浙江省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會

●專家共識

浙江省血友病診療專家指導意見

浙江省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會

第一部分 前言

血友病是一種遺傳性出血性疾病，呈X染色體連鎖隱性遺傳。由于凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突變使凝血因子Ⅷ或Ⅸ產(chǎn)生減少所致。血友病是一種終身疾病，目前輸注凝血因子是唯一有效的治療手段。經(jīng)過治療，患者可以和正常人一樣，創(chuàng)造財富，反哺社會。相反，血友病患者一旦致殘，將終身成為社會的負擔。全球近1/4的血友病患者在中國，而只有不到5%的血友病患者在接受治療。此外，缺乏正規(guī)綜合治療也讓患者們常事倍功半。擴大血友病相關(guān)的?？漆t(yī)護人員隊伍并提高其專業(yè)水平，是改善血友病治療現(xiàn)狀的當務之急。引進國際先進的血友病治療理念、方法和藥物將對改善我國的血友病治療現(xiàn)狀大有裨益。

基于上述原因，浙江省數(shù)位血液科、骨科、康復科、護理部等知名專家，聯(lián)合撰寫《浙江省血友病診療專家指導意見》（以下簡稱《指導意見》），目的就是希望讓基層醫(yī)務人員系統(tǒng)地了解血友病的相關(guān)知識，早期干預，預防出血，及時治療防止殘疾，提高血友病患者的生存質(zhì)量，減輕社會和家庭負擔，全面實現(xiàn)血友病管理的規(guī)范化、專業(yè)化、科學化。提倡血友病診療的核心宗旨：預防為先、精準治療、綜合關(guān)懷、多學科合作。

本《指導意見》包括血友病概述、血友病的按需治療、血友病的預防治療、血友病的康復/物理治療、血友病骨科圍手術(shù)期的處理、血友病抑制物的診治、血友病的兒科治療、血友病的心理治療/綜合關(guān)懷、護理和教育、凝血因子制品簡介等。

（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 麥文淵）

第二部分 概述

1.血友病的流行病學資料

血友病分為A、B兩型。血友病A是凝血因子Ⅷ缺乏所導致的出血性疾病，約占先天性出血性疾病的85%，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）和世界血友病聯(lián)盟（WFH）1990年聯(lián)合會議的報告，血友病A的發(fā)病率約為15～20/10萬人口，歐美各國統(tǒng)計，約為5～10/10萬人口，中國血友病A發(fā)病率約為3～4/10萬人口。血友病B，又稱凝血因子Ⅸ缺乏癥，發(fā)病率約1.0～1.5/10萬人口，占血友病的15%～20%。

2.血友病的臨床表現(xiàn)

血友病A與血友病B的臨床表現(xiàn)相同，表現(xiàn)為外傷后或自發(fā)性關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可胃腸道、泌尿系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。出血所導致的壓迫及周圍神經(jīng)受累可引起麻木、肌肉萎縮；壓迫血管可發(fā)生組織壞死；上呼吸道壓迫可引起窒息。根據(jù)FⅧ或FⅨ的活性水平，分為輕型、中型和重型（見表1）。

表1 血友病的臨床分型

其中，以關(guān)節(jié)出血最常見（占所有出血表現(xiàn)的70%～80%），是血友病最常見且最具特征性的出血表現(xiàn)，也是血友病患者致殘的主要原因。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、活動障礙，反復出血導致關(guān)節(jié)畸形。

3.血友病的實驗室檢查

1）初篩試驗：

血小板計數(shù)正常；凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）均正常；凝血酶原消耗試驗（PCT）、部分凝血活酶時間（APTT）延長。

2）FⅧ、FⅨ因子活性測定：

凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）、凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）均明顯減少；血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）正常。

3）抑制物檢測：

a）抑制物大多產(chǎn)生于使用凝血因子制劑的前75個暴露日內(nèi)，其中第10～20個暴露日的風險最高。因此，血友病患者在第1～50個暴露日應定期進行抑制物檢測。即使在第50個暴露日之后，患者仍應每年檢測兩次，直至完成第150～200個暴露日，此后，每年至少檢測1次。

b）此外，在出現(xiàn)以往常用劑量的凝血因子制劑輸注后止血效果越來越差、出血越來越難控制時應及早到有條件的血友病中心檢測抑制物。

c）任何手術(shù)之前也應進行抑制物篩查。

4）基因診斷：

血友病分子水平存在著顯著的遺傳異質(zhì)性，基因診斷血友病是一種有效精確快速的方法，目前主要采用PCR進行基因分析。針對血友病患者及攜帶者應進行基因篩查和產(chǎn)前診斷。

