楊林松

[摘要] 目的 探討不同劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死的臨床療效和安全性。方法 方便選取于該院2011年1月—2016年5月收治的腦梗死患者122例為研究對(duì)象，依據(jù)尿激酶應(yīng)用劑量隨機(jī)分組，其中A組（n=62）應(yīng)用劑量為中劑量（100萬IU），B組（n=60）應(yīng)用劑量為大劑量（150萬IU），比較兩組臨床療效。 結(jié)果 A組總有效率為85.4%，B組為83.3%，對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組和B組治療前神經(jīng)功能缺損評(píng)分分別為（16.42±3.74）分和（16.36±3.52）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A組和B組治療后24 h后神經(jīng)功能缺損評(píng)分分別為（7.33±1.73）分和（7.24±1.67）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在治療后7 d神經(jīng)功能缺損評(píng)分同樣差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組與B組治療后90 d Barthel指數(shù)分別為（75.99±19.78）和（74.92±19.18），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Rankin評(píng)分分別為（2.63±0.57）分和（2.73±0.55）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。藥物安全性：A組不良事件發(fā)生率為3.2%，明顯低于B組16.6%，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 相較于大劑量（150萬IU）尿激酶，中劑量（100萬IU）尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死的療效相當(dāng)，但安全性更高，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 尿激酶；靜脈溶栓治療；腦梗死

[中圖分類號(hào)] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2016）12（b）-0115-04

Efficacy and Safety of Intravenous Thrombolysis with Different doses of Urokinase in the Treatment of Cerebral Infarction

YANG Lin-song

Department of Neurology， Hanjiang Hospital， Putian City， Putian，F(xiàn)ujian Province， 351111 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of intravenous thrombolysis with different doses of urokinase in the treatment of cerebral infarction. Methods Convenient selection a total of 122 patients with cerebral infarction admitted in our hospital from January 2011 to May 2016 were randomly divided into two groups according to the application dose of urokinase. The dose of group A（n = 62） was 1 million IU，the group B n = 60） were treated with high dose （1.5 million IU）. The clinical efficacy was compared between the two groups. Results The total effective rate was 85.4% in group A and 83.3% in group B. In group A and group B， the scores of neurological deficits （16.42 ± 3.74）points and （16.36 ± 3.52）points were not significantly different （P> 0.05） The neurological deficit scores （7.33 ± 1.73）points and （7.24 ± 1.67）points， respectively， were not significantly different （P> 0.05）； neurological deficit scores at 7 days after treatment given critical （P> 0.05）. Conclusion1. The Barthel index was （75.99 ± 19.78） and （74.92 ± 19.18） at 90 days after treatment in group A and B， respectively （P <0.05）. Rankin score （2.63 ± 0.57）points And （2.73 ± 0.55）points， respectively， there was no significant difference （P> 0.05）. Drug safety： the incidence of adverse events in group A was 3.2%， significantly lower than that in group B 16.6% （P <0.05）. Conclusion Compared with large dose （1.5 million IU） of urokinase， middle dose （1 million IU） urokinase intravenous thrombolytic therapy for cerebral infarction is equivalent， but the safety is higher， worthy of promotion.

[Key words] Urokinase； Intravenous thrombolytic therapy； Cerebral infarction

缺血性腦血管病/腦梗死危害性很大，使患者生存質(zhì)量嚴(yán)重下降，同時(shí)帶來巨大的家庭和社會(huì)的問題。溶栓是目前最有效的治療方法，臨床應(yīng)用較多的溶栓藥物之一為尿激酶，尿激酶在中國臨床研究證實(shí)并被指南推薦，具有價(jià)廉優(yōu)點(diǎn)，但是尿激酶存在較多出血不良反應(yīng)，為減少不良反應(yīng)，設(shè)計(jì)中劑量尿激酶（100萬IU）研究，對(duì)從2011年1月—2016年5月該院收治的122例腦梗死患者為研究對(duì)象，以明確其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究對(duì)象方便于該院收治的腦梗死患者122例，均經(jīng)頭顱MRI或CT檢查確診為腦梗死，且與中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010）中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[1]。臨床入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②發(fā)病6 h以內(nèi)；③頭顱CT平掃已排除顱內(nèi)出血且無早期大面積腦梗死的影像學(xué)改變；④腦功能損害持續(xù)存在超過1 h且比較嚴(yán)重（NIHSS評(píng)分4～22分）；⑤患者及家屬簽署知情同意書。臨床排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個(gè)月有頭顱外傷；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；②近3個(gè)月有腦梗死或心肌梗死病史，但陳舊小腔隙未遺留神經(jīng)功能體征者除外；③近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)存在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；④體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷（或骨折）的證據(jù)；⑤嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病者；⑥已口服抗凝血藥，且國際標(biāo)準(zhǔn)化凝血酶原時(shí)間比值（INR）>1.5；48 h內(nèi)接受過肝素治療（活化部分凝血活酶時(shí)間超出正常范圍）；⑦血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，血糖<2.7 mmol/L；⑧血壓：收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg；⑨妊娠 ；⑩不合作。依據(jù)尿激酶應(yīng)用劑量分組，其中A組（n=62）應(yīng)用劑量為中劑量（100萬IU），B組（n=60）應(yīng)用劑量為大劑量（150萬IU）。A組中36例為男性，26例為女性，年齡為38～78歲，平均（55.6±6.7）歲；B組中38例為男性，22例為女性，年齡為39～77歲，平均（54.5±6.1）歲。兩組患者在年齡、性別上對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有均衡性。

