趙韶盼，王浩，朱兵，肖文凱，曹瑞華，高鵬，王海軍，杜瑞雪，張秀錦，肖鐵卉，駱雷鳴

· 論著 ·

磷酸肌酸對(duì)老年ACS患者的療效及安全性研究

趙韶盼1，王浩1，朱兵1，肖文凱1，曹瑞華1，高鵬1，王海軍1，杜瑞雪1，張秀錦1，肖鐵卉1，駱雷鳴1

目的 評(píng)價(jià)磷酸肌酸鈉對(duì)老年急性冠脈綜合征（ACS）患者的療效和安全性。方法 連續(xù)入選2015年8月～2016年5月于中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心內(nèi)科住院并診斷為ACS的79例老年患者（年齡≥65歲），隨機(jī)分為對(duì)照組（n=35）和磷酸肌酸組（n=44）。兩組同時(shí)接受常規(guī)藥物治療，磷酸肌酸組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上增加磷酸肌酸（1 g，2/d）靜脈滴注治療，療程4周。比較兩組治療前和治療第2周（2 w）、第4周（4 w）時(shí)心肌損傷相關(guān)指標(biāo)：高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）、肌鈣蛋白I（cTnI）及磷酸肌酸相關(guān)代謝產(chǎn)物：血磷、血肌酐的變化。 結(jié)果 治療前兩組指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。與對(duì)照組2 w及4 w比較，磷酸肌酸組的hs-cTnT均出現(xiàn)了顯著下降（P＜0.05）。組內(nèi)比較，2 w時(shí)，磷酸肌酸組的hs-cTnT、cTnI即出現(xiàn)顯著下降（P＞0.05）；到4 w時(shí)，磷酸肌酸組的hs-CRP、NT-proBNP出現(xiàn)顯著下降（P＞0.05）；且4 w與2 w比較，磷酸肌酸組的hs-cTnT、cTnI再次出現(xiàn)顯著下降（P＞0.05）。結(jié)論 老年ACS患者應(yīng)用注射用磷酸肌酸鈉治療2 w、4 w后，hs-CRP、NT-proBNP、hs-cTnT、cTNI水平較常規(guī)治療組下降更明顯，血磷、血肌酐水平并未明顯升高，對(duì)老年ACS患者療效顯著，值得在臨床推廣。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；磷酸肌酸；療效；安全性

