鐘利國(guó)

(長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，荊州市第一人民醫(yī)院，湖北 荊州 434000)

滋陰柔肝法聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床研究

鐘利國(guó)

(長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，荊州市第一人民醫(yī)院，湖北 荊州 434000)

目的：觀察滋陰柔肝法聯(lián)合熊去氧膽酸對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者的臨床療效。方法：將67例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PBC患者隨機(jī)分為觀察組(34例)和對(duì)照組(33例)，觀察組以滋陰柔肝為法自擬湯藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療，對(duì)照組采用熊去氧膽酸治療，共治療48周。觀察兩組患者治療前后生化指標(biāo)(TBIL、ALT、AST、ALP、GGT)、免疫球蛋白變化情況，比較兩組中醫(yī)臨床癥狀療效變化、不良反應(yīng)發(fā)生率以及肝硬化發(fā)生率。結(jié)果：兩組患者自24周起均能有效改善生化指標(biāo)(P<0.05或P<0.01)，兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組在臨床癥狀改善、不良反應(yīng)發(fā)生率方面自24周起優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);觀察組的肝硬化發(fā)生率在24周時(shí)與對(duì)照組差異不明顯(P>0.05)，但48周時(shí)低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：滋陰柔肝法聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC臨床療效理想，預(yù)后良好，值得臨床推廣和進(jìn)一步研究。

原發(fā)性膽汁性膽管炎；滋陰柔肝；熊去氧膽酸；臨床觀察

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC，primary biliary cholangitis)，原稱“原發(fā)性膽汁性肝硬化”(PBC，primary biliary cirrhosis)，其病理變化為膽管炎期，匯管區(qū)周圍炎期，進(jìn)行性纖維化期及肝硬化期。近年來(lái),隨著早期診斷技術(shù)的提高，許多“原發(fā)性膽汁性肝硬化”患者僅有肝內(nèi)膽管炎性破壞，而未至肝硬化之病理階段，故更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”[1-2]。臨床上以熊去氧膽酸(UDCA)治療PBC取得一定療效，但UDCA不良反應(yīng)無(wú)法避免，還有UDCA不應(yīng)答等情況的發(fā)生[3]。筆者對(duì)未至肝硬化階段的PBC患者，以滋陰柔肝法中藥湯劑聯(lián)合熊去氧膽酸治療，在改善患者癥狀、延緩肝硬化發(fā)生方面均取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2014年7月—2015年7月在湖北省荊州市第一人民醫(yī)院就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PBC患者67例(男6例，女61例)，平均年齡(48.47±8.72)歲，病程(10.71±5.54)月。隨機(jī)分為觀察組34例(男3例，女31例)和對(duì)照組33例(男3例，女30例)，兩組患者在年齡、性別、病程、病理分期、合并癥、治療前指標(biāo)基線方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2009年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)標(biāo)準(zhǔn)[4]：1)生化顯示難以解釋以ALP升高為主的膽汁淤積；2)抗線粒體抗體(AMA)檢測(cè)陽(yáng)性；3)組織檢查存在非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞。三者之中出現(xiàn)兩條即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)所有患者符合上述AASLD標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡20～65周歲之間；3)依從性良好，能夠完成48周治療方案者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2)合并病毒性肝炎、肝癌、膽結(jié)石等其他肝膽疾病者；3)已至病理Ⅳ期患者；4)妊娠、哺乳期或合并其他重大疾病患者;5)依從性差，未按規(guī)定服藥或資料不全者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組給予優(yōu)思弗(德國(guó)Losan Pharma GmbH，250 mg/粒，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100502)治療，15 mg/(kg·d)。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，以滋陰柔肝為法自擬藥湯劑口服。組方：南沙參15 g，枸杞15 g，當(dāng)歸10 g，生地黃15 g，麥門冬10 g，柴胡10 g，炒白芍15 g，炙甘草8 g，郁金15 g，香附15 g，赤芍15 g，丹參10 g，連翹15 g，薄荷(后下)10 g。隨癥加減，水煎取汁，200 ml/次，每日3次。療程48周。

2.2 觀察指標(biāo)及療效判定

2.2.1 生化指標(biāo)比較

比較治療前、治療24周、48周患者的生化指標(biāo)，包括總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)。

2.2.2 臨床癥狀評(píng)分判定

對(duì)疲勞乏力、皮膚瘙癢、黃疸、腹脹、脅肋不適、食欲不振六個(gè)方面的臨床癥狀，進(jìn)行輕、中、重評(píng)定，并分別對(duì)應(yīng)1、2、3分，比較治療前后癥狀積分變化，以尼莫地平法進(jìn)行療效判定。臨床癥狀積分治療后比治療前下降≥70%為顯效；臨床癥狀積分治療后比治療前下降≥30%，但<70%為有效；癥狀無(wú)減輕或癥狀積分減少<30%為無(wú)效。分別于治療24周后、48周后進(jìn)行評(píng)分判定。

2.2.3 不良反應(yīng)比較

排除患者新發(fā)病癥，統(tǒng)計(jì)服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生頻次，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.2.4 肝硬化發(fā)生率

統(tǒng)計(jì)兩組患者在第24周、第48周病情進(jìn)展至病理Ⅳ期(肝硬化期)的人數(shù)，比較兩組肝硬化患者發(fā)生率。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后生化指標(biāo)變化比較

