吳文紅　吳海誼　謝文銳

[摘要]目的 探索妥洛特羅貼劑佐治兒童復(fù)合病因慢性咳嗽的臨床研究，以及對哪種復(fù)合病因慢性咳嗽效果最好，為指導(dǎo)合理治療復(fù)合病因兒童慢性咳嗽提供治療思路和依據(jù)。方法 選取2014年7月～2016年1月我院兒童慢性咳嗽門診復(fù)合病因慢性咳嗽患兒128例，根據(jù)慢性咳嗽的不同病因隨機(jī)分為治療組（67例）和對照組（61例），其中治療組包括咳嗽變異性哮喘合并上氣道咳嗽綜合征23例（A1組），上氣道咳嗽綜合征26例（B1組）、咳嗽變異性哮喘18例（c1組），對照組包括咳嗽變異性哮喘合并上氣道咳嗽綜合征20例（A2組），上氣道咳嗽綜合征24例（B2組）、咳嗽變異性哮喘17例（c2組），治療組和對照組患兒均給予統(tǒng)一的擴(kuò)張支氣管、抗過敏、抗感染治療、祛痰藥進(jìn)行治療，而治療組加用妥洛特羅貼治療。比較治療組與對照組治療后的臨床療效、肺功能指標(biāo)（PEF和PEFR）、咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)的變化情況，以及治療組不同疾病類型的臨床療效，并對用藥安全性進(jìn)行觀察。結(jié)果 治療后，治療組臨床總有效率達(dá)89.55%，顯著高于對照組（P<0.05）；治療組肺功能指標(biāo)PEF較治療前及對照組顯著升高，而PEFR較治療前及對照組明顯降低，差異具有顯著性（P<0.05）；治療組患兒咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)治療后明顯降低且顯著低于對照組，組間對比分析顯示差異具有顯著性（P<0.05）。對治療組不同復(fù)合病因疾病患兒治療后的臨床療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，C1組治療后的總有效率最高，達(dá)94.44%，均顯著高于A1組、B1組。C1組患兒的PEF升高最顯著，PEFR也顯著低于其他兩組（P<0.05）。且兩組患兒治療過程中均未出現(xiàn)皮疹、頭痛、惡心等明顯異常。結(jié)論 妥洛特羅貼劑對慢性咳嗽治療效果有效，尤其對單純性咳嗽變異性哮喘效果良好，其它合并病效果欠佳，咳嗽變異性哮喘合并上氣道咳嗽綜合征引致的慢性咳嗽需綜合治療。

[關(guān)鍵詞]妥洛特羅貼；慢性咳嗽；咳嗽變異性哮喘；上氣道咳嗽綜合征

兒童慢性咳嗽是兒科的常見病，多發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計每天就診兒童中有70%～80%是以發(fā)熱伴咳嗽或單純咳嗽就診，張莉等報道中山地區(qū)2～12歲兒童慢性咳嗽的總患病率達(dá)6.587%，根據(jù)“中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組”所做的一個大樣本調(diào)查結(jié)果顯示，中國兒童慢性咳嗽的病因構(gòu)成比前3位的分別是咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、呼吸道感染和感染后咳嗽，其他多病因者中上氣道咳嗽綜合征合并咳嗽變異性哮喘占一定的比例。對于復(fù)合型病因引起的慢性咳嗽治療難度較大。妥洛特羅是一種中長效、高選擇性B2受體激動劑，妥洛特羅貼劑是以妥洛特羅為主要成分的透皮吸收型藥物。國內(nèi)外均有報道，妥洛特羅貼劑在輔助治療單純的咳嗽變異性哮喘、感染后咳嗽、上氣道咳嗽綜合征所致的慢性咳嗽、嬰幼兒喘息性疾病等療效均較好。但均尚未見有探討敷貼妥洛特羅貼劑輔助治療復(fù)合病因慢性咳嗽的報道，尤其是兒童咳嗽變異性哮喘合并上氣道咳嗽綜合征引致慢性咳嗽的相關(guān)報道。本研究旨在探討復(fù)合病因慢性咳嗽的治療方法，尤其是妥洛特羅貼佐治兒童咳嗽變異性哮喘并上氣道咳嗽綜合征引起的慢性咳嗽的臨床可行性，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

