鐘利國

(長江大學臨床醫(yī)學院，荊州市第一人民醫(yī)院，湖北 荊州 434000)

滋陰柔肝法聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床研究

鐘利國

(長江大學臨床醫(yī)學院，荊州市第一人民醫(yī)院，湖北 荊州 434000)

目的：觀察滋陰柔肝法聯(lián)合熊去氧膽酸對原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者的臨床療效。方法：將67例符合納入標準的PBC患者隨機分為觀察組(34例)和對照組(33例)，觀察組以滋陰柔肝為法自擬湯藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療，對照組采用熊去氧膽酸治療，共治療48周。觀察兩組患者治療前后生化指標(TBIL、ALT、AST、ALP、GGT)、免疫球蛋白變化情況，比較兩組中醫(yī)臨床癥狀療效變化、不良反應發(fā)生率以及肝硬化發(fā)生率。結(jié)果：兩組患者自24周起均能有效改善生化指標(P<0.05或P<0.01)，兩組療效差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組在臨床癥狀改善、不良反應發(fā)生率方面自24周起優(yōu)于對照組(P<0.05);觀察組的肝硬化發(fā)生率在24周時與對照組差異不明顯(P>0.05)，但48周時低于對照組(P<0.05)。結(jié)論：滋陰柔肝法聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC臨床療效理想，預后良好，值得臨床推廣和進一步研究。

原發(fā)性膽汁性膽管炎；滋陰柔肝；熊去氧膽酸；臨床觀察

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC，primary biliary cholangitis)，原稱“原發(fā)性膽汁性肝硬化”(PBC，primary biliary cirrhosis)，其病理變化為膽管炎期，匯管區(qū)周圍炎期，進行性纖維化期及肝硬化期。近年來,隨著早期診斷技術(shù)的提高，許多“原發(fā)性膽汁性肝硬化”患者僅有肝內(nèi)膽管炎性破壞，而未至肝硬化之病理階段，故更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”[1-2]。臨床上以熊去氧膽酸(UDCA)治療PBC取得一定療效，但UDCA不良反應無法避免，還有UDCA不應答等情況的發(fā)生[3]。筆者對未至肝硬化階段的PBC患者，以滋陰柔肝法中藥湯劑聯(lián)合熊去氧膽酸治療，在改善患者癥狀、延緩肝硬化發(fā)生方面均取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2014年7月—2015年7月在湖北省荊州市第一人民醫(yī)院就診的符合納入標準的PBC患者67例(男6例，女61例)，平均年齡(48.47±8.72)歲，病程(10.71±5.54)月。隨機分為觀察組34例(男3例，女31例)和對照組33例(男3例，女30例)，兩組患者在年齡、性別、病程、病理分期、合并癥、治療前指標基線方面比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

參考2009年美國肝病研究學會(AASLD)標準[4]：1)生化顯示難以解釋以ALP升高為主的膽汁淤積；2)抗線粒體抗體(AMA)檢測陽性；3)組織檢查存在非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞。三者之中出現(xiàn)兩條即可診斷。

1.3 納入標準

1)所有患者符合上述AASLD標準；2)年齡20～65周歲之間；3)依從性良好，能夠完成48周治療方案者。

1.4 排除標準

1)不符合診斷標準者；2)合并病毒性肝炎、肝癌、膽結(jié)石等其他肝膽疾病者；3)已至病理Ⅳ期患者；4)妊娠、哺乳期或合并其他重大疾病患者;5)依從性差，未按規(guī)定服藥或資料不全者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組給予優(yōu)思弗(德國Losan Pharma GmbH，250 mg/粒，批準文號：H20100502)治療，15 mg/(kg·d)。

觀察組在對照組治療基礎上，以滋陰柔肝為法自擬藥湯劑口服。組方：南沙參15 g，枸杞15 g，當歸10 g，生地黃15 g，麥門冬10 g，柴胡10 g，炒白芍15 g，炙甘草8 g，郁金15 g，香附15 g，赤芍15 g，丹參10 g，連翹15 g，薄荷(后下)10 g。隨癥加減，水煎取汁，200 ml/次，每日3次。療程48周。

2.2 觀察指標及療效判定

2.2.1 生化指標比較

比較治療前、治療24周、48周患者的生化指標，包括總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)。

2.2.2 臨床癥狀評分判定

對疲勞乏力、皮膚瘙癢、黃疸、腹脹、脅肋不適、食欲不振六個方面的臨床癥狀，進行輕、中、重評定，并分別對應1、2、3分，比較治療前后癥狀積分變化，以尼莫地平法進行療效判定。臨床癥狀積分治療后比治療前下降≥70%為顯效；臨床癥狀積分治療后比治療前下降≥30%，但<70%為有效；癥狀無減輕或癥狀積分減少<30%為無效。分別于治療24周后、48周后進行評分判定。

2.2.3 不良反應比較

排除患者新發(fā)病癥，統(tǒng)計服藥期間不良反應發(fā)生頻次，比較兩組不良反應發(fā)生率。

2.2.4 肝硬化發(fā)生率

統(tǒng)計兩組患者在第24周、第48周病情進展至病理Ⅳ期(肝硬化期)的人數(shù)，比較兩組肝硬化患者發(fā)生率。

2.3 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后生化指標變化比較

治療前兩組生化指標無差異(P>0.05)，治療24周后，兩組均較治療前有改善(P<0.05，或P<0.01)，組間比較無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后生化指標變化比較

注：與同組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01。

3.2 兩組患者治療前后癥狀變化比較

治療后觀察組(34例)中，顯效24例，有效8例，無效2例，對照組(33例)中，顯效15例，有效14例，無效4例，通過Rimit分析，P<0.05，見表2。

表2 兩組治療前后癥狀變化比較 (例)

