陳麗如，劉源，張嘉琰，彭龍，張立平

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)國際交流與合作處，北京 100029)

實(shí) 驗(yàn) 研 究

柴芪湯對代謝綜合征大鼠血管損傷預(yù)防及治療的干預(yù)機(jī)制研究

陳麗如1，劉源1，張嘉琰1，彭龍1，張立平2*

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)國際交流與合作處，北京 100029)

目的：觀察柴芪湯對飲食誘發(fā)的代謝綜合征(MS)模型大鼠血管損傷的預(yù)防及治療的干預(yù)效果，探討其血管保護(hù)機(jī)制。方法：將56只SPF級雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、中藥預(yù)防組和中藥治療組，除正常組外其余各組用高鹽高脂高糖飲食喂養(yǎng)。中藥預(yù)防組從造模第一天開始給予柴芪湯[5.67 g/(kg·d)]；中藥治療組前8周使用蒸餾水灌胃對照，從第8周開始使用柴芪湯灌胃8周。分別于8周末和16周末檢測大鼠血清血糖及胰島素，評價(jià)胰島素抵抗情況，同時(shí)采用ELISA法檢測各組大鼠血清中sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α及IL-6的水平，并取大鼠腹主動(dòng)脈血管檢測NF-κB蛋白表達(dá)。結(jié)果：模型組大鼠血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、血脂、血清sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α及IL-6水平、血管NF-κB蛋白表達(dá)明顯高于正常組(P<0.05)；使用柴芪湯干預(yù)后各項(xiàng)指標(biāo)均明顯低于模型組(P<0.05)；但早期預(yù)防組的各項(xiàng)指標(biāo)較治療組的更具有優(yōu)勢。結(jié)論：柴芪湯可能通過影響血清sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α、IL-6的水平及NF-κB蛋白從而對MS血管損傷起到一定的干預(yù)效果，同時(shí)柴芪湯早期預(yù)防用藥比治療給藥效果明顯。

代謝綜合征；柴芪湯；血管損傷；預(yù)防及治療

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以一組癥候群來定義的[1]，其主要表現(xiàn)為胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、中心性肥胖、高血壓、高胰島素血癥及脂質(zhì)代謝紊亂等。諸多文獻(xiàn)證實(shí)MS極大的增加了心血管疾病、糖尿病及各種因素死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2-5]。MS與心腦血管病密切相關(guān)，是心腦血管疾病危險(xiǎn)因子的聚集狀態(tài)，可最終導(dǎo)致心腦血管疾病惡性事件的發(fā)生[6]。課題組多年研究發(fā)現(xiàn)具有疏肝健脾、活血化瘀功效的柴芪湯對于慢性代謝性疾病的干預(yù)效果，本研究擬采用高鹽高脂高糖飲食誘導(dǎo)MS大鼠模型，探討柴芪湯對MS血管損傷預(yù)防及治療的干預(yù)機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼料

SPF級SD雄性大鼠6～8周齡，體質(zhì)量(200±20)g，共56只。購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司[合格證號：SCXK(京2012-0001)]。高鹽高脂高糖飼料(52.5%基礎(chǔ)飼料，10%熟豬油，10%蛋黃粉，2%膽固醇，10%奶粉，10%果糖，5%食用鹽，0.5%膽鹽)由北京科澳協(xié)力飼料有限公司提供。

1.2 藥品、主要試劑及儀器

柴芪湯(柴胡10 g，黃芪30 g，白術(shù)10 g，枳實(shí)10 g，三七粉3 g)由北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院中藥房代煎制備。

葡萄糖(blood glucose，BG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)測試盒(中生北控生物科技股份有限公司)；胰島素放免試劑盒(北京華英生物技術(shù)研究所，批號20141201)；血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)的ELISA試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技有限公司)；NF-κB p65(Sc-372)抗體(美國Santa Cruz公司)；β-actin抗體(TA-09)(中杉金橋生物技術(shù)有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 動(dòng)物飼養(yǎng)及干預(yù)

將56只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為4組：正常組、模型組、中藥預(yù)防組，每組16只；中藥治療組8只。除正常組給予普通飼料外，其余三組均給予高鹽高脂高糖飼料喂養(yǎng)。自造模第1天開始每天灌胃1次，柴芪湯組給予柴芪湯5.67 g/(kg·d)(按“人和動(dòng)物體表面積折算的等效劑量比值表”計(jì)算)，正常組及模型組給予10 ml/(kg·d)蒸餾水對照，中藥治療組在前8周給予蒸餾水對照，8周后給予柴芪湯治療觀察。

