蔣軼+左宏波+王志

[摘要]目的 探討胸腺肽α1聯(lián)合CHOP方案對彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）效果、骨髓抑制和免疫功能的影響。方法 選取2013年1月～2016年3月在我院確診的99例DLBCL初治患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（49例）和觀察組（50例）。對照組采用CHOP方案化療，觀察組在對照組的基礎上給予胸腺肽α1。比較兩組治療前后的外周血T細胞亞群和骨髓抑制情況以及治療效果。結(jié)果 觀察組化療后的CD4、NK水平高于化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組化療后的CD4、CD4/CD8、NK水平低于化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組化療后的免疫功能改善情況優(yōu)于對照組化療后，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組的總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 胸腺肽α1能顯著提高DLBCL患者的細胞免疫功能，但在提高臨床效果和降低骨髓抑制方面無優(yōu)勢。

[關鍵詞]胸腺肽α1；彌漫大B細胞淋巴瘤；免疫功能；骨髓抑制

[中圖分類號] R733.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）12（b）-0059-03

Clinical effect of Thymosin α1 combined with CHOP regimen in the treatment of diffuse large B cell lymphoma and influence on bone marrow suppression and immune function

JIANG Yi ZUO Hong-bo WANG Zhi

Department of Oncology，the First People′s Hospital of Jiujiang City in Jiangxi Province，Jiujiang 332000，China

[Abstract]Objective To explore the influence of Thymosin α1 combined with CHOP regimen on effect，bone marrow suppression and immune function of diffuse large B cell lymphoma （DLBCL）.Methods 99 patients with DLBCL from January 2013 to March 2016 in our hospital were selected and divided into the control group （49 cases） and the observation group （50 cases） according to the random number table method.The control group was treated with CHOP chemotherapy，while the observation group was treated with Thymosin α1 on the basis of the control group.The level of peripheral blood T cell subsets and bone marrow suppression in the two groups before and after treatment were compared and the treatment effect was compared.Results The level of CD4，NK after chemotherapy in the observation group was higher than that before chemotherapy，with significant difference （P<0.05）.The level of CD4，CD4/CD8，NK after chemotherapy in the control group was lower than that before chemotherapy，with significant difference （P<0.05）.The improvement of immune function after chemotherapy in the observation group was better than that in the control group after chemotherapy，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in the incidence rate of bone marrow suppression of Ⅲ-Ⅳ degree between the two groups （P>0.05）.There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P>0.05）.Conclusion Thymosin α1 can significantly improve the cellular immune function in patients with DLBCL，but there is no advantage in improving curative effect and reducing the risk of bone marrow suppression.

[Key words]Thymosin α1；Diffuse large B cell lymphoma；Immune function；Bone marrow suppression

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是臨床最為常見的非霍奇金淋巴瘤，目前的臨床治療主要以化療為主，效果顯著，5年生存率高，是DLBCL的基礎治療手段[1]。現(xiàn)代研究證實，腫瘤化療期間機體的變化都與免疫功能變化相關。作為免疫功能調(diào)節(jié)劑，胸腺肽α1在輔助化療的過程中具有促使細胞免疫平衡的作用[2]。本研究旨在探討胸腺肽α1聯(lián)合化療治療DLBCL的臨床效果以及對免疫功能和骨髓抑制的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月～2016年3月在我院確診的99例DLBCL初治患者作為研究對象，卡氏評分均>70分。將入選患者按照隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=50）和對照組（n=49）。觀察組中，年齡為（45.78±1.65）歲；其中ⅠA期3例，ⅠB期4例，ⅡA期8例，ⅡB期10例，ⅢA期15例，ⅢB期5例，ⅣA期3例，ⅣB期2例。對照組中，年齡為（46.02±13.58）歲，其中ⅠA期2例，ⅠB期4例，ⅡA期8例，ⅡB期10例，ⅢA期13例，ⅢB期6例，ⅣA期4例，ⅣB期2例。所有患者均簽署知情同意書。兩組的性別、年齡、化療前體力狀況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標準

參照2015年版《中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范》[3]。

1.3納入標準

經(jīng)病理組織學確診為DLBCL的患者；臨床病例資料完整；患者均經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過；近期未使用本研究以外其他藥物治療者。