1.2 方法

A組患者入院后即刻在100 mL生理鹽水中加入100萬IU尿激酶（國藥準(zhǔn)字：H32023290），靜滴，時(shí)間控制在30 min內(nèi)；B組入院后即刻在100 mL生理鹽水中加入150萬IU尿激酶，靜滴，時(shí)間控制在30 min內(nèi)。通常首次溶栓同日予他汀類藥物穩(wěn)定粥樣斑塊等治療，溶栓24 h后予腸溶阿斯匹林（國藥準(zhǔn)字：H20046739）或氫氯吡格雷（國藥準(zhǔn)字：H20000542）抗血小板集聚等。溶栓治療過程中對(duì)血壓行密切監(jiān)測(cè)，觀察顱腦、消化道、皮膚及黏膜等有無出血現(xiàn)象。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

①于治療前、治療后24 h、7 d應(yīng)用NIHSS（美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分）評(píng)定兩組神經(jīng)功能缺損程度，并檢測(cè)血纖維蛋白原、血黏度及血小板計(jì)數(shù)，據(jù)此判定兩組臨床療效[2]：NIHSS評(píng)分大幅度減少，超過90%判定為臨床治愈；NIHSS評(píng)分有所減少，在45%～90%范圍內(nèi)判定為顯效；NIHSS評(píng)分降低，在18%～45%范圍內(nèi)判定為有效；NIHSS評(píng)分減少在18%以內(nèi)甚至增加判定為無效。②發(fā)病90 d后Barthel指數(shù)和Rankin量表評(píng)定生活質(zhì)量。③藥物安全性：記錄治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理上述數(shù)據(jù)，主要應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果對(duì)比

A組臨床治愈30例，有效23例，無效9例，總有效率85.4%，B組臨床治愈26例，有效24例，無效10例，總有效率83.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分

A組與B組治療前、治療后24 h與治療后7 d神經(jīng)功能缺損評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明100萬IU與150萬IU劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死均可有效改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分。

2.3 Barthel指數(shù)和Rankin量表比較

A組與B組治療后90 d Barthel指數(shù)和Rankin評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明100萬IU與150萬IU劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死均可有效改善神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.4 藥物安全性

兩組不良事件發(fā)生率對(duì)比 A組無全身出血或腦出血現(xiàn)象，2例死亡，死因?yàn)榇竺娣e腦梗死，發(fā)生率為3.2%；B組6例腦出血，均死亡，另2例咳血，2例消化道出血，發(fā)生率為16.6%，A組與B組不良事件發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，χ2=6.174）。提示100萬IU劑量相較于150萬IU劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死安全性更高。

3 討論

隨著臨床對(duì)腦梗死發(fā)病機(jī)制及病理研究的不斷深入，半暗帶學(xué)說獲得臨床認(rèn)可。急性缺血性卒中病灶主要構(gòu)成為最外側(cè)良性低灌注區(qū)、中心壞死區(qū)、灌注異常區(qū)及彌散異常區(qū)，其中缺血半暗帶區(qū)指灌注異常區(qū)與彌散異常區(qū)。半暗帶生理病理過程具備動(dòng)態(tài)性，局灶性壞死區(qū)周邊出現(xiàn)可逆性損傷區(qū)，缺血時(shí)間越長且程度越大，中心壞死區(qū)也會(huì)隨之?dāng)U大，相應(yīng)地縮小缺血半暗帶區(qū)[3]。