4.血友病的診斷

1）臨床診斷的標準：

a）多為男性患者（女性純合子極少見）,有或無家族史，有家族史者符合X性聯(lián)隱性遺傳規(guī)律。

b）關(guān)節(jié)，肌肉，深部組織出血，有或無活動過久，用力，創(chuàng)傷或手術(shù)后異常出血史，嚴重者可見關(guān)節(jié)畸形。

c）實驗室檢查結(jié)果陽性。

2）鑒別診斷：

a）血友病A需要與血管性血友?。╲onWillebrand’s disease，vWD）相鑒別vWD的發(fā)生與FⅧ在體內(nèi)的載體von Willebrand因子（vWF）缺乏有關(guān)。因此，在vWD中FⅧ的水平也下降，雖然下降的幅度在不同的患者中可能有較大的差異。在vWD的患者中，F(xiàn)Ⅷ的合成雖然是正常的，但是由于其載體vWF水平下降而在體內(nèi)的半衰期縮短。將vWD與血友病A鑒別診斷的其他表現(xiàn)有出血時間延長、vWF抗原水平下降、瑞斯托霉素誘導的血小板聚集下降等。

b）血友病A需要與獲得性因子Ⅷ缺乏相鑒別（獲得性血友病A）多由于血液中有抗FⅧ抗體存在所致，其出血的臨床表現(xiàn)與血友病A基本相同，但是出血程度往往較重。本病可發(fā)生于以往健康者、女性（尤其妊娠期）、老年人，以及某些免疫性疾病患者。實驗室檢查方面，APTT延長，且等量正常血漿不能糾正，檢測抑制物（抗FⅧ抗體）滴度增高，對鑒別更為準確。

5.血友病的治療

血友病治療包括：替代與輔助治療、物理/康復治療、手術(shù)治療、抑制物治療、基因治療和心理治療/綜合關(guān)懷等。

（溫州市人民醫(yī)院 謝炳壽，朱永林）

第三部分 血友病的按需治療

替代治療是指通過輸注缺乏的凝血因子以達到止血、或者預防出血的目的，包括按需治療與預防治療。按需治療指每次出血后給予替代與輔助治療，以達到止血的目的。出血后應盡快治療（2h以內(nèi)），以便盡快恢復功能，防止繼發(fā)性損害；即使懷疑出血也應馬上治療。輔助治療則多用于輕型血友病患者。

1.血友病A的按需治療[1-2]

首選基因重組FⅧ制劑，其次為病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。

1）在沒有抑制物的情況下，靜脈輸注1U/kg FⅧ，可提高大約2%FⅧ因子水平。首次劑量的計算方法是：患者的體重（kg）乘以希望提高的因子水平（%），再乘以0.5。

舉例：50kg×40%（希望提高的因子水平）×0.5= 1 000U的FⅧ。建議的因子水平和依據(jù)出血疾病類型確定的按需治療療程參照表2。

2）FⅧ的半衰期大約為8～12h，要使體內(nèi)FⅧ保持在一定水平需每8～12h輸注首次劑量一半[3]，直到出血停止或傷口結(jié)痂。

2.血友病B的按需治療[1-2]

按需治療的FⅨ濃縮物可分為兩類：純化的FⅨ濃縮物，和含有Ⅸ因子的凝血酶原復合物濃縮物（PCC）。純化的FⅨ產(chǎn)品沒有引起血栓或者彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的危險；但使用大劑量PCC有可能發(fā)生這種危險。

1）在沒有抑制物的情況下，靜脈輸注1U/kg FⅨ或PCC，可提高大約1%FⅨ水平。劑量的計算方法是：患者的體重（kg）乘以希望提高的因子水平（%）。

舉例：50kg×40%（希望提高的水平）=2 000U血漿來源的FⅨ。建議的因子水平和依據(jù)出血疾病類型確定的治療療程參照表2。

2）FⅨ的半衰期大約為18～24h，在首劑給予之后每12～24h輸注首次劑量一半[3]，直到出血停止或傷口結(jié)痂。

3）對于存在FⅨ抑制物的患者輸注FⅨ濃縮物時，可能會發(fā)生過敏反應或腎病綜合征。對于此類患者，應慎用FⅨ，并在輸注因子時應使用腎上腺皮質(zhì)激素。

3.其他替代治療方法[1-2]

1）新鮮冰凍血漿（FFP）：1ml新鮮冰凍血漿中含有1單位FⅧ因子及FⅨ因子。使用FFP，通常很難使FⅧ因子水平超過30%、FⅨ因子水平超過25%。最好只用于不具備凝血因子濃縮物的情況。

表2 血友病患者出血或手術(shù)的按需治療方案

2）冷沉淀：冷沉淀含有大量的FⅧ（約3～5U/ml），vWF，纖維蛋白原及FⅧX（但不含F(xiàn)Ⅸ或FⅪ）。由200～250mlFFP制備30～40ml的冷沉淀中含有70～80IU的FⅧX。

4.血友病的輔助治療[2]

主要用于輕型血友病的治療。

1）去氨基－8－D－精氨酸加壓素（DDAVP）：能提高血漿中FⅧ和VWF的水平。每次劑量一般為0.3μg/kg，置于30～50ml 0.9%氯化鈉溶液快速溶入后靜脈注射，每12h/次，1～3天為1個療程。對有血栓病史或者有心血管疾病的患者，在使用去氨加壓素時應該特別小心；幼兒慎用，2歲以下兒童禁用。DDAVP不影響FⅨ的水平，對血友病B的治療無效。