選取2014年7月～2016年1月我院兒童慢性咳嗽門診復(fù)合病因慢性咳嗽病例128例，其中男68例，女60例。年齡4～12歲，平均（7.2±1.3）歲。所有人選患兒均符合根據(jù)《中華兒科雜志》2008年頒布的《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》（試行）的慢性咳嗽的標(biāo)準(zhǔn)；所有患兒發(fā)病前2周均未用過全身糖皮質(zhì)激素、B2受體激動劑及氨茶堿等；試驗(yàn)前所有患兒的血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血電解質(zhì)及心電圖檢查均正常。其家長知情同意并愿意接受門診隨訪和（或）電話隨訪、配合研究的完成。根據(jù)慢性咳嗽的不同病因?qū)?28例患兒隨機(jī)分為治療組（67例）和對照組（61例），其中治療組包括咳嗽變異性哮喘合并上氣道咳嗽綜合征23例（A1組），上氣道咳嗽綜合征26例（B1組）、咳嗽變異性哮喘18例（C1組），對照組包括咳嗽變異性哮喘合并上氣道咳嗽綜合征20例（A2組），上氣道咳嗽綜合征24例（B2組）、咳嗽變異性哮喘17例（c2組），其中治療組男38例，女30例，平均年齡（7.1±1.2）歲。對照組男30例，女30例，平均年齡（73±1.4）歲。治療組與對照組患兒的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無顯著性（P>0.05）。本研究經(jīng)倫理委員會支持，入選患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法

兩組患兒均給予統(tǒng)一的擴(kuò)張支氣管、抗過敏、抗感染治療、祛痰藥，囑家長兩周后復(fù)診。復(fù)診時明確病情緩解，則告知治療方案。兩組均給予霧化吸人布地奈德混懸液（1mg/支，阿斯利康制藥有限公司）12周。霧化方案：前兩周早晚各1次，每次吸入布地奈德混懸液ling；第3、4周早晚各1次，每次吸入0.5 mg；接下來的8周每晚1次，每次吸入0.5 mg。治療組加用妥洛特羅貼劑[日東制藥（蘇州）有限公司，J20140026，規(guī)格：0.5mg/貼]。用法用量：于每晚1貼，貼于前胸、后背及上臂部均可。每晚睡前清潔皮膚后貼于后背1貼，第2天晚上睡前更換新貼，共用12周。如果在治療期間患兒出現(xiàn)咳喘發(fā)作、喘息明顯，可臨時加用特布他林霧化液（5mg/支，阿斯利康制藥有限公司），用法為每次2.5mg，每日2次，使用時間根據(jù)實(shí)際情況而定；若用藥后仍有咳喘，可加用孟魯司特鈉（4mg/片，杭州默沙東制藥有限公司），用法為每晚1片，1周為1個療程。家長需記錄下用藥量和用藥時間。分別在復(fù)診后的2、4、6、8、10、12周進(jìn)行電話隨訪，在此期間可根據(jù)實(shí)際情況來門診隨訪。

1.3臨床療效評價

臨床控制：咳嗽消失，或偶有輕微咳嗽，可自行緩解；顯效：咳嗽較治療前減少明顯，或偶有咳嗽可經(jīng)支氣管擴(kuò)張劑緩解；好轉(zhuǎn)：咳嗽較治療前有所緩解，仍需使用支氣管擴(kuò)張劑；無效：咳嗽較前無改善或加重。

1.4咳嗽癥狀評分

以無咳嗽癥狀記0分，出現(xiàn)間斷性咳嗽記1分，出現(xiàn)晝夜咳嗽頻繁或陣咳，影響學(xué)習(xí)和睡眠記3分，在此之間的癥狀記2分。

1.5肺功能評價

采用峰流速儀測試PEF（最大呼氣流量），并觀察呼氣峰流量變異率（PEFR），以反映肺功能的變化。PEF要求患兒用力呼氣，每天家長記錄。PEFR=（日內(nèi)最高PEF-日內(nèi)最低PEF）/同日內(nèi)PEF均值×103%。

1.6觀察指標(biāo)