腦梗死急性期治療的根本目的在于挽救處于急性低灌注但仍未進(jìn)展至不可挽救的梗死核心的缺血半暗帶。目前指南推薦的血流再灌注的方法有靜脈溶栓和血和血管內(nèi)治療，后者包括動(dòng)脈內(nèi)溶栓、機(jī)械取栓、急性血管成形和支架術(shù)等。雖然目前一些機(jī)械取栓裝置已經(jīng)有了較高的血管再通率，但介入治療對(duì)于醫(yī)院的設(shè)備以及醫(yī)務(wù)人員的配置及枝術(shù)要求更高，因此，靜脈溶栓仍舊是目前首選的再灌注治療方案[4]。溶栓療法可及時(shí)將血栓溶解，將缺血腦組織血液供應(yīng)恢復(fù)，將缺血半暗帶挽救，同時(shí)對(duì)相應(yīng)神經(jīng)功能予以改善。在諸多溶栓藥物中包括尿激酶和重組組織型纖維酶原激活劑（rt-PA），尿激酶相對(duì)重組組織型纖維酶原激活劑（rt-PA）①價(jià)格低廉，屬于血纖蛋白溶酶原激活劑，在基層醫(yī)院中亦可推廣使用，節(jié)約醫(yī)療資源。②rt-PA溶栓時(shí)間窗為4.5 h，而尿激酶為6 h，故更多人群獲益。尿激酶靜脈溶栓可轉(zhuǎn)化纖溶酶原至纖溶酶，將機(jī)體代謝無異常時(shí)纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活，抑制血小板集聚，稀釋血液，且在血栓中心部位將纖維蛋白酶激活并水解，避免血小板網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)出現(xiàn)斷裂現(xiàn)象，聚集紅細(xì)胞將血栓溶解。而尿激酶靜脈溶栓劑量與時(shí)間直接對(duì)臨床療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生影響。大量研究證實(shí)越早開展溶栓治療腦梗死患者效果越優(yōu)，諸多報(bào)道提出急性腦梗死發(fā)病6 h內(nèi)為最佳溶栓時(shí)間，若超過會(huì)導(dǎo)致溶栓效果大打折扣。因發(fā)病6 h內(nèi)正常腦組織與嚴(yán)重缺血區(qū)之間存在缺血半暗帶，其灌注狀態(tài)較低，在該時(shí)間內(nèi)即刻干預(yù)特別是采用溶栓治療可最大限度將可逆性損傷神經(jīng)細(xì)胞搶救過來，縮小梗死灶，將患者生活質(zhì)量改善。該組A組總有效率為85.4%，B組為83.3%，對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；學(xué)者周瓊[5]在活血化瘀藥物血栓通藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用小劑量的尿激酶，其總有效率高達(dá)94.12%，總有效率與該文的研究之間存在著一定的差異，是由于應(yīng)用藥物之間的差異造成的。兩組治療前、治療后24 h、治療后7 d神經(jīng)功能缺損評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），A組與B組治療后90 d Barthel指數(shù)和Rankin評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；學(xué)者劉輝等[6]的研究同樣發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中等劑量尿激酶溶栓治療，其治療后24 h、7 d神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、Barthel指數(shù)和Rankin評(píng)分與大劑量治療組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示大、中劑量尿激酶均可有效治療急性腦梗死。而臨床對(duì)尿激酶溶栓劑量也存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者建議用量為100萬～150萬IU，但研究證實(shí)大劑量尿激酶靜脈溶栓治療雖有一定效果，但是會(huì)導(dǎo)致不良事件如顱內(nèi)出血、消化道出血等，預(yù)后差，甚至致死。A組不良事件發(fā)生率為3.2%，明顯低于B組16.6%，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與其他研究相似[7]。出血為發(fā)生率最高的并發(fā)癥之一，可能關(guān)聯(lián)于繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)、缺血后損傷血管壁、血流再通后增高灌注壓或出凝血功能障礙等[8]。為此治療過程中需盡量將尿激酶用量減少，對(duì)出血傾向予以嚴(yán)格觀察，定期開展血凝指標(biāo)監(jiān)測(cè)，以減少治療后出血現(xiàn)象。

綜上所述，相較于大劑量尿激酶150萬IU，中劑量100萬IU靜脈溶栓治療腦梗死可改善神經(jīng)功能缺損，療效優(yōu)良，且安全性更高，可減少出血不良事件，改善預(yù)后，值得推廣。該研究尚存在一些局限，該研究為一單中心、小樣本實(shí)驗(yàn)，需進(jìn)一步大樣本對(duì)照研究證實(shí)，且未能根據(jù)TOAST分型進(jìn)一步細(xì)分進(jìn)行分析，未來擬根據(jù)TOAST分型選擇患者作為對(duì)照，做更細(xì)致深入的探討，以改善溶栓患者預(yù)后。

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（收稿日期：2016-09-15）