1.3.2 標(biāo)本采集

大鼠自由進(jìn)食、進(jìn)水，持續(xù)給藥，于第8周末及第16周末各取材1次，每組每次取材8只(中藥治療組只在第16周取材)。末次給藥后禁食不禁水12 h，稱重后以10%水合氯醛溶液(4 ml/kg)腹腔注射麻醉，于腹主動(dòng)脈取血，靜置1 h，置于離心機(jī)4℃，3 000 r/min離心15 min，分離上層血清，分裝后于-80℃冰箱保存待檢。取血完成后，仔細(xì)剝離腹主動(dòng)脈，切取約1.0 cm左右的腹主動(dòng)脈血管，用冰生理鹽水沖洗后立即轉(zhuǎn)置于凍存管中，-80℃冰箱凍存待用。

1.3.3 指標(biāo)檢測及計(jì)算

用全自動(dòng)生化分析儀(型號：日立7160)測定血清FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C;r-911全自動(dòng)放免計(jì)數(shù)儀檢測FINS，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。穩(wěn)態(tài)模型HOMA，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(IRI)：(FBG×FINS)/22.5。按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行VCAM-1、ICAM-1、TNF-α及IL-6的測定。

1.3.4 Western blot檢測NF-κB p65蛋白表達(dá)

將凍存的血管組織取出置于冰上，加入RIPA裂解液2 ml及20 μl PMSF，在冰浴下使用超聲勻漿機(jī)勻漿5 s/次，間隔5 s，共10次，至勻漿液均勻無顆粒為止。冰浴靜置1 h；4 ℃離心，30 000 r/min，10 min，提取上清液。BCA法定量后，將蛋白高溫變性，行聚丙酰胺凝膠電泳，轉(zhuǎn)移至PVDF膜，5%脫脂奶粉室溫封閉1.5 h。NF-κB p65抗體用5%脫脂牛奶稀釋(1∶500)，將PVDF膜浸于抗體稀釋液中，4℃過夜，洗滌后加二抗室溫孵育1.5 h，再次洗膜后滴加ECL發(fā)光試劑，曝光顯影，對條帶進(jìn)行半定量分析，利用軟件讀取積分光密度值(OD)，以目的蛋白的OD值除以內(nèi)參(β-actin)條帶的OD值作為最終結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠血清FBG、FINS及IRI比較

8周末模型組FBG、FINS較正常組明顯升高(P<0.05)，預(yù)防組干預(yù)8周FBG比模型組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)模型組大鼠IRI升高，與正常組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，預(yù)防組IRI值較模型組降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。16周時(shí)各組大鼠FBG及FINS較8周時(shí)升高，模型組FBG、FINS及IRI與正常組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，預(yù)防組及治療組的各項(xiàng)指標(biāo)較模型組明顯減低，但預(yù)防組及治療組兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 各組大鼠血清FGB、FINS及IRI比較

注：模型組與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05。

2.2各組大鼠血清血脂水平的比較

8周和16周均可見模型組與正常組比較TG、TC及LDL-C明顯升高(P<0.05)，HDL-C降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；8周時(shí)中藥預(yù)防組TG、HDL-C及LDL-C較模型組有明顯改善(P<0.05)，但TC比較模型組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。16周時(shí)模型組TG、TC、HDL-C、LDL-C四項(xiàng)指標(biāo)與正常組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；中藥干預(yù)16周后可見四項(xiàng)指標(biāo)較模型組明顯改善(P<0.05)；治療組用藥8周與模型組比較TG、TC、LDL-C明顯降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但HDL-C與模型組比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。預(yù)防組比治療組可更明顯降低血清TG(P<0.05)。見表2～3。

表2 8周各組大鼠血清血脂比較

注：與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05。

表3 16周各組大鼠血清血脂比較

注：與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05；與預(yù)防組比較，※P<0.05。

2.3 各組大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1含量比較

如表4所示，8周模型組大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1水平與正常組比較顯著升高(P<0.01)；預(yù)防組給藥后較模型組可顯著降低血清中sICAM-1及sVCAM-1水平(P<0.05)。16周模型組大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1水平與正常組比較明顯升高(P<0.05)；預(yù)防組及治療組與模型組比較可明顯降低sICAM-1及sVCAM-1水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)預(yù)防組較治療組具有更顯著的效果，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 各組大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1比較