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）中急性發(fā)病的臨床類型，是目前最重要的死亡原因和疾病負(fù)擔(dān)之一，其發(fā)病率逐年上升[1]。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（GABG）成為治療ACS的重要手段，且在臨床廣泛開展[2]。但是實(shí)際情況中，由于介入條件、時(shí)間、技術(shù)、人文倫理等情況的限制，在一些基礎(chǔ)疾病較多、較重，冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重的老年高齡患者中，介入治療并未很好開展，因此藥物治療成為必不可少的手段。磷酸肌酸（PCr）是細(xì)胞內(nèi)能量緩沖和運(yùn)輸系統(tǒng)的一個(gè)重要組分[3-5]，能在一定程度上改善心肌缺血患者的心肌能量代謝，從而改善患者的癥狀及心臟相關(guān)指標(biāo)及預(yù)后，主要用于冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后及缺血性心臟疾病的治療。據(jù)國內(nèi)相關(guān)研究顯示[6-9]，PCr能顯著降低心肌損傷相關(guān)指標(biāo)。本研究針對(duì)老年ACS患者，并且延長(zhǎng)PCr的治療時(shí)間（4 w），觀察在ACS常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，給予注射用磷酸肌酸鈉后心臟相關(guān)指標(biāo)的獲益及血磷、血肌酐等變化情況，旨在評(píng)價(jià)其在老年ACS患者中的長(zhǎng)時(shí)療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 連續(xù)入選自2015年8月～2016年5月期間于中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心內(nèi)科住院并且診斷為ACS（符合AHA/ACC制定的急性冠狀動(dòng)脈綜合征標(biāo)準(zhǔn)），經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入、溶栓治療及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)有禁忌或患者及家屬自愿放棄手術(shù)治療，住院時(shí)間超過4 w的老年（≥65歲）患者79例。排除嚴(yán)重瓣膜性心臟病，肥厚性或限制性心肌病，急性心肌炎，嚴(yán)重肺部感染，惡性腫瘤，終末腎臟病等。其中男性72例，女性7例，年齡65～101（85.4±9.4）歲。其中ST段抬高型心肌梗死23例，非ST段抬高型心肌梗死6例，不穩(wěn)定心絞痛50例?；颊呒凹覍倬獯搜芯坎⒑炇鹬橥鈺０醋≡喉樞蛞来?，隨機(jī)分為常規(guī)治療組35例，PCr治療組44例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)治療組給予常規(guī)治療藥物，包括抗血小板、他汀類、硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等；磷酸肌酸組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用磷酸肌酸（唯嘉能）1 g/次，用0.9%氯化鈉注射液100 ml溶解后，在30～45 min內(nèi)靜脈滴注，2 次/d，療程4 w。合并有慢性心功能不全、慢性腎功能不全、房顫、貧血、高血壓、糖尿病等按常規(guī)藥物給予治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) 比較治療前、2 w、4 w時(shí)氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）、肌鈣蛋白I（cTnI）、血磷、血肌酐等相關(guān)指標(biāo)變化。于治療前及治療第2 w、4 w用肝素鋰管抽取肘靜脈血，以3000 轉(zhuǎn)/min的速度離心10 min后留取血清，于2 h內(nèi)完成送檢，用Cobas 8000全自動(dòng)免疫生化分析儀及相關(guān)配套試劑（羅氏公司）檢測(cè)NT-proBNP濃度（儀器檢測(cè)范圍為0～35000 pg/ml）、hs-cTnT濃度（0.003～10 ng/ml）、cTnI濃度（0.003～10 ng/ml）、血磷濃度（＞0 mmol/L）、血肌酐濃度（＞0 umol/L）；用ABX Micros CRP200全自動(dòng)血細(xì)胞+定量CRP分析儀（HORIBA公司）測(cè)定hs-CRP濃度（儀器檢測(cè)范圍為0～7 mg/dl）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料使用Shapiro-Wilk test檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（25%位數(shù)，75%位數(shù)）表示，并將數(shù)據(jù)對(duì)數(shù)（Log10）轉(zhuǎn)換，若轉(zhuǎn)為正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)及方差分析，若轉(zhuǎn)換后仍不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、身高、體重、心率、收縮壓、舒張壓、D-二聚體、低密度脂蛋白、血尿酸、左室射血分?jǐn)?shù)、急性ST段抬高型心肌梗死、既往心肌梗死病史、卒中病史，合并心功能不全、慢性腎功能不全、糖尿病、高血壓、房顫、上呼吸道感染、貧血等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（P均＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者治療前后心功能損傷相關(guān)指標(biāo)變化 兩組治療前hs-CRP、NT-proBNP、hscTnT、cTnI、血磷、血肌酐等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組治療2 w及治療4 w比較，磷酸肌酸組的hs-cTnT出現(xiàn)顯著下降（P＜0.05）。與治療前比較，磷酸肌酸組的hs-CRP、NT-proBNP在治療4 w時(shí)出現(xiàn)顯著下降（P＞0.05）；hs-cTnT、cTnI在治療2 w、4 w時(shí)均出現(xiàn)顯著下降（P＞0.05）；與治療2 w時(shí)比較，磷酸肌酸組的hs-cTnT、cTnI在治療4 w時(shí)出現(xiàn)顯著下降（P＞0.05）（表2）。

2.3 重復(fù)測(cè)量方差分析 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Log10轉(zhuǎn)換，符合正態(tài)分布后，進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析：hs-cTnT、cTnI的分組和時(shí)間存在交互作用（P＜0.05），說明磷酸肌酸組和常規(guī)治療組的hs-cTnT、cTnI在不同的時(shí)間點(diǎn)上變化是不同的。hs-CRP、hs-cTnT、cTnI在不同時(shí)間上的P＜0.05，說明治療前、治療2 w、治療4 w時(shí)，hs-CRP、hs-cTnT、cTnI的值不相同（表3）。