2）氨甲環(huán)酸：氨甲環(huán)酸對牙科手術(shù)特別有效，可用于控制由于長牙和掉牙引起的口腔出血。氨甲環(huán)酸通常以口服片劑給藥，3～4次/d；拔牙后通常服用7天，可預防術(shù)后出血。但有泌尿系統(tǒng)出血和休克、腎功能不全時慎用或禁用纖溶制品。

（杭州市第一人民醫(yī)院 高大泉）

第四部分 血友病的預防治療

目前，預防治療已成為血友病患者有效避免殘疾的治療方法。

1.預防治療的分類：

1）持續(xù)預防治療：持續(xù)預防治療基于開始預防治療的年齡和基礎狀態(tài)，可分為三種：初級預防、二級預防與三級預防。

a）初級預防：在不超過1次關(guān)節(jié)出血且沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變和3歲之前開始進行規(guī)律、持續(xù)的凝血因子替代治療（＞46周/年）。這些患者將來可能不會出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變。

b）二級預防：在2次或2次以上關(guān)節(jié)出血但無體格檢查或影像學檢查發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)損害的證據(jù)時開始進行規(guī)律、持續(xù)的凝血因子替代治療。

c）三級預防：在出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害后開始進行規(guī)律、持續(xù)的凝血因子替代治療。這類患者的治療目標是延緩關(guān)節(jié)病變進展速度，減輕疼痛和炎癥，維持其活動能力。劑量及頻率同初級預防。

2）間歇預防治療：在一個時期內(nèi)為了預防出血發(fā)作給予的治療，一年內(nèi)治療時間不超過45周。

2.標準預防治療方案：

標準預防治療的目標是提高凝血因子水平到1%以上，減少出血風險。目前國際上常用的兩種基于體重的預防治療方案為：

1）Malmo方案：每次25～40U/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B患者每周給藥2次。

2）Utrecht方案：每次15～30U/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B患者每周給藥2次。

3.個體化治療

應根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表現(xiàn)、活動量大小制定個性化方案。為患者提供最理想、經(jīng)濟、有效的預防治療方案。

4.預防治療的療效評估

1）預防治療的目的是防止出血和關(guān)節(jié)損傷[4-5]。因此，評估預防治療的療效指標即年出血率、年關(guān)節(jié)出血率以及關(guān)節(jié)功能等主要指標。關(guān)節(jié)功能評估包括影像學評估和功能評分兩方面。影像學評估有X線、磁共振成像（MRI）和超聲檢查三種方法。功能評分采用的是國際血友病關(guān)節(jié)功能評分（HJHS），國外學者建議血友病患者至少每年評估1次。

2）當預防治療療效不佳時，應注意檢測是否有抑制物產(chǎn)生。

5.血友病預防治療的目的 詳見表3。

表3 分級預防與目的

（杭州市紅十字會醫(yī)院 許曉峰，徐玲）

第五部分 血友病的康復/物理治療

1.急性出血期康復

出血后及時注射因子以及RICE的方法。

RICE：

R 休息（rest）：將出血肢體用枕頭或吊帶/繃帶抬高置于舒適體位休息，限制出血關(guān)節(jié)的活動。

I 冰敷（ice）：用毛巾包住冰塊/冰袋，敷在出血部位，持續(xù)15min、停20min，交替進行。禁用熱敷。

C 壓迫（compress）：用彈性繃帶或彈性襪包扎出血部位。對于肌肉出血，如果懷疑有神經(jīng)受損，則慎用壓迫法。

E 抬高（elevation）：將出血部位抬高至心臟高度以上以減緩出血。

2.出血停止后的康復

出血停止后的48～72h，可在足量的因子保護下，接受康復醫(yī)生的康復治療。

包括關(guān)節(jié)活動度訓練、肌肉功能訓練、早期物理治療。

早期物理治療（主要針對關(guān)節(jié)積血/肌肉血腫），目的是促進關(guān)節(jié)積血和肌肉血腫的吸收，方法包括：

a）低頻率脈沖磁場b）低頻交變磁場c）超聲波d）水療法

3.肌肉關(guān)節(jié)并發(fā)癥的康復

血友病患者由于反復的關(guān)節(jié)出血會導致慢性滑膜炎，以及肌肉產(chǎn)生瘢痕組織伴肌肉無力，或形成假腫瘤。出血和肌肉無力使患者活動減少，可致肌肉萎縮，進一步加劇肌無力。萎縮和力量減退的肌肉無法繼續(xù)保護關(guān)節(jié)，將引起或加劇關(guān)節(jié)的出血[2，6]。

采用以下治療方法：

1）慢性滑膜炎[7-9]

a）物理治療

b）推拿

c）肌力訓練

d）本體感覺訓練

2）關(guān)節(jié)攣縮

a）關(guān)節(jié)牽引

b）關(guān)節(jié)活動度訓練

c）關(guān)節(jié)松動術(shù)

d）肌肉以及軟組織的放松

e）矯形工具和康復工程的使用

f）推拿

3）血友病性關(guān)節(jié)炎：以滑膜增生和軟骨破壞為特征

a）物理治療

b）推拿

c）肌力訓練

d）本體感覺訓練

注意事項：上述早期功能恢復和早期物理治療，所采取的措施以患者能耐受為原則，過度訓練會造成出血或損傷；對于重度血友病患者，必須進行足量凝血因子的輸注，以防出血的發(fā)生?？祻?物理治療請在康復專家指導下堅持執(zhí)行[9]。

