本刊記者 葛家琪

北京天廣實：做中國患者負擔得起的優(yōu)質抗體靶向藥物

本刊記者 葛家琪

2016年8月底以來，寨卡肆虐新加坡，其愈演愈烈的趨勢，讓人想起之前的埃博拉、禽流感、非典......。面對這類緊急疫情時國家的生物防護是對中國大國能力的考驗。

2014年2月開始，埃博拉橫行西非，波及西班牙、美國，延續(xù)10月余才逐步平息。疫情發(fā)生后，除提供醫(yī)療援助和資金支持之外，世界上有能力的大國都在積極開展藥物和疫苗研制工作，中國的科學家和企業(yè)也付出了努力。

2015年4月，由我國專家研發(fā)的埃博拉抗體藥物MIL77，成功治愈1名確診的埃博拉病毒感染者——25歲的英國女兵安娜·克羅斯。這個故事被傳為佳話，甚至成為習大大2015年訪英期間在英國議會上講的四個中英民間友好的小故事之一。

但卻少人有知道，MIL77得以在3個月完成快速構建和中試擴大化生產(chǎn)，是兩家單位聯(lián)合攻關的成果。北京天廣實生物技術股份有限公司就是其中一家，它的海歸團隊在MIL77的研發(fā)生產(chǎn)中功不可沒。

“為了讓中國患者用到高質量的、能夠負擔得起的新一代靶向抗體類生物藥”，2011年底，李鋒、張伯彥、劉慧芳、葉培，4位就職于美國基因泰克、安進等國際大型生物制藥企業(yè)志同道合的同事，一起回國加入北京天廣實，成為創(chuàng)業(yè)合伙人。

為中國患者謀福祉

憑借高度靶向性、高特異性及低毒副作用的特點，抗體藥物贏得了“生物導彈”的美稱，在近20年來的國際臨床上應用廣泛，特別在抗腫瘤和自身免疫系統(tǒng)缺陷的治療領域表現(xiàn)出強大優(yōu)勢，逐漸成為現(xiàn)代生物藥物產(chǎn)業(yè)的主力軍。當前全球十大暢銷藥物中，6個是抗體藥物。在我國，單克隆抗體研制工作始于上世紀80年代初，30多年來，我國雖然在抗體藥物研制工作上取得了一些成績，但距離產(chǎn)業(yè)化還有相當距離——多仿制藥，少創(chuàng)新藥，原始創(chuàng)新能力欠缺更是產(chǎn)業(yè)瓶頸。

李鋒認為，造成這種情況的原因，一方面是抗體藥物研發(fā)生產(chǎn)的工藝質控都非常復雜，技術門檻高；另一方面，抗體藥物臨床劑量提高，生產(chǎn)規(guī)模大，這需要巨額資金的投入。就目前來看，抗體藥物產(chǎn)業(yè)仍處于國外寡頭占主體的局面，“大多藥物，尤其是一些高質量的靶向治療藥物，仍需進口，價格昂貴，普通患者根本負擔不起”。

張伯彥也強調，“要把實驗室成果變成藥品，再規(guī)模化生產(chǎn)出來，在這個過程中，無論生物技術還是生產(chǎn)工藝、質量控制，都涉及到一系列核心技術。這些東西，在5到10年前的中國是非常缺乏的。”

正是為了推動中國抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化進程，推動中國抗體藥物從仿制到創(chuàng)新的跨越，為了讓中國人用上負擔得起的高質量抗體藥物，李鋒等4人決定回國。

這是一個具備豐富產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗的國際化團隊，他們在國外共事多年，非常熟悉，且各自有不同的專業(yè)領域，恰好分別負責抗體藥物研發(fā)生產(chǎn)的某一環(huán)節(jié)，覆蓋產(chǎn)業(yè)研發(fā)全過程。

正是這樣一個經(jīng)驗豐富的產(chǎn)業(yè)化團隊，凝聚形成了天廣實的核心競爭力，帶領天廣實從籍籍無名到行業(yè)領軍。至少，這是內因。外部的力量，則來自于與軍事醫(yī)學科學院基礎研究所的緊密合作。