3 討論

隨著人口老齡化的進(jìn)展，ACS的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，成為影響人群壽命的重要原因，并引發(fā)社會(huì)廣泛關(guān)注。ACS導(dǎo)致心肌供血障礙的最終原因是心肌細(xì)胞損傷及能量代謝紊亂，而磷酸肌酸是心肌的重要能量?jī)?chǔ)備，可促進(jìn)ATP的合成，為心肌提供能量來源。多項(xiàng)研究表明，心肌缺血小鼠模型中會(huì)出現(xiàn)心肌細(xì)胞能量代謝異常及肌酸、ATP下降。而小鼠靜脈注射PCr能顯著升高心肌細(xì)胞的ATP和肌酸（Cr）的水平和持續(xù)時(shí)間[10,11]。并且在誘導(dǎo)的心肌缺血模型中顯示，注射磷酸肌酸能顯著增高和延緩PCr及Cr的消除，從而維持心肌細(xì)胞高濃度的ATP和Cr水平[12]。另有有研究顯示，PCr可減少心肌細(xì)胞中鈣通道敏感受體（CaSR） mRNA及蛋白表達(dá)水平，產(chǎn)生低水平的cTnI、肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CK-MB），并且減輕異常線粒體及莢膜腫脹，從而對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生保護(hù)作用，最終對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用[13]。還有研究表明，PCr能通過抑制MAPK和NF-κB通路，對(duì)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的心肌纖維化產(chǎn)生保護(hù)作用[14]。這些基礎(chǔ)研究都表明了PCr對(duì)心肌細(xì)胞能量代謝及心肌保護(hù)的重要性。目前，由于外源性PCr對(duì)心肌缺血損傷具有較好的的療效及優(yōu)異的安全性[15,16]，使其成為應(yīng)用廣泛的心肌保護(hù)處方藥物，并被記錄在藥典中，廣泛應(yīng)用于臨床。因而，從改善心肌細(xì)胞能量代謝方面入手，應(yīng)用磷酸肌酸鈉來治療和改善冠心病患者的心肌缺血，在臨床治療及預(yù)后等方面都具有廣闊的應(yīng)用前景。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表2 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)變化對(duì)比

表3 重復(fù)測(cè)量方差分析

本研究顯示，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，PCr組的hs-CRP、NT-proBNP、hs-cTnT、cTnI的下降趨勢(shì)更加明顯。尤其是hs-cTnT、cTnI指標(biāo)，不論組間比較，還是組內(nèi)比較均出現(xiàn)了顯著下降。PCr組的血肌酐雖有輕微升高趨勢(shì)，但治療前后并無顯著差異。

總之，對(duì)于老年高齡ACS患者，PCr能顯著降低hs-CRP、NT-proBNP、hs-cTnT、cTnI等心肌損傷指標(biāo)的水平，治療4 w的效果優(yōu)于治療2 w，且未見血磷、血肌酐的明顯上升，在老年ACS患者中具有較好的療效和安全性。

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本文編輯：楊新穎，田國祥

Study on the safety and efficacy of creatine phosphate in elderly ACS patients

ZHAO Shao-pan*, WANG Hao, ZHU Bing, XIAO Wen-kai, CAO Rui-hua, GAO Peng, WANG Hai-jun, DU Rui-xue, ZHANG Xiu-jin, XIAO Tie-hui, LUO Lei-ming.*Department of Cardiology, The General Hospital of People's Liberation Army, Beijing, 100853, China.

LUO Lei-ming, E-mail: lleim@sina.com

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of creatine phosphate sodium in elderly patients with acute coronary syndrome (ACS). Methods A total of 79 cases of elderly patients with ACS (aged ≥65 years) were randomly divided into control group (n=35) and creatine phosphate group (CP group, n=44). Two groups were treated with routine medication, the CP group were added creatine (1g, 2/d) intravenous infusion therapy. Both groups were treated for 4 weeks. Before treatment, after 2 weeks of treatment (2 W) and four weeks of treatment (4 W), hypersensitive C reactive protein(hs-CRP), N terminal B type natriuretic titanium precursor(NT-proBNP), hypersensitive cardiac troponin T (hs-cTnT), cardiac troponin I (cTnI) and creatine phosphate metabolites: serum phosphorus (Sp) and serum creatinine (Scr) were measured. Results There was no significant difference between the two groups before treatment (P＞0.05). At 2W and 4W, compared with the control group, the hs-cTnT of CP group was significantly decreased (P＜0.05). At 2W, the hs-cTnT and cTnI of CP group decreased significantly (P＞0.05). At 4W, the hs-CRP and NT-proBNP of CP group were significantly decreased (P＞0.05). Compared with 2W, the hs-cTnT and cTnI of CP group were significantly decreased at 4W (P＞0.05). Conclusion The levels of hs-CRP, NT-proBNP, hs-cTnT and cTNI in the elderly patients treated with sodium phosphate for 2 weeks and 4 weeks were significantly higher than those in the conventional treatment group, and the levels of serum phosphorus and serum creatinine were not significantly increased. The creatine phosphate sodium is effective in elderly patients with ACS and is worthy of clinical promotion.

Acute coronary syndrome; Phosphocreatine; Efficacy; Safety

R541.4

A

1674-4055(2017)04-0416-04

軍隊(duì)保健專項(xiàng)科研課題(14BJZ12)

1100853 北京,解放軍總醫(yī)院南樓心內(nèi)科

駱雷鳴,E-mail:lleim@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.08