注：與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05；與預(yù)防組比較，※P<0.05。

2.4 各組大鼠血清TNF-α及IL-6含量

如表5所示，模型組大鼠血清TNF-α及IL-6水平與正常組比較顯著升高(P<0.01)；預(yù)防組給藥8周后，血清TNF-α及IL-6水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)防組給藥16周及治療組給藥8周后與模型組比較明顯降低了TNF-α及IL-6血清含量，且預(yù)防組較治療組有更明顯的優(yōu)勢，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 各組大鼠血清TNF-α及IL-6水平比較

注：與正常組比較，#P<0.05；與模型組比較，*P<0.05，與預(yù)防組比較，※P<0.05。

2.5 各組NF-κB p65蛋白的表達(dá)情況

與正常組相比，模型組NF-κB p65蛋白在8周及16周表達(dá)均增強(qiáng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；預(yù)防組NF-κB p65蛋白在8周及16周表達(dá)與模型組相比均降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。16周治療組NF-κB p65蛋白表達(dá)較模型組比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表6及圖1。

表6 各組大鼠血管NF-κB p65蛋白表達(dá)

注：與正常組比較，#P<0.05，與模型組比較，*P<0.05。

圖1 各組大鼠血管NF-κB p65蛋白表達(dá)

3 討論

課題組長期致力于脾胃運(yùn)化功能和慢性代謝性疾病的相關(guān)性研究，在結(jié)合臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上選用柴芪湯來觀察其干預(yù)MS的相關(guān)作用。方中補(bǔ)中益氣的黃芪與疏肝解郁調(diào)暢氣機(jī)的柴胡，共為君藥；白術(shù)益氣健脾，配合黃芪共奏健脾助運(yùn)化濕之效，為臣藥；另以理氣解郁活血化瘀之藥為佐使共同組成柴芪湯。

柴芪湯各組成藥現(xiàn)代藥理研究顯示：柴胡有效成分柴胡皂苷d可抑制小鼠血清TC、TG、LDL的升高，抑制小鼠高脂血癥的形成[7]。并且柴胡具有顯著的抗炎作用，對多種炎癥過程包括毛細(xì)血管通透性升高、炎癥介質(zhì)釋放、白細(xì)胞游走和結(jié)締組織增生等均有一定的抑制作用[8]。黃芪有效成分具有抗動(dòng)脈粥樣硬化[9-10]、抗血管內(nèi)皮損傷[11]、降血糖[12]、多臟器保護(hù)等作用[13]，同時(shí)對代謝綜合癥及內(nèi)皮功能障礙[14]具有保護(hù)作用。白術(shù)具有利尿、抗炎、抗凝血、保護(hù)心血管、減肥、降血糖[15]、抑制炎性因子及血管內(nèi)皮生長因子的活性[16]。枳實(shí)具有抑制脂質(zhì)過氧化[17]、抗血栓、抗氧化、抗菌、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝和降血糖等作用[18]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可通過降血脂，降低血清炎性因子、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血漿纖維蛋白原水平等起到防治動(dòng)脈粥樣硬化[19-23]；并且可顯著降低全血黏度、紅細(xì)胞聚集率、紅細(xì)胞壓積及血小板凝聚率起到防止血栓形成[24-27]。

既往研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與ICAM-1及VCAM-1等黏附分子的過度表達(dá)有關(guān)[28]。ICAM-1可使白細(xì)胞流動(dòng)變緩，使其與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力增強(qiáng)，炎癥細(xì)胞停留在浸潤部位的時(shí)間延長等介導(dǎo)并增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[29]。VCAM-1主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞等部位，介導(dǎo)白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附游走滲出，并使該兩種細(xì)胞停留于損傷區(qū)[30]。本實(shí)驗(yàn)中模型大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1含量升高，預(yù)防組在給藥8周及16周時(shí)與模型組對比可明顯降低血清sICAM-1及sVCAM-1含量，治療組較模型組也有一定降低血清sICAM-1及sVCAM-1含量的作用，但其作用效果不如預(yù)防組。