1.4排除標準

并發(fā)其他惡性腫瘤者；嚴重精神病不配合者；肝腎功能及凝血功能嚴重障礙者；受試藥物過敏者；未遵醫(yī)囑退出研究者。

1.5治療方案

觀察組采用CHOP方案化療聯(lián)合胸腺肽α1，化療第1天即予胸腺肽α1（商品名：邁普新，成都地奧，國藥準字 H20020545）1.6 mg皮下注射，2次/周?；煼桨妇鶠镃HOP[CTX 750 mg/m2，靜脈滴注，d2；THP 50 mg/m2，靜脈滴注，d2；VCR 1.4 mg/m2（總量≤2 mg），靜脈滴注，d2；PDN 100 mg/d，口服，d2～d6]。對照組采用CHOP方案化療，具體見觀察組。所有患者均進行至少4個周期的化療，每3周為1個治療周期。

1.6觀察指標及療效評定

①免疫檢測：住院后第2～3天采集空腹靜脈血，采用流式細胞儀（FACS Vantage，美國BD公司）檢測T淋巴細胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）及NK細胞。②血常規(guī)：每次化療前2 d及化療第8天檢測血常規(guī)，并將結(jié)果按世界衛(wèi)生組織（WHO）的毒性分級標準分為0～Ⅳ度，評估內(nèi)容包括白細胞、中性粒細胞、紅細胞、血紅蛋白及血小板等。③療效評價：分為CR、PR、SD和PD，總有效率計算公式為CR+PR+SD=RR。

1.7統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，均采用雙側(cè)檢驗，統(tǒng)計前進行正態(tài)分布檢測，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組免疫功能的比較

觀察組化療后的CD4、NK水平高于化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組化療后的CD4、CD4/CD8、NK水平低于化療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組化療后的免疫功能改善情況優(yōu)于對照組化療后，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組骨髓抑制情況的比較

兩組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組近期療效的比較

觀察所有患者化療2個周期后的療效，觀察組CR 2例（4.00%），PR 32例（64.00%），SD 12例（24.00%），總有效率為92.00%。對照組CR 1例（2.04%），PR 29例（59.18%），SD 11例（22.45%），總有效率為83.67%。兩組的近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3討論

DLBCL早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，多以消瘦、胸痛、咳嗽等癥狀為主，易與其他系統(tǒng)疾病相混淆，確診時可表現(xiàn)為全身多淋巴結(jié)、多臟器廣泛轉(zhuǎn)移，臨床治療采用的以CHOP方案為基礎的聯(lián)合化療方案是本病的經(jīng)典化療方案，療效已得到多項研究證實，因此本研究將此定為對照組治療方案[4]。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，免疫功能的缺失或免疫失衡參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且對腫瘤預后有一定的提示意義[5]。當機體感染如EBV病毒等或機體免疫力下降時，免疫應答和免疫清除能力下降，這反過來促進了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6]，因此，患者的免疫功能與惡性腫瘤的預后呈正相關，即患者免疫功能越好，預后相對更好。細胞免疫擔任了抗腫瘤的主要任務，其中又以T淋巴細胞為主，其參與抗腫瘤免疫反應[7]。Wesselius等[5，7-8]觀察到肺癌患者循環(huán)血中總T淋巴細胞數(shù)目下降，同時T細胞的異常激活是導致自身抗體產(chǎn)生的始動因素，而T細胞的異常激活則依賴于Th細胞與抗原呈遞細胞（抗原呈遞能力最強的是樹突狀細胞）之間的相互作用的增強[9]。體外研究顯示，將T細胞與樹突狀細胞共同培養(yǎng)，可導致T細胞亞群的明顯偏移，引起Th1/Th2平衡去極化[10]。在實體瘤患者中的實驗研究顯示，外周血CD3、CD4、CD8以及CD4/CD8的變化均與正常組比較有差異（P<0.05）[11]。胸腺肽α1是一種經(jīng)胸腺素提取加工的小分子生物活性多肽，主要作用是促進胸腺內(nèi)的骨髓干細胞轉(zhuǎn)化為T淋巴細胞并在T淋巴細胞的生成、分化、增殖和成熟過程中起到積極影響，使Th1/Th2平衡恢復，從而達到調(diào)節(jié)免疫的目的[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組化療后的CD4、NK細胞活性顯著高于對照組，而CD4/CD8高于化療前；兩組的近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示胸腺肽α1的應用使化療后的免疫功能得到了顯著提高，但對于提高化療效果甚微?；熕幬锍Ｒ姸拘苑磻枪撬枰种芠13]，有研究顯示胸腺肽對于肺癌患者外周血血細胞的細胞因子具有促進分泌作用，但是否直接作用于骨髓并不明確[14-15]。在本研究結(jié)果中，可以看到胸腺肽聯(lián)合化療對于化療后骨髓抑制的影響并未明顯優(yōu)于對照組。

