王 賽，楊 明，王 佩，黃龍江 *

(1.青島科技大學化工學院，山東 青島 266042；2.山東省質量技術審查評價中心，山東 濟南 250014)

3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成與表征

王 賽1，楊 明2，王 佩1，黃龍江1*

(1.青島科技大學化工學院，山東 青島 266042；2.山東省質量技術審查評價中心，山東 濟南 250014)

以β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽和丙烯腈為原料，經(jīng)氨基的邁克爾加成、Boc(叔丁氧羰基)保護、分子內(nèi)環(huán)合以及脫保護等4步反應制備了3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，總收率73.7%。對關鍵的雜原子的邁克爾加成和分子內(nèi)環(huán)合的反應條件進行了優(yōu)化，得到了邁克爾加成反應較佳的工藝條件：甲醇為溶劑，甲醇鈉為堿，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽∶甲醇鈉為1.25∶1∶1(物質的量比)，反應溫度為50 ℃，反應時間為6 h；環(huán)合反應較佳的工藝條件：以甲苯為溶劑，氫化鈉為堿，反應溫度為80 ℃，反應時間為2 h。目標產(chǎn)物的結構經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜和質譜確證。

3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽；邁克爾加成；環(huán)合

3-氰基-4-哌啶酮是一種重要的藥物合成中間體。以其為初始原料可合成諸如蛋白酶抑制劑3，5-雙(4-氨基芐基)哌啶酮類[1]或吡咯并嘧啶胺類化合物[2-3]、抑菌藥物1,8-萘啶類化合物[4]、BTK酶抑制劑吡唑酰胺或吡咯酰胺類化合物[5]、酪氨酸酶抑制劑吡唑并吡啶類化合物(該類化合物對其中的IGF-1受體的抑制活性尤為顯著[6-7])；另外，在藥物化學研究中，其還可作為生物電子等排體替代新喹諾酮類抗菌藥吉米沙星結構中的支鏈[8]。因此,對3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成工藝研究具有重要意義。

Bachman等[9]以雙氰乙基胺為原料經(jīng)環(huán)合及水解兩步反應合成了3-氰基-4-哌啶酮，收率為50%，不僅收率不高且產(chǎn)品的純化過程復雜繁瑣；隨后Richter等[1]采用同樣的方法制備了該化合物并進一步衍生獲得了蛋白酶抑制劑3，5-雙(4-氨基芐基)哌啶酮。近些年，陸續(xù)有文獻報道N-Boc-3-氰基-4-哌啶酮的合成[2-7,10]。其中大多采用β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(化合物Ⅰ)為原料，經(jīng)與丙烯腈加成反應，氨基的Boc保護后環(huán)合制備N-Boc-3-氰基-4-哌啶酮。雖然采用了完全相同的合成方法，但總收率卻差別較大，最高能達到80%[10]，而最低只有32%[4]。作者在重復該路線時，發(fā)現(xiàn)收率不穩(wěn)定且反應條件對收率影響較大，尤其是邁克爾加成反應和環(huán)合反應條件。為此，作者對該路線的工藝條件進行優(yōu)化，得到了一條收率高且穩(wěn)定的制備高純度3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的工藝路線，如圖1所示。

圖1 3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成路線

1 實驗

1.1 材料、試劑與儀器

薄層層析用硅膠板、柱層析用硅膠(200～300目)，青島海洋化工廠；如果未經(jīng)注明，所用試劑均為分析純，未做進一步純化。

Bruker NMR 500MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標)，德國布魯克公司；Ultima Global Spectrometer型質譜儀(ESI源)，美國Waters公司。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅲ的合成

將化合物Ⅰ(167 g，1.2 mol)溶于1 000 mL甲醇中，加入甲醇鈉(66 g,1.2 mol)，室溫下攪拌40 min。然后在室溫下緩慢滴加丙烯腈(80 g，1.5 mol)，將反應混合物于50 ℃下攪拌反應6 h，TLC檢測原料反應完全后，得到化合物Ⅱ的甲醇溶液。

向化合物Ⅱ的甲醇溶液中加入(Boc)2O(259.2 g，1.2 mol)，在室溫下攪拌反應1 h，TLC檢測原料反應完全后,減壓濃縮回收甲醇。加入800 mL乙酸乙酯，所得懸浮液分別經(jīng)0.1 mol·L-1稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌。乙酸乙酯相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干，得282.6 g無色油狀化合物Ⅲ，兩步收率為 92.0%。產(chǎn)品無需純化可直接用于下一步反應。1HNMR(CDCl3，500 MHz,),δ：1.31(s，9H)，2.40～2.50(m，4H)，3.37～3.40(m，4H)，3.53(s，3H)；MS(ESI+),m/z:257.1 [M+H]+。