MS還是一個(gè)系統(tǒng)性的低度炎癥狀態(tài)，炎癥存在于多個(gè)MS組分中，已經(jīng)成為MS重要致病機(jī)制之一。TNF-α、IL-6與MS密切相關(guān)，當(dāng)MS發(fā)生時(shí)，TNF-α、IL-6的水平增高[31]。當(dāng)發(fā)生IR時(shí)，血中和脂肪組織中TNF-α過度表達(dá)，且與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)[32]。諸多文獻(xiàn)證實(shí)IR時(shí)IL-6的表達(dá)生成增多與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號途徑的激活有關(guān)[33-35]。Fernandez-Real等[36]發(fā)現(xiàn)IL-6與IR有關(guān)，且在控制體重指數(shù)、體脂含量后，其血漿IL-6水平仍與胰島素敏感性相關(guān)。使用柴芪湯干預(yù)后對比模型組可有明顯的效果，預(yù)防組降低TNF-α及IL-6含量的作用較治療組更佳。

NF-κB是一種分布和作用十分廣泛的真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞生長、分化、黏附、凋亡與炎癥反應(yīng)，具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。NF-κB信號通路在胰島素抵抗各個(gè)階段里都可在不同的細(xì)胞里被激活[37]，同時(shí)也可激活多種免疫和炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因包括iNOS、TNF-α、IL-1、IL-6、ICAM-1和VCAM-1等[38]，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)直接影響動(dòng)脈粥樣硬化的起始和發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈管壁的一種病態(tài)，是由炎癥過程所控制的[39]，NF-κB調(diào)控的促炎通路與代謝性血管疾病緊密相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為NF-κB是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)機(jī)理之一[40]。柴芪湯的預(yù)防用藥效果明顯，在8周及16周與模型組比較都可明顯降低NF-κB蛋白的表達(dá)，但發(fā)病后給藥8周的治療組與同時(shí)期的模型組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢娭兴幵缙诟深A(yù)效果比發(fā)病后期治療效果更明顯。

對于MS的治療目前尚無特效藥物，西藥主要針對MS的各個(gè)組分進(jìn)行治療，控制及降低其發(fā)展為心腦血管疾病的危險(xiǎn)性。中醫(yī)藥治療疾病重視辨證論治，通過整體調(diào)節(jié)來改善人體的病理狀態(tài)，且副作用小，越來越受到人們的重視[41-44]。MS與心腦血管病關(guān)系密切，可明顯增高心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[45]，最終導(dǎo)致心腦血管疾病惡性事件的發(fā)生，因此降低MS患者動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)對預(yù)防惡性事件的發(fā)生具有重要意義。中藥復(fù)方具有多層次、多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢，早期干預(yù)對于MS動(dòng)脈粥樣硬化有一定的防治效果，但其機(jī)理機(jī)制復(fù)雜仍是我們研究的方向。

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Protective and Therapeutic Mechanism of Chaiqi Decoction on Vascular Injury of MS Rats

CHEN Li-ru1, LIU Yuan1, ZHANG Jia-yan1, PENG Long1, ZHANG Li-ping2*

(1.Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100078,China;2.International Exchange and Cooperation Office, Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

Objective:To observe the effect of Chaiqi decoction on vascular injury of metabolic syndrome rat models and to investigate its mechanism. Methods：The rats were randomly divided into a normal group,a model group, a prevention group and a treatment group. The rat models were established by feeding high fat, high sugar and high salt diet for 8 weeks. The prevention group was given Chaiqi decoction [5.67 g/(kg·d)] from the beginning of modeling, and the treatment group was given Chaiqi decoction since the 8thweek. The blood glucose and insulin were detected at 8thand 16thweeks. The levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum were measured by ELISA,and the protein expressions of NF-κB in the vessel were detected by Western blot. Results：Compared with that of the normal group, the blood glucose, insulin, insulin resistance index, the levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum, the protein expressions of NF-κB in vessel were significantly increased in model group(P<0.05). All the indexes of the prevention group and treatment group were lower than those of the model group,and the difference was statistically significant(P<0.05). The indexes of prevention group had more advantages than those of the treatment group. Conclusion：Chaiqi decoction has some active effects on the MS vessel injury by reducing the levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum and the protein expressions of NF-κB in vessel. Using Chaiqi decoction at early stage as a prevention can have a better result than as a treatment.

Metabolic syndrome; Chaiqi decoction; Vessel injury; Prevention and treatment

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81273695)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目(No.20130013110016)

陳麗如(1987-)，女，博士研究生，主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性代謝性疾病。

張立平*(1963-)，女，博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性代謝性疾病。

2016-06-30

R285.5

A

1002-2406(2017)03-0039-05

修回日期：2016-07-10