綜上所述，胸腺肽α1與化療聯(lián)合能顯著提高腫瘤患者的細胞免疫功能，但在提高臨床效果方面無明顯優(yōu)勢，其作為DLBCL的基礎治療方案值得臨床推廣。日后的研究可對患者進行隨訪，比較兩組長期應用胸腺肽對患者免疫功能等遠期療效指標的影響。

[參考文獻]

[1]Garacia E，Picaa F，Sinibaldi-Vallebona P，et al.Thymosin a1 in combinationwith cytokines and chemo-therapy for the treatment of cancer[J].Int Immunopharmacol，2003，3（8）：1145-1150.

[2]馬玲娣，張彥，文世宏，等.苦參堿對TM2轉(zhuǎn)基因小鼠肝癌細胞的作用研究[J].中國中藥雜志，2008，33（10）：1175.

[3]石遠凱.中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范（2015年版）[J].中華腫瘤雜志，2015，37（2）：148-158.

[4]黃暉，董涵之，彭志強.胸腺肽α1聯(lián)合化療對彌漫大B細胞淋巴瘤療效、免疫功能和骨髓抑制的影響[J].江西醫(yī)藥，2015，50（2）：136-138.

[5]Wesselius IJ，Wheaton DL，Sherard SL，et al.Lymphocyte subsets in lung cancer[J].Chest，1987，91（5）：725-729.

[6]Noha Behairy LD，Rafaat TA，Nayal EL，et al.PET/CT in initial staging and therapy response assessment of early mediastinal lymphoma[J].Egyptian J Rad Nuc Med，2014，45（1）：61-67.

[7]楊波，盧學春，朱宏麗，等.自體CIK 細胞聯(lián)合IL-2 治療老年人B 細胞性惡性淋巴瘤的臨床研究[J].中國實驗血液學雜志，2010，18（5）：1244-1249.

[8]劉洋，包爾寧，楊波，等.自體CIK 細胞輸注治療老年骨髓增生異常綜合征的臨床研究[J].中國實驗血液學雜志，2011， 19（3）：787-792.

[9]蔡力力，楊波，盧學春，等.免疫功能檢測對評估細胞因子誘導的自體殺傷細胞治療老年血液腫瘤療效的研究[J].中國實驗血液學雜志，2010，18（5）：1250-1255.

[10]盧學春，楊波，朱宏麗，等.自體細胞因子誘導的殺傷細胞聯(lián)合IL-2治療老年人血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床經(jīng)驗探討[J].解放軍醫(yī)學雜志，2010，35（10）：1270-1272.

[11]黨娜，徐文貴，宋秀宇，等.18F-FDG PET-CT顯像在原發(fā)結(jié)外淋巴瘤診斷中的應用價值[J].中華血液學雜志，2014，35（1）：35-39.

[12]賀建霞，趙志強，王艷峰，等.非霍奇金淋巴瘤患者外周血T細胞亞群及NK細胞檢測的臨床意義[J].白血病·淋巴瘤，2013，22（7）：436-438，443.

[13]樸麗花，蔡英蘭，張默函，等.人參皂甙Rg3在體外對肝癌細胞生長和凋亡的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2012， 28（9）：659-661.

[14]葉靜梅，葉翠嬌.淋巴瘤患者T細胞亞群檢測的臨床意義[J].醫(yī)學理論與實踐，2014，27（15）：1978-1979.

[15]楊洋，楊波，脫帥，等.自體CIK細胞聯(lián)合IL-2治療難治性脾非霍奇金淋巴瘤1例[J].軍醫(yī)進修學院學報，2011， 33（3）：285-287.