（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 羅輪杰）

第六部分 血友病骨科圍術(shù)期的處理

血友病患者在進行任何手術(shù)前，均應排查是否存在凝血因子抑制物，同時建議行凝血因子“回收率”試驗。術(shù)前應咨詢血庫、血液科、麻醉科醫(yī)生及藥劑科，制定周密的手術(shù)方案；準備充足劑量的凝血因子用于手術(shù)并確保手術(shù)后愈合和（或）康復期間維持劑量的需要。凝血因子的劑量和持續(xù)時間取決于所執(zhí)行手術(shù)的類型。針對輕型血友病A患者以及首次接受強化因子替代療法的患者，術(shù)后面臨抑制物產(chǎn)生的特定風險，應在手術(shù)后4～12周重新篩查。另外，建議對手術(shù)后接受持續(xù)輸注的非重度血友病A患者密切監(jiān)測抑制物。

關(guān)節(jié)或肌肉是血友病患者最常見的出血部位，骨科醫(yī)師需要在門、急診處理肌肉骨骼系統(tǒng)急性出血或因出血造成的慢性并發(fā)癥（如慢性血友病性骨關(guān)節(jié)病、軟組織和骨的血友病假瘤、病理性骨折等）以及外傷后造成的肌肉、骨骼系統(tǒng)的損傷。以骨科手術(shù)[10]為例重點闡述血友病圍術(shù)期的處理，其他手術(shù)類型類推。

1.血友病患者接受手術(shù)的獲益與風險

骨科臨床上需要處理的血友病患者大致有三類：（1）急性出血；（2）亞急性出血；（3）慢性骨關(guān)節(jié)病變（血友病性骨關(guān)節(jié)?。Ｐ枰邮苁中g(shù)的主要是后兩類患者。

對于慢性滑膜炎患者，手術(shù)切除增生的滑膜組織，可以減少關(guān)節(jié)內(nèi)出血的頻度，緩解關(guān)節(jié)腫脹的癥狀，減緩關(guān)節(jié)及其周圍軟組織病變的進程，改善患者的生活質(zhì)量。

對于已經(jīng)發(fā)展為關(guān)節(jié)病變的患者，根據(jù)病變的嚴重程度（表4），可以選擇性地進行軟組織松解術(shù)、截骨矯形術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)和關(guān)節(jié)融合術(shù)等。手術(shù)可以不同程度地改善患者的關(guān)節(jié)活動度、矯正畸形、緩解或消除疼痛，顯著提高患者的生活質(zhì)量。

表4 改良的Arnold-Hilgartner關(guān)節(jié)病變分級

需要注意的是，滑膜切除術(shù)、軟組織松解術(shù)和截骨矯形術(shù)不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生病變的關(guān)節(jié)病理改變，對于關(guān)節(jié)功能的改善也有限。

2.患者選擇

1）滑膜切除術(shù)：適用于關(guān)節(jié)內(nèi)長期反復出血、滑膜增生肥厚、關(guān)節(jié)腫脹，非手術(shù)治療無效，凝血因子替代療法難以控制出血復發(fā)的患者。此手術(shù)最好在關(guān)節(jié)尚處于Ⅰ、Ⅱ級病變時進行。

2）關(guān)節(jié)置換術(shù)：適用于關(guān)節(jié)軟骨完全破壞，甚至出現(xiàn)骨性破壞、畸形，關(guān)節(jié)病變進入終末期（Ⅳ級病變），疼痛和活動受限不能緩解的患者。關(guān)節(jié)或其他部位感染、關(guān)節(jié)周圍的軟組織條件差致術(shù)后皮瓣覆蓋或切口關(guān)閉有困難的患者，不應考慮此術(shù)。

3）關(guān)節(jié)融合術(shù)：一般適用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染且因各種原因不能或不考慮做翻修手術(shù)的患者。以消除疼痛、解決負重、矯正畸形為治療目的的年輕患者因各種原因不愿或不能接受關(guān)節(jié)置換術(shù)，也可行此術(shù)，尤其適用于血友病足及踝關(guān)節(jié)明顯病變者。

4）假瘤切除術(shù)：成人的假瘤對保守治療無效，若進行性增大或?qū)χ車鞴俳M織和血管神經(jīng)產(chǎn)生壓迫癥狀、影響器官組織或關(guān)節(jié)功能或出現(xiàn)病理性骨折的危險，應及時進行切除。踝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)遠端的假瘤多見于兒童和青少年，早期可保守治療，無效者應手術(shù)切除。