比較各組患兒治療后的臨床療效，及各組治療前后肺功能指標(biāo)的變化情況、每年喘息的發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)，并記錄治療期間有無發(fā)生不良反應(yīng)，并進(jìn)行用藥安全性觀察。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法

通過應(yīng)用SPSS16.0軟件作統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組臨床療效評價

2.1.1兩組患兒治療后的臨床療效比較 治療后，治療組臨床總有效率達(dá)89.55%，顯著高于對照組未應(yīng)用妥洛特羅貼劑治療的總有效率77.05%，兩組比較，差異具有顯著性（x2=6.342，P<0.05）。見表1。

2.1.2兩組治療前后肺功能指標(biāo)的變化情況比較 治療前，治療組與對照組的肺功能指標(biāo)PEF、PEFR無顯著性差異（P>0.05）。治療后，治療組肺功能指標(biāo)PEF較治療前及對照組顯著升高，而PEFR較治療前及對照組明顯降低，差異具有顯著性（P<0.05）。見表2。

2.1.3兩組咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)比較 治療前，治療組與對照組的咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)無顯著性差異（P>0.05）。治療后，治療組患兒咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)明顯降低且顯著低于對照組，組間對比分析顯示差異具有顯著性（P<0.05）。見表3。

2.2不同病因患兒的臨床治療效果比較

2.2.1治療組不同病因患兒的臨床療效比較 對治療組不同復(fù)因病因患兒（A1組、B1組、C1組）治療后的臨床療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，C1組18例咳嗽變異性哮喘患兒治療后的總有效率最高，達(dá)94.44%，分別顯著高于A1組、B1組，差異具有顯著性（X2=4.23，7.82，P<0.05）。見表4。

2.2.2治療組不同病因患兒治療后肺功能指標(biāo)的變化情況比較 治療前，同時對治療組不同復(fù)因病因患兒的肺功能指標(biāo)PEF、PEFR比較，差異無顯著性（P>0.05）。治療后，A1、B1、C1組三組的PEF分別較治療前顯著升高，其中以C1組PEF升高最顯著，與其他組比較，差異具有顯著性（P<0.05）。而三組治療后的PEFR分別較治療前明顯降低，且以C1組治療后的PEFR降低最顯著，與其他組比較，差異具有顯著性（P<0.05）。見表5。

2.2.3治療組不同病因患兒治療后咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)比較 治療前，治療組患兒咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)與對照組比較，差異不明顯（P>0.05）。治療后，治療組患兒咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)明顯降低且顯著低于對照組，組間對比分析顯示差異具有顯著性（P<0.05）。見表6。