1.2.2 化合物Ⅳ的合成

在圓底燒瓶中加入氫化鈉(60%，4.8 g，0.12 mol)和30 mL干燥的甲苯，所得懸浮液加熱至80 ℃后，滴加60 mL溶解有化合物Ⅲ(27 g,0.1 mol)的甲苯溶液。滴加完畢后，所得黏稠反應混合物在80 ℃下繼續(xù)攪拌反應2 h，TLC檢測原料反應完全后，分別加入200 mL乙酸乙酯和100 mL水，攪拌均勻后用1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)水相的pH值至6，分出有機相，水相用100 mL乙酸乙酯萃取。合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淺黃色固體化合物Ⅳ粗品，所得粗品在石油醚/乙酸乙酯中重結晶得19.7 g白色化合物Ⅳ純品，收率為88.0%。1HNMR(CDCl3,500 MHz,),δ：1.43(s,9H)，2.30～2.34(m，2H)，3.53～3.56(m,2H)，4.13～4.15(m，2H)，6.80(s，1H)；MS(ESI+)，m/z:225.2 [M+H]+。

1.2.3 化合物Ⅴ的合成

將化合物Ⅳ(22.4 g,0.1 mol)溶于30 mL干燥的1,4-二氧六環(huán)中，冰浴冷卻下滴加30 mL 6 mol·L-1鹽酸的1，4-二氧六環(huán)溶液。滴加完畢后，所得溶液在室溫下反應3 h，反應過程中析出大量白色固體。TLC檢測原料反應完全后，過濾，所得固體用乙酸乙酯洗滌后真空干燥，得14.6 g白色化合物Ⅴ，純度(HPLC)>99%，收率為91.0% 。1HNMR(DMSO-d6,500 MHz),δ:2.56(t，J= 6.5 Hz,2H)，3.22(t，J=6.5 Hz,2H)，3.67(s,2H),9.47(brs，2H)，11.50 (brs，1H)；13CNMR (DMSO-d6,500 MHz)，δ:26.0，39.4，40.4，74.8，116.8，166.5；MS(ESI+),m/z:125.1 [M+H]+。

2 結果與討論

目標產(chǎn)物的合成需要4步反應，在整個反應路線中，影響收率的關鍵步驟是由化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ的邁克爾加成反應以及化合物Ⅲ 制備化合物Ⅳ的環(huán)合反應。鑒于此，對這兩步反應條件進行了優(yōu)化。

2.1 化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ的邁克爾加成反應

在由化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ的反應過程中，所生成的化合物Ⅱ可進一步與丙烯腈發(fā)生邁克爾加成反應生成不必要的副產(chǎn)物。為抑制該副反應，考察了反應條件對該邁克爾加成反應的影響。選擇反應溫度為50 ℃，考察堿、溶劑等因素對該邁克爾加成反應的影響，結果如表1所示。

表1 不同反應條件對邁克爾加成反應收率的影響/%

Tab.1 Effects of different reaction conditions on the yield of Michael addition reaction/%

由表1可見：(1)以甲醇為溶劑，采用有機堿如三乙胺和吡啶時，產(chǎn)物收率較低；采用無機堿如氫氧化物時，產(chǎn)物收率在80%左右；而采用甲醇鈉時，收率達到95.1%，且所得產(chǎn)物無需純化處理，可直接用于下一步反應；(2)以甲醇鈉為堿、甲醇為溶劑時，反應收率較高，可達95.1%；采用四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)為溶劑時，產(chǎn)物收率均較低，分別為80.3%、62.8%，主要是由于甲醇鈉在這些溶劑中溶解度較差。

反應溫度對邁克爾加成反應收率也有一定的影響，通過多次實驗發(fā)現(xiàn)，50 ℃是該邁克爾加成反應的較佳反應溫度，隨著反應溫度的升高，反應速率加快，但產(chǎn)物收率下降，主要副產(chǎn)物為氨基的雙邁克爾加成產(chǎn)物。綜合考慮產(chǎn)物收率及后處理操作的簡便性，最終選取邁克爾加成反應的條件：以甲醇為溶劑、甲醇鈉為堿，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽∶甲醇鈉=1.25∶1∶1(物質的量比)，反應溫度為50 ℃，反應時間為6 h。產(chǎn)物收率達到95.1%。