3.常規(guī)血友病骨科手術(shù)圍術(shù)期處理

1）術(shù)前處理

a）術(shù)前檢查程序：術(shù)前常規(guī)檢查，凝血功能檢查（包括凝血因子活性和抑制物篩查）。對擬手術(shù)的部位應詳盡體檢并行相應影像學檢查，對關(guān)節(jié)病患者應進行關(guān)節(jié)功能評定，擬行膝關(guān)節(jié)置換的患者還應檢查股四頭肌肌力，以選擇手術(shù)方案，評估手術(shù)的必要性、安全性及預期療效。有下肢靜脈曲張者需行下肢血管超聲檢查排除血栓形成。

b）其他術(shù)前處理措施：需長時間補充凝血因子的患者宜靜脈置管。預期出血量較大的手術(shù)需備足血液制品。血友病患者術(shù)后感染的比例高于普通人群，應加強各環(huán)節(jié)的預防意識。

c）術(shù)前麻醉準備：一般依據(jù)手術(shù)類型選擇麻醉方式，小型手術(shù)可采用局部麻醉，中大型手術(shù)宜采用全身麻醉，不推薦椎管內(nèi)麻醉。對采用全身麻醉的患者，術(shù)前需排除影響麻醉操作的頸部疾病，必要時行頸椎影像學、心肺功能和神經(jīng)病學檢查。

2）術(shù)中處理

術(shù)中凝血因子替代治療方案見表5。術(shù)中應采用無創(chuàng)技術(shù)對全身麻醉患者進行監(jiān)護，包括心電圖、袖帶式血壓記錄，經(jīng)皮血氧飽和度測定；采用控制性低血壓，術(shù)中全程細致操作，仔細止血，減少術(shù)中出血；有條件者，可采用預存式或稀釋式自體輸血，以減少血液制品的需求。

3）術(shù)后處理

a）術(shù)后凝血因子補充方案見表5。

b）疼痛管理：采用超前鎮(zhèn)痛、多模式鎮(zhèn)痛可減少鎮(zhèn)痛藥物的使用。慎用神經(jīng)阻滯及肌肉注射類鎮(zhèn)痛劑。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者可術(shù)中局部注射抗炎、鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)后傷口冰敷亦可減輕術(shù)后疼痛。

c）特殊的術(shù)后處理：中大型手術(shù)，術(shù)后預防性使用抗生素72h。傷口較大的患者需留置引流管，根據(jù)引流情況適時拔管，一般留置時間不超過72h，必要時進行引流液細菌培養(yǎng)。髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應早期活動，建議采用物理方式預防下肢血栓形成，如應用下肢間歇性加壓裝置、足底泵等，慎用藥物預防。

表5 血友病外科手術(shù)時的替代治療中要求FⅧ:C/FⅨ:C達到水平（%）

4.圍術(shù)期血液學檢測及凝血因子補充

1）實驗室檢測指標的選擇：

a）活化的部分凝血活酶時間（APTT）：在圍術(shù)期凝血因子制劑替代治療期間，可以參考輸注凝血因子制劑后APTT的糾正程度來調(diào)整凝血因子制劑的劑量。

b）凝血因子的活性檢測：建議術(shù)中及術(shù)后每天監(jiān)測相關(guān)凝血因子水平（FⅧ:C或FⅨ:C），既可以精確調(diào)整凝血因子制劑的劑量，還有助于及時發(fā)現(xiàn)抑制物。

c）抑制物的檢測：術(shù)前應檢測FⅧ或FⅨ抑制物的滴度，了解患者是否已經(jīng)存在抑制物。

2）凝血因子制品的選擇：目前有基因重組和血漿源性的凝血因子制劑可供選擇。血友病A首選基因重組因子Ⅷ制劑或血漿源性因子Ⅷ濃縮物，其次是冷沉淀或新鮮冰凍血漿；血友病B首選基因重組因子Ⅸ制劑，其次是PCC或新鮮冰凍血漿。

（浙江省中醫(yī)院 童培?。?/p>

第七部分 血友病抑制物的診治

血友病患者都存在抑制物風險[11]，因此血友病患者建議常規(guī)進行抑制物監(jiān)測，尤其是替代治療療效不佳或手術(shù)前，必須進行抑制物檢測。

1.血友病患者抑制物的診斷

輸注凝血因子后無法產(chǎn)生充分臨床效應或回復率和半衰期改變，應該懷疑抑制物的產(chǎn)生。根據(jù)抑制物的數(shù)量和強度（以Bethesda單位界定）分為高滴度抑制物（≥5Bethesda單位）和低滴度抑制物（＜5Bethesda單位）。

抑制物大多產(chǎn)生于使用凝血因子制劑的前75個暴露日內(nèi)，其中第10～20個暴露日的風險最高。因此，血友病患者在第1～50個暴露日應定期進行抑制物檢測。即使在第50個暴露日之后，患者仍應每年檢測2次，直至完成第150～200個暴露日，此后，每年至少檢測1次[12]。任何手術(shù)之前也應進行抑制物篩查[13]。

大約1/3患者的抑制物可自發(fā)消失，這種抑制物稱為暫時性抑制物。對持續(xù)性抑制物陽性的患者，目前清除抑制物最有效的方法是免疫誘導耐受療法（ITI）。

2.血友病A患者抑制物的治療

1）應急出血處理策略：

a）高滴度抑制物：

i.停止使用凝血因子Ⅷ；

ii.采用旁路制劑進行止血治療：PCC、凝血酶原復合物（APCC）、重組因子Ⅶa（rFⅦa）；

iii.使用劑量：PCC 75～125U/（kg·次），12～24小時1次，最大用量低于200U/（kg·d）；rFⅦa 90μg/kg，每2～3小時1次，直至出血控制。

b）低滴度抑制物：

i.加大凝血因子Ⅷ劑量或采用旁路制劑進行止血。

ii.使用劑量：凝血因子Ⅷ：50～100U/kg，每12小時1次，直至出血控制。PCC 75～125U/（kg·次），12～24小時1次，最大用量低于200U/（kg·d）；rFⅦa 90μg/kg，每2～3小時1次，直至出血控制。