注：與同時間對照組比較，*P<0.05。

3.3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

治療24周后，對照組腹瀉4例次，腹痛2例次，皮疹2例次，心悸氣短1例次；觀察組腹瀉2例次，頭暈頭痛1例次。兩組比較，觀察組的不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

3.4 兩組患者肝硬化發(fā)生率比較

治療24周后，對照組進展至肝硬化階段患者2例，治療組0例；治療48周后，對照組進展至肝硬化階段患者5例，治療組1例。見表4。

表4 兩組患者肝硬化發(fā)生率比較

注：與同時間對照組比較，*P<0.05。

4 討論

原發(fā)性膽汁性膽管炎是以肝內(nèi)細小膽管的慢性非化膿性破壞、匯管區(qū)炎癥、慢性膽汁淤積為病理特征的一種自身免疫性疾病，隨著疾病的進展，可發(fā)展至肝纖維化，肝硬化和肝衰竭[5]。有研究顯示,運用UDCA積極治療PBC，可以使非肝硬化階段患者組織學改善[6]，此與傳統(tǒng)醫(yī)學“既病防變”之“治未病”相合。隨著PBC的早期診斷，通過中西醫(yī)途徑遏制PBC患者進展至肝硬化階段值得重視。

近年來，關于PBC的中醫(yī)文獻報道多聚焦于原發(fā)性膽汁性肝硬化，提出了肝郁脾虛、水濕內(nèi)阻、肝腎陰虛、氣滯血瘀等中醫(yī)證候特點[7]，以及扶正化瘀[8]、清熱解毒利濕[9]等治則治法。然而，筆者通過辨病、辨證與辨癥相結(jié)合，認為原發(fā)性膽汁性膽管炎之病機主要為肝虛膽?zhàn)?。膽?zhàn)稣?，膽汁淤積難出，久而壅遏成邪，侵襲肝膽而病。膽?zhàn)鲋?，又由肝陰虛而起，蓋肝體陰而用陽，肝陰不足則其用不能，肝失調(diào)達而疏泄不利致膽?zhàn)鲋畽C，又多橫侮脾土，故可見腹脹、食欲不振、泄瀉等消化道癥狀；“肝為罷極之本”，肝虛則多乏力；又肝藏血，陰虛則熱，故肝陰虧虛不能潤而有口目干澀、干燥綜合征等，血燥而致皮膚瘙癢。因此，在治療上應該以滋肝陰為要，蓋《類證治裁》言：“肝為剛臟，職司疏泄，用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和?！备侮幪撝C，滋陰柔肝即為補，肝體得補，則肝用得復，條達疏泄之機正常方可治標治本。故筆者取一貫煎滋陰養(yǎng)肝之效以為主方，佐以炒白芍、炙甘草酸甘化陰增滋肝陰之效，又加柴胡、香附、郁金、薄荷理肝氣助條達，以赤芍、丹參暢血通瘀，以連翹、薄荷清熱解毒，除壅遏之邪。

有研究證明，滋陰清熱諸藥合用，有行養(yǎng)肝陰，滋肝體，達肝用，暢肝膽之功，一方面能解膽汁淤積之癥，另一方面可能通過“滋陰”降低患者自身免疫反應的能力[10]，下調(diào)本病患者自身免疫反應。聯(lián)用UDCA，可以在改善患者肝膽生化指標、臨床癥狀方面均取得良好療效(P<0.05或P<0.01)。雖然在改善患者生化指標方面未優(yōu)于UDCA(P>0.05)，但能夠更有效改善患者臨床癥狀(P<0.05)，不良反應少(P<0.05)，而且能夠有效延緩疾病進程，降低肝硬化發(fā)生率(P<0.05)，值得臨床推廣。

[1] 夏玉敬,周瑩群,郭傳勇.PBC命名共識解讀：從原發(fā)性膽汁性肝硬化到原發(fā)性膽汁性膽管炎[J].世界臨床藥物,2015,36(12):793-796.

[2] 中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會消化病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)[J].肝臟,2015,20(12):960-968.

[3] Dyson JK,Hirschfield GM,Adams DH,et al.Novel therapeutic targets in primary biliary cirrhosis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2015,12(3):147-158.

[4] 張程,盧永康.47例原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床分析[J].東南國防醫(yī)藥,2016,18(1):82-83.

[5] 廖嬌.扶正化瘀法聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床研究[D].武漢:湖北中醫(yī)藥大學,2014:2.

[6] 端木潛,何峰,王智勝,等.熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化1年總結(jié)報告[J].實用肝臟病雜志,2009,12(1):50-52.

[7] 李良學.原發(fā)性膽汁性肝硬化中醫(yī)證候特點和調(diào)肝理脾方作用機理研究[D].太原:山西省中醫(yī)藥研究院,2015:12.

[8] 吳穎,姚定康,朱樑,等.熊去氧膽酸聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(11):1477-1482.

[9] 史文麗,張曉峰,李建宇,等.豨簽二黃湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者40例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志,2014,55(19):1660-1663.

[10] 賴梅生.滋陰清熱方對陰虛內(nèi)熱證SLE白細胞基因及蛋白表達譜的動態(tài)影響[D].廣東:廣州中醫(yī)藥大學,2007:24.

歡迎訂閱2017年《中醫(yī)藥信息》雜志

唯一投稿途徑為：郵箱zyyxxbjb@sina.com

鐘利國(1970-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療肝病臨床工作。

2016-08-30

R285.6

B

1002-2406(2017)03-0061-03

修回日期：2016-09-10