需要特別指出的是，天廣實的創(chuàng)立與發(fā)展，離不開軍科院沈倍奮院士團隊的支持與幫助，兩者之間的合作已經(jīng)延續(xù)十幾年。海歸團隊的加入，使原本就緊密的合作變得更加契合、高效。

李鋒將天廣實與軍事醫(yī)學科學院基礎所的合作，描述為“海歸和本土科學家的攜手”——沈院士團隊深耕領域數(shù)十年，已在抗體藥物上游研發(fā)方面積累了豐碩成果，而海歸團隊則在抗體藥物下游產(chǎn)業(yè)化技術上經(jīng)驗豐富，兩廂對接，可謂強強聯(lián)合，優(yōu)勢互補。

“我們都有著尊重事實的技術型思維方式，又能根據(jù)國內的具體情況布局產(chǎn)品創(chuàng)新，所以合作很愉快，目前看來，結果是互利共贏的?！崩钿h說，埃博拉抗體藥物MIL77就是最好的證明。

專業(yè)的人做專業(yè)的事

MIL77，全名為重組抗埃博拉病毒單克隆抗體聯(lián)合注射液，由3個高特異性結合埃博拉病毒不同表位的抗體組成，采用了天廣實自主知識產(chǎn)權的糖基化改造動物細胞表達體系生產(chǎn)，具有人體免疫原性低、易于規(guī)模化快速生產(chǎn)等特點。

在美國抗體藥物ZMapp供應不足的情況下，MIL77的出現(xiàn)，給更多患者帶來了生的希望。MIL77不僅治愈了那位英國護士，還治愈了一位意大利患者，并幫助幾位身處感染環(huán)境的工作人員徹底脫離風險。

“這是國內第一個單克隆抗體藥物出口到發(fā)達國家并用在歐洲患者身上。MIL77能成功應用，反映出這些國家對天廣實的技術能力、產(chǎn)品質量水平和實體驗證的信心?！睆埐畯┙榻B，目前美國一家公司已從天廣實獲得歐美市場的授權許可，為將來可能存在的埃博拉再次來襲做好準備。

MIL77研制過程中應用了天廣實的核心技術——巖藻糖敲除技術?！昂唵蝸碇v，就是把抗體中多糖分子的巖藻糖敲除，失去巖藻糖的抗體能夠激活人體自然殺傷細胞，從而殺死埃博拉病毒?！睆埐畯┙榻B，MIL77并非這一技術的唯一應用產(chǎn)物，天廣實還將其應用到了更多的抗腫瘤、抗病毒領域，比如雙功能抗體藥物，“目前正在做臨床前研發(fā)，預計明年報批藥監(jiān)局”。

有豐富經(jīng)驗，有核心技術，還要有優(yōu)質平臺。在美國基因泰克公司從事分析質控工作十余年，張伯彥深深懂得技術平臺對于生物藥質量控制的重要性，而“對生物藥來說，質量控制就是它的生命”。

因此，加盟天廣實后，張伯彥推動引進了包括生化分析儀、成像等電聚焦毛細管電泳儀、細胞培養(yǎng)-ATF反應器等在內的一系列高精尖儀器，引進了國際藥企經(jīng)過二三十年建立完善的生物質量管理系統(tǒng)，幫助天廣實建立了2000多平米的研發(fā)實驗室，裝備了有500升規(guī)模的抗體中試生產(chǎn)線，構建了國際一流水平的、抗體制備與人源化技術平臺、抗體功能鑒定技術平臺、ADC抗體研發(fā)生產(chǎn)平臺，以及抗體生產(chǎn)工藝、質控、和中試生產(chǎn)平臺等。

這些平臺的建立，使天廣實成為國內抗體類藥物產(chǎn)業(yè)化和質量控制方面首屈一指的存在。“無論是單克隆抗體、裸抗體、抗體-偶聯(lián)藥物、雙功能抗體等技術，包括細胞株的培養(yǎng)及質控的技術，天廣實都非常全面。”