2）免疫耐受誘導（ITI）治療：要徹底清除抑制物需進行ITI。對于我國目前經(jīng)濟情況尚難開展?？梢試L試短期免疫抑制劑的使用，如醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺（CTX）、靜脈注射丙種球蛋白等。

（浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院 黃?。?/p>

第八部分 血友病的兒科治療

一、兒童血友病治療的特殊性

血友病患兒接受不同層次的治療將導致不同的結(jié)局，得到恰當治療的患兒可以和正常兒童一樣健康成長，否則90%中重型患兒成年期將致殘。

1.按需治療

1）應做到及時、足量的按需治療，85%關(guān)節(jié)出血1次足量按需治療即可止血，少數(shù)需要第二劑。劑量與成人按需治療劑量相同。

2）兒童應隨體重改變及時調(diào)整劑量及治療方案。

2.預防治療：是重型或中型并有出血表現(xiàn)的血友病患兒改善關(guān)節(jié)預后的關(guān)鍵治療措施。

1）初級預防治療指在尚未出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變以前即開始實施的長期預防治療；一般在第1次關(guān)節(jié)出血之后、3歲以前開始長期規(guī)律的治療。初級預防治療可根據(jù)幼兒靜脈特點選擇低頻率開始如每周1次，因關(guān)節(jié)無基礎病變，往往也可達到良好效果，以后根據(jù)出血情況升階梯治療。目標是年關(guān)節(jié)出血次數(shù)最佳狀態(tài)為零，最多不超過2次，以保持正常的關(guān)節(jié)功能。

2）標準預防治療方案：血友病A患者每次25～40U/ kg，每周2～3次；血友病B患者30～50U/kg，每周1～2次。二級尤其是三級預防治療往往需要標準劑量方能達到減少出血、延緩關(guān)節(jié)損害的目的。

3.標準預防治療的益處與臨床注意事項

1）標準預防治療的益處：

a）減少出血次數(shù)，尤其是危及生命的出血，如顱內(nèi)出血、消化道大出血等，達到接近正常人的生存期。

b）減少關(guān)節(jié)損害，初級預防與充分治療的患兒成年時大多可以保持正常的關(guān)節(jié)功能。

c）改善生活質(zhì)量。

2）兒童標準預防治療的臨床注意事項：

a）對于重型反復出血的血友病患兒，預防治療不會增加抑制物產(chǎn)生的風險。

b）預防治療是否有效主要看能否有效改善出血。

c）預防治療方案需隨患兒活動情況酌情調(diào)整。

d）已經(jīng)出現(xiàn)靶關(guān)節(jié)損傷的患兒預防治療需要保持更高的凝血因子谷濃度，可據(jù)此優(yōu)化預防治療策略；二級或三級預防治療同時應配合適度鍛煉和康復理療以期改善關(guān)節(jié)功能，做好易感關(guān)節(jié)的保護措施，減少出血。

e）兒童的年齡越小，凝血因子在體內(nèi)半衰期越短，且不同個體間差異很大，如有條件可根據(jù)PK參數(shù)指導預防方案。

f）理想的預防治療包括初級預防及標準劑量預防方案，并根據(jù)實際情況制定個體化方案。

4.醫(yī)護人員指導下的家庭治療

1）家庭注射和自我注射可保證及時的按需治療和預防治療；

2）康復訓練參見成人部分；

3）家長應準確記錄出血情況、治療措施與效果；青少年患者逐漸學習自我管理，及時向血友病治療中心反饋。

4）兒童期特殊出血的處理：

a）口腔出血：外傷性出血，大多需要因子替代治療。換牙或牙周病，半小時壓迫冰敷不能止血也需因子替代治療。上述兩種情況的處理均需要口腔科醫(yī)生參與。

b）預防接種：用最小號針頭作皮下注射，后按壓30min或彈性繃帶，冰敷，2天內(nèi)注意觀察注射部位，若仍有出血則使用凝血因子。禁止肌肉注射。應盡量避免在注射因子當天接種，以減少抑制物的風險。