2.3用藥安全性觀察

兩組患兒治療過程中均未出現(xiàn)皮疹、頭痛、惡心等明顯異常。

3.討論

咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征均為導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的重要原因，其中咳嗽變異性哮喘在我國占慢性咳嗽的34%，如不干預(yù)，約有30%～40%的患者可發(fā)展為典型哮喘。B2受體激動劑是目前緩解哮喘急性癥狀的首選藥物，妥洛特羅作為B2受體激動劑之一，對B2受體有較高的選擇性激動作用，具有較強(qiáng)的擴(kuò)張支氣管平滑肌，促進(jìn)呼吸道纖毛運(yùn)動和鎮(zhèn)咳的作用。湯昱等將確診的60例咳嗽變異性哮喘患兒隨機(jī)分為兩組，治療組與對照組各30例，對照組常規(guī)治療（口服孟魯司特及抗組胺藥物），治療組除以上常規(guī)治療外每晚應(yīng)用妥洛特羅貼劑經(jīng)皮給藥，結(jié)果顯示妥洛特羅貼劑在縮短咳嗽時間方面起效快，1周肺功能情況改善明顯，臨床療效顯著。儲毅將100例咳嗽變異性哮喘患兒隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對照組，每組各50例，兩組均給予抗組胺藥和選擇性白三烯受體拮抗劑，試驗(yàn)組加用妥洛特羅貼劑，治療后結(jié)果顯示妥洛特羅貼劑治療咳嗽變異性哮喘療效顯著，安全可靠。周輝等將74例CVA患兒隨機(jī)分為對照組36例予吸入沙丁胺醇，治療組38例每晚用妥洛特羅貼片貼于患兒胸前或背部，每日更換1次，療程5天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)妥洛特羅貼片治療小兒咳嗽變異性哮喘療效確切，且不良反應(yīng)少。熊琴等將122例輕中度嬰幼兒喘息性疾病患兒隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組62例，對照組60例，兩組均給予布地奈德溶液2mL霧化吸入及止咳化痰對癥處理，合并感染者使用抗生素。對照組同時加入硫酸特布他林溶液lmL霧化，每日3次；治療組采用妥洛特羅貼劑0.5mg，睡前一貼，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妥洛特羅貼劑聯(lián)合布地奈德霧化吸人治療輕中度喘息性疾病安全可靠，療效顯著。謝志超為觀察妥洛特羅貼輔助治療小兒喘息性疾病的療效及安全性，以2012年1～8月在東莞市人民醫(yī)院兒科接受治療的小兒喘息性疾病患兒92例為研究對象，進(jìn)行隨機(jī)分組，兩組均給予常規(guī)綜合治療，對照組加用沙丁胺醇聯(lián)合霧化吸入；治療組加用妥洛特羅貼，觀察兩組患兒治療前后血IgE值、外周血EOS（嗜酸性粒細(xì)胞）計數(shù)的變化，并比較兩組癥狀持續(xù)時間、治愈天數(shù)及不良反應(yīng)等指標(biāo)的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用妥洛特羅貼輔助治療小兒喘息性疾病，其臨床療效與沙丁胺醇相當(dāng)且副作用少，同時可有效降低患兒血IgE、外周血EOS水平，改善患兒免疫狀態(tài)，與激素聯(lián)用具有良好的協(xié)同抗炎作用，對治療小兒喘息性疾病安全有效。國外，F(xiàn)uiimori K采用妥洛特羅貼劑治療咳嗽變異性哮喘患者，并探討妥洛特羅貼劑對咳嗽變異性哮喘咳嗽分?jǐn)?shù)和呼氣峰流速（PEF）的效果，Niimi A為了更好地了解日本咳嗽的原因，進(jìn)行日本患者的多中心流行病學(xué)研究。研究涉及日本五個不同的區(qū)域七家機(jī)構(gòu)，并于2009年3月進(jìn)行了超過1年，患者年齡≥16，咳嗽遷延數(shù)≥3周符合參與多中心的資格。咳嗽的頻率和嚴(yán)重程度采用問卷調(diào)查評估，并通過實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)以便鑒別診斷。結(jié)果共對313例患者進(jìn)行評估，咳嗽癥狀平均時間為（192.1±558.4）d。咳嗽變異性咳嗽（CVA）是慢性咳嗽（42.2%）最常見的原因，其次是咳嗽為主的哮喘（CPA）（28.4%），過敏性咳嗽（7.3%），慢性阻塞性肺疾病（6.0%）。不明確診斷患者采用透皮B.受體激動劑制劑妥洛特羅貼劑進(jìn)行治療，持續(xù)1～2周。透皮妥洛特羅可以改善CVA或CPA患者咳嗽評估，使這些疾病快速診斷。這些結(jié)果表明，CVA和CPA是持續(xù)≥3周咳嗽的主要原因。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組臨床總有效率達(dá)89.55%，顯著高于對照組（P<0.05）。且對治療組不同復(fù)合病因慢性咳嗽患兒治療后的臨床療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，C1組治療后的總有效率最高，達(dá)94.44%，分別顯著高于A1組、B1組。且治療組患兒治療后的肺功能指標(biāo)PEF較治療前及對照組顯著升高，而PEFR較治療前及對照組明顯降低，而C1組患兒的PEF升高最顯著，PEFR也顯著低于其他兩組（P<0.05）。且治療組患兒治療后的咳嗽癥狀評分及喘息發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)明顯降低且顯著低于對照組，兩組患兒治療過程中均未出現(xiàn)皮疹、頭痛、惡心等明顯異常。說明妥洛特羅貼劑對慢性咳嗽治療效果有效，尤其對單純性咳嗽變異性哮喘效果良好，其它合并病效果欠佳，咳嗽變異性哮喘合并上氣道咳嗽綜合征引致的慢性咳嗽需綜合治療。