijin@aliyun.com

2016-12-03

A

1002-1280 (2017) 05-0048-05

S859.796