5）兒童處在生長發(fā)育動態(tài)過程中，需定期隨診便于及時調(diào)整按需或預防治療的方案，推薦至血友病醫(yī)生處訪視每年2次，至少1次。

5.運動指導

1）推薦的運動：游泳、步行、慢跑、騎車、羽毛球、乒乓球、高爾夫球等，活動前先熱身，可預防性使用凝血因子。

2）不建議的運動：

a）競技性的運動：如拳擊、橄欖球、足球、排球、武術(shù)、摔跤等。

b）高風險的運動：如滑雪、體操、騎馬、賽車、攀巖、滑板等。

二、兒童血友病的綜合治療：參見成人部分

三、兒童血友病的家庭護理：

提供兒童血友病照護的醫(yī)護人員必須認識到，兒童絕不是縮小版的成人。首先要教會家長識別嚴重出血，處理常見的出血，宣教需包括不同年齡階段的注意事項。

1.年齡2～6歲嬰幼兒期

1）安全防護：家具包邊；鋪地毯、地墊，避免地面濕滑；使尖銳的東西放在孩子接觸不到的地方；選擇安全的玩具；給孩子戴護具，護膝和護肘，運動時戴頭套。

2）早期出血的判斷：注意觀察，識別早期出血。

3）親子溝通：父母開放的態(tài)度有助于患兒及時報告出血。

2.年齡7～12歲學齡兒童

1）與學校溝通：至少班主任和體育老師需要知道孩子的情況，合理的防護以及遇到出血問題之后正確的處理，以保證血友病患兒的安全。

2）制作血友病資料卡，并讓孩子隨身攜帶。

3）教會孩子學會識別危險行為和場合，了解出血之后應該及時處理，在學校發(fā)生出血時需及時告知老師；逐漸教會孩子自我管理。

3.年齡13～18歲青春期

1）合理運動：預防基礎上適當?shù)劐憻?，肌肉的強壯有助于保護關(guān)節(jié)，減少出血。

2）學習自我管理：父母可將管理權(quán)力逐步移交給孩子，幫助孩子學會自我管理。社會，提高生活質(zhì)量[14-15]。

（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院 徐衛(wèi)群）

8.為患者及家屬提供生育咨詢，建議家族中有血友病患者的女性孕前做基因檢測，診斷是否為攜帶者（血友病患者的女兒100%為攜帶者），攜帶者及血友病病友的妻子可在孕18周左右行羊水穿刺行產(chǎn)前診斷，建議孕前盡早咨詢生殖遺傳門診。

（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 杜鋒蔚）

第九部分 血友病的心理治療/綜合關(guān)懷

醫(yī)務工作者應該為血友病患者提供心理社會援助，包括進行教育、個人與家庭輔導、提供各種資源與社區(qū)服務等。終極目標是血友病患者能夠像正常人一樣學習、工作與生活。

1.對家庭成員進行心理及醫(yī)療技能的輔導。

2.提供交流平臺，鼓勵加入援助團體或血友病組織。

3.教育與就業(yè)決定：根據(jù)職業(yè)的風險進行抉擇。

4.婚育與生育問題：提供血友病遺傳咨詢。

短期心理治療、替代療法與社會服務可以幫助血友病人應對各種癥狀與不便，并培養(yǎng)良好的自我感覺。社會工作者、心理醫(yī)生及輔導人員在幫助新病人及其家庭適應和學習應對新的生存狀況方面發(fā)揮著重要的作用。

（中國人民解放軍第一一三醫(yī)院 裘哲君）

第十部分 護理和教育

1.血友病中心固定一位專職或兼職的血友病護士，定期參加相關(guān)知識培訓與學習，與患者形成良好的互動，定期隨訪，更好地為血友病患者提供護理與教育。

2.院內(nèi)用藥保證及時準確，靜脈注射避免反復穿刺，拔針后按壓注射皮膚上方5min，避免肌肉注射。

3.指導有條件及有意愿進行家庭治療的病友及家屬學習自我注射，為他們提供專業(yè)指導。

4.指導患者合理飲食，控制體重，BMI保持在正常范圍：18～23為佳。

5.指導患者加強口腔護理，預防齲齒，每半年進行一次口腔例行檢查。

6.指導患者掌握血友病知識、認識其他血友病病友，分享知識、加入血友病組織，如血友之家、血友病微信群、QQ群等。

7.為病友及家屬提供心理支持，使病友盡可能參加正常的學業(yè)學習，社會活動及力所能及的工作，融入

第十一部分 凝血因子制品簡介

1.新鮮冰凍血漿（FFP）

系單采獲得的血漿或全血采集后6～8h內(nèi)在4℃離心制備的血漿迅速在-30℃以下冰凍成塊即制成。

適應證：血友病A/B

用法用量：1ml新鮮血漿中約含有1單位因子活性。

注意事項：存在輸血反應、心臟負荷及病毒感染風險。

2.冷沉淀

本品系用新鮮冰凍血漿（FFP）在4℃緩慢解凍10～24h制備的。

適應證：血友病A

用法用量：1單位相當于400ml全血分離獲得的血漿制品，含Ⅷ因子80～120U。

注意事項：存在輸血反應及病毒感染風險。

3.PCC

本品系新鮮血漿經(jīng)DEAE纖維素（二乙氨乙基纖維素）等吸附的凍干制品，本品主要成份為人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，輔料為肝素鈉、甘氨酸、精氨酸、L-賴氨酸鹽。