2.2 化合物Ⅲ 制備化合物Ⅳ的環(huán)合反應(表2)

表2不同反應條件對環(huán)合反應收率的影響/%

Tab.2 Effects of different reaction conditions on the yield of cyclization reaction/%

由表2可見，堿對環(huán)合反應收率的影響較大，采用甲醇鈉為堿時，產(chǎn)物收率偏低，可能是由于甲氧基負離子的較強親核性導致其易與氰基反應。采用叔丁醇鉀和氫化鈉為堿時效果相當，考慮到用量和成本等因素，選擇氫化鈉為堿。采用非質子溶劑苯、甲苯時，環(huán)合反應收率明顯優(yōu)于四氫呋喃。從產(chǎn)物收率看，雖然采用苯為溶劑優(yōu)于甲苯，但考慮到苯的代謝毒性，選擇甲苯為反應溶劑。綜合考慮產(chǎn)物收率，最終選取環(huán)合反應的條件為：以甲苯為溶劑，氫化鈉為堿，反應溫度為80 ℃，反應時間為2 h。產(chǎn)物收率為88.0%。

2.3 化合物Ⅴ的結構解析

化合物Ⅴ的核磁共振氫譜和碳譜如圖2所示。

圖2 化合物Ⅴ的核磁共振氫譜和碳譜

化合物Ⅴ中的羰基存在著兩種可能的共振異構體(圖3)，由于烯醇式異構體中的雙鍵與氰基共軛，所以其應該更為穩(wěn)定。在溶劑二甲基亞砜中，化合物Ⅴ的酮羰基是以較穩(wěn)定的烯醇式存在；而在重水中，則以兩種異構體的混合物存在。

圖3 化合物Ⅴ的兩種共振異構體

3 結論

以β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽和丙烯腈為原料，經(jīng)過4步反應合成了目標產(chǎn)物3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，總收率為73.7%。對關鍵的雜原子的邁克爾加成和分子內(nèi)環(huán)合的反應條件進行了優(yōu)化，得到了邁克爾加成反應較佳的工藝條件：甲醇為溶劑，甲醇鈉為堿，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽∶甲醇鈉為1.25∶1∶1(物質的量比)，反應溫度為50 ℃，反應時間為6 h；環(huán)合反應較佳的工藝條件：甲苯為溶劑，氫化鈉為堿，反應溫度為80 ℃，反應時間為2 h。目標產(chǎn)物的結構經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜和質譜確證。得到了一條原料廉價易得、工藝過程操作簡單、產(chǎn)物分離容易且收率穩(wěn)定的工藝路線。

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Synthesis and Characterization of 4-Oxopiperidine-3-Carbonitrile Hydrochloride

WANG Sai1，YANG Ming2,WANG Pei1,HUANG Long-jiang1*

(1.CollegeofChemicalEngineering，QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China; 2.ShandongQualityandTechnicalExaminationAssessCenter,Jinan250014，China)

Usingβ-alaninemethylesterhydrochlorideandacrylonitrileasrawmaterials，4-oxopiperidine-3-carbonitrilehydrochloridewassynthesizedbythereactionofMichaeladdition，Boc(t-butyloxycarboryl)protection，intramolecularcyclizationandde-protectionwiththetotalyieldof73.7%.ThereactionconditionsofkeyheteratomicMichaeladditionandintramolecularcyclizationwereoptimized.TheoptimalconditionsofMichaeladditionwereasfollows:thesolventofmethanol，thealkaliofsodiummethoxide，themolarratioofacrylonitrile∶β-alaninemethylesterhydrochloride∶sodiummethoxide=1.25∶1∶1，reactiontemperature50 ℃，reactiontime6h；theoptimalconditionsofcyclizationwereasfollows:thesolventoftoluene，thealkaliofsodiumhydride，reactiontemperature80 ℃，reactiontime2h.Thestructureofthetargetproductwasconfirmedby1HNMR，13CNMRandMS.

4-oxopiperidine-3-carbonitrilehydrochloride;Michaeladdition;cyclization

山東省高?？萍加媱澷Y助項目(J16LC13)

2016-10-09

王賽(1992-)，女，河北唐山人，碩士研究生，研究方向：精細化學品設計與合成，E-mail:1160547330@qq.com;通訊作者：黃龍江，教授，E-mail：huanglj@qust.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.03.007

TQ463

A

1672-5425(2017)03-0027-04

王賽，楊明，王佩，等.3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成與表征[J].化學與生物工程，2017，34(3)：27-30.