同樣基于這些平臺，“天廣實在5年的時間里，完成了15個單克隆抗體藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，其中10個是生物類似藥，大多已經(jīng)轉讓出去，以獲取更多的資金維持企業(yè)生存，支持創(chuàng)新型抗體藥物的開發(fā)?！?/p>

打造具有內生創(chuàng)新基因的企業(yè)

2016年8月16日，北京市科委發(fā)布“十三五”時期第一批G20（北京生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)跨越發(fā)展工程）企業(yè)名單，北京天廣實成功入選創(chuàng)新引領企業(yè)。

“能夠入選G20工程，是對我們致力于創(chuàng)新藥物研發(fā)取得成績的一個認可。”至于為什么入選，李鋒認為，其中應該有MIL77的功勞，有天廣實多年助力國家生物安全的加分，更得益于海歸團隊的創(chuàng)新理念對行業(yè)發(fā)展的引領。

李鋒表示，“后續(xù)天廣實仍會保持與軍科院的緊密合作，做抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化，為構建國家應急防御體系、提升國家生物安全水平貢獻一份力量。這是天廣實的社會責任，也符合軍民融合國家發(fā)展戰(zhàn)略。”

誠然，擁有成熟的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，擁有完善的技術平臺，擁有與院士團隊的緊密合作機會，這是天廣實的優(yōu)勢。但李鋒更強調另一點——“天廣實最核心的優(yōu)勢，在于我們對生物制藥這個行業(yè)的理解，以及這種理解滲透后所形成的公司運營方式。”

更進一步解釋，“以前，包括現(xiàn)在，國內傳統(tǒng)藥廠大多是生產(chǎn)型企業(yè)，以產(chǎn)能驅動。而國外的大型藥廠大多是研發(fā)型企業(yè)，以研發(fā)驅動，它的生命線在于新藥的產(chǎn)品線。這是國內外最大的區(qū)別，現(xiàn)在國內有些藥廠也在謀求轉型，通過吸收海歸人才，逐步轉型成創(chuàng)新型藥物公司，創(chuàng)新藥物的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化市場中國醫(yī)藥轉型升級的發(fā)展方向，也是天廣實的追求?！蓖瑫r，“現(xiàn)在國內的政策法規(guī)也在洗牌，使創(chuàng)新型企業(yè)能夠脫穎而出，市場也對這類公司的價值越來越認可。我們希望，天廣實在抗體藥這個子行業(yè)，真正建設成為具有內生創(chuàng)新基因的企業(yè)，這是我們下一步的核心部署?！?/p>

圍繞這一核心，天廣實“十三五”時期的發(fā)展重點是實現(xiàn)MIL60、MIL62、MIL和后續(xù)雙功能抗體的產(chǎn)業(yè)化，推出更多的創(chuàng)新型藥物。這需要非常大的資金投入，因此現(xiàn)階段的天廣實是一手抓技術、抓項目，一手推動好的技術、項目與資本市場對接，進行股權融資，使公司真正活起來。

有人說創(chuàng)新是一種習慣，對天廣實來說，在技術上不斷突破改進，也已成為一種習慣。但李鋒強調，這種習慣是興趣所致?！拔覀冇袎毫?，也有榮耀，但我們并不是被壓力逼著走，也不是被榮耀誘惑著走，而是被興趣推動著走?！?/p>

相對于管理，李鋒更認可人的力量?！霸趧?chuàng)新型企業(yè)，人是最核心的資產(chǎn)。所以在天廣實，我們的責任就是要建立起一個以青年知識分子為核心力量的創(chuàng)新型企業(yè)?！薄艾F(xiàn)在是合伙人時代，只有同舟共濟，發(fā)揮每一個人的作用，才能把夢想載到目的地?！?/p>

“成為具有核心產(chǎn)品和持續(xù)創(chuàng)新能力的中國生物制藥企業(yè)”，為了達到這一目標，李鋒和他的伙伴們正在努力。