適應證：血友病B、伴有抑制物的血友病A/B

用法用量：

血友病B：因子Ⅸ每1U/kg可提高其血漿濃度1%。計算用量參考公式：

因子Ⅸ劑量（U）=患者體重（kg）×需要提高的因子Ⅸ水平（%）

伴抑制物的血友病A/B：劑量75～125U（kg·次），12～24小時1次，最大用量低于200U（kg·d）。

注意事項：存在過敏反應、病毒感染風險及血栓形成事件。

4.凝血因子Ⅷ濃縮劑

4.1 血源性凝血因子Ⅷ

適應證：血友病A

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅷ可提高凝血因子Ⅷ:C2%，計算參考公式：

因子Ⅷ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅷ水平（%）×0.5

注意事項：存在病毒感染、過敏反應、抑制物產(chǎn)生風險。

4.2 注射用重組人凝血因子Ⅷ

適應證：血友病A

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅷ可提高凝血因子Ⅷ:C 2%。計算參考公式：

因子Ⅷ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅷ水平（%）×0.5

注意事項：存在過敏反應、抑制物產(chǎn)生風險。

分類：詳見表6。

表6 美國MASAC有關(guān)重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品的分類

5.凝血因子Ⅸ濃縮劑

適應證：血友病B

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅸ可提高凝血因子Ⅸ:C 1%，計算參考公式：

因子Ⅸ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅸ水平（%）

注意事項：存在過敏反應或抑制物產(chǎn)生風險。

6.注射用重組人凝血因子Ⅶa

適應證：伴有抑制物的血友病A/B

用法用量：推薦起始劑量為90μg/kg，療程和注射的間隔將隨出血的嚴重性、所進行的有創(chuàng)操作或外科手術(shù)而不同。最初間隔2～3h，以達到止血效果。一旦達到有效的止血效果，可增至每隔4、6、8或12h給藥。

注意事項：存在血栓形成事件。

7.其他藥物選擇

7.1 去氨加壓素（DDAVP）

適應證：輕型血友病A

用法用量：用量為0.3ug/kg緩慢靜脈滴注（＞30min）,每12小時1次。

注意事項：存在面色潮紅、水鈉潴留，禁用于2歲以下幼兒，慎用于幼兒及心血管疾病的患者。

7.2 抗纖溶藥物

常用藥物：氨甲環(huán)酸、6-氨基乙酸、止血芳酸等。

適應證：有效控制皮膚和黏膜表面出血，對牙科手術(shù)特別有效，對關(guān)節(jié)腔、深部肌肉和內(nèi)臟出血效果差。注意事項：禁用于尿路出血，避免與凝血酶原復合物聯(lián)合應用。

（浙江省中醫(yī)院 沈建平，沈一平，劉文賓）

[1] Srivastava A,Brewer A K,Mauser-Bun Schoten E P,et al. Guidelines for the management of hemophilia[J].Haemophilia, 2012,12(4):1-47.

[2] 中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協(xié)作組.血友病診斷與治療中國專家共識(2013年版)[J].中華血液學雜志,2013, 34(5):461-463.

[3] 中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組,中華醫(yī)學會血液學分會止血血栓組中國血友病治療協(xié)作組兒童組/預防治療組,中華兒科雜志,編輯委員會.兒童血友病診療建議[J].中華兒科雜志,2011,49(3):193-195.

[4] Aledort L M,Haschmeyer R H,Pettersson H.TheOrthopaedic Outcome Study Group.A longitudinal study of orthopaedic outcomes for severe factor-Ⅷ-deficient haemophiliac[J].J Intern Med,1994,236(4):391-399.

[5] Manco-Johnson MJ,Abshire T C,Shapiro A D,et al.Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia[J].N Engl J Med,2007,357(6):535-544.

[6] 陳麗霞.血友病骨關(guān)節(jié)病變的物理治療[J].繼續(xù)教育醫(yī)學,2006,20 (30):89-93.

[7] 陳麗霞,華桂如,李清,等.血友病性慢性滑膜炎的物理治療[J].中國康復醫(yī)學雜志,2004,19(7):518-520.

[8] 陳麗霞,吳潤輝,張宏宇,等.本體感覺訓練對兒童血友病患者下肢靶關(guān)節(jié)出血頻率的影響[J].中國康復醫(yī)學雜志,2010,25(4):340-342.

[9] Haynes C.Pulsed high frequency energy its place in physiotherapy,1984,70(12):459-466.

[10] 中華醫(yī)學會骨科學分會，中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.中國血友病骨科手術(shù)圍術(shù)期處理專家共識 [J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志,2016,9(5):361-370.

[11] Soucie J M,et al.A study of prospective surveillance for inhibitors among persons with haemophilia in the United States [J].Haemophilia,2014,20:230-237.

[12] Moerloose P,Fischer K,Lambert T,et al.Recommendations for assessment, monitoring and follow-up of patients with haemophilia[J].Haemophilia,2012,18:319-325.

[13] Eckhardt C L,Menke L A,Van Ommen C H,et al.Intensive peri-operative use of factorⅧand the Arg593-＞Cys mutation are risk factors for inhibitor development in mild/moderate hemophilia A[J].J ThrombHaemost,2009,7:930-937.

[14] 李含,孫競.體力活動狀況對中國重度血友病A患者出血頻率影響的觀察[J].血栓與止血學,2012,18(3):127-130.

[15] 杜鋒蔚,孫彩虹.血友病病人家庭治療現(xiàn)狀及影響因素的質(zhì)性研究[J].護理研究,2012,1(26):229-230.

2017-04-07）

（本文編輯：嚴瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.20170901