治療前兩組生化指標(biāo)無(wú)差異(P>0.05)，治療24周后，兩組均較治療前有改善(P<0.05，或P<0.01)，組間比較無(wú)差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后生化指標(biāo)變化比較

注：與同組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01。

3.2 兩組患者治療前后癥狀變化比較

治療后觀察組(34例)中，顯效24例，有效8例，無(wú)效2例，對(duì)照組(33例)中，顯效15例，有效14例，無(wú)效4例，通過(guò)Rimit分析，P<0.05，見表2。

表2 兩組治療前后癥狀變化比較 (例)

注：與同時(shí)間對(duì)照組比較，*P<0.05。

3.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療24周后，對(duì)照組腹瀉4例次，腹痛2例次，皮疹2例次，心悸氣短1例次；觀察組腹瀉2例次，頭暈頭痛1例次。兩組比較，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

3.4 兩組患者肝硬化發(fā)生率比較

治療24周后，對(duì)照組進(jìn)展至肝硬化階段患者2例，治療組0例；治療48周后，對(duì)照組進(jìn)展至肝硬化階段患者5例，治療組1例。見表4。

表4 兩組患者肝硬化發(fā)生率比較

注：與同時(shí)間對(duì)照組比較，*P<0.05。

4 討論

原發(fā)性膽汁性膽管炎是以肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性破壞、匯管區(qū)炎癥、慢性膽汁淤積為病理特征的一種自身免疫性疾病，隨著疾病的進(jìn)展，可發(fā)展至肝纖維化，肝硬化和肝衰竭[5]。有研究顯示,運(yùn)用UDCA積極治療PBC，可以使非肝硬化階段患者組織學(xué)改善[6]，此與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“既病防變”之“治未病”相合。隨著PBC的早期診斷，通過(guò)中西醫(yī)途徑遏制PBC患者進(jìn)展至肝硬化階段值得重視。

近年來(lái)，關(guān)于PBC的中醫(yī)文獻(xiàn)報(bào)道多聚焦于原發(fā)性膽汁性肝硬化，提出了肝郁脾虛、水濕內(nèi)阻、肝腎陰虛、氣滯血瘀等中醫(yī)證候特點(diǎn)[7]，以及扶正化瘀[8]、清熱解毒利濕[9]等治則治法。然而，筆者通過(guò)辨病、辨證與辨癥相結(jié)合，認(rèn)為原發(fā)性膽汁性膽管炎之病機(jī)主要為肝虛膽?zhàn)?。膽?zhàn)稣撸懼俜e難出，久而壅遏成邪，侵襲肝膽而病。膽?zhàn)鲋颍钟筛侮幪摱?，蓋肝體陰而用陽(yáng)，肝陰不足則其用不能，肝失調(diào)達(dá)而疏泄不利致膽?zhàn)鲋畽C(jī)，又多橫侮脾土，故可見腹脹、食欲不振、泄瀉等消化道癥狀；“肝為罷極之本”，肝虛則多乏力；又肝藏血，陰虛則熱，故肝陰虧虛不能潤(rùn)而有口目干澀、干燥綜合征等，血燥而致皮膚瘙癢。因此，在治療上應(yīng)該以滋肝陰為要，蓋《類證治裁》言：“肝為剛臟，職司疏泄，用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和。”肝陰虛之證，滋陰柔肝即為補(bǔ)，肝體得補(bǔ)，則肝用得復(fù)，條達(dá)疏泄之機(jī)正常方可治標(biāo)治本。故筆者取一貫煎滋陰養(yǎng)肝之效以為主方，佐以炒白芍、炙甘草酸甘化陰增滋肝陰之效，又加柴胡、香附、郁金、薄荷理肝氣助條達(dá)，以赤芍、丹參暢血通瘀，以連翹、薄荷清熱解毒，除壅遏之邪。

有研究證明，滋陰清熱諸藥合用，有行養(yǎng)肝陰，滋肝體，達(dá)肝用，暢肝膽之功，一方面能解膽汁淤積之癥，另一方面可能通過(guò)“滋陰”降低患者自身免疫反應(yīng)的能力[10]，下調(diào)本病患者自身免疫反應(yīng)。聯(lián)用UDCA，可以在改善患者肝膽生化指標(biāo)、臨床癥狀方面均取得良好療效(P<0.05或P<0.01)。雖然在改善患者生化指標(biāo)方面未優(yōu)于UDCA(P>0.05)，但能夠更有效改善患者臨床癥狀(P<0.05)，不良反應(yīng)少(P<0.05)，而且能夠有效延緩疾病進(jìn)程，降低肝硬化發(fā)生率(P<0.05)，值得臨床推廣。

[1] 夏玉敬,周瑩群,郭傳勇.PBC命名共識(shí)解讀：從原發(fā)性膽汁性肝硬化到原發(fā)性膽汁性膽管炎[J].世界臨床藥物,2015,36(12):793-796.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)[J].肝臟,2015,20(12):960-968.

[3] Dyson JK,Hirschfield GM,Adams DH,et al.Novel therapeutic targets in primary biliary cirrhosis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2015,12(3):147-158.

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[10] 賴梅生.滋陰清熱方對(duì)陰虛內(nèi)熱證SLE白細(xì)胞基因及蛋白表達(dá)譜的動(dòng)態(tài)影響[D].廣東:廣州中醫(yī)藥大學(xué),2007:24.

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鐘利國(guó)(1970-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療肝病臨床工作。

2016-08-30

R285.6

B

1002-2406(2017)03-0061-03

修回日期：2016-09-10