關(guān)鑫　刁海丹

【摘要】 目的 評估人附睪分泌蛋白4（HE4）判斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度。方法 30例上皮性卵巢癌患者作為研究組， 經(jīng)過滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)和術(shù)后正規(guī)化療后血清HE4和糖類抗原125

（CA125）均降至正常。同時選取30例良性附件手術(shù)患者作為對照組。定期進行血清HE4和CA125檢測， 觀察HE4判斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度。結(jié)果 CA125診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為73.33%和86.67%。HE4診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為86.67%和93.33%。HE4+CA125聯(lián)合診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為93.33%和93.33%。結(jié)論 HE4判斷卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)優(yōu)于CA125， 兩者聯(lián)合檢測靈敏度、特異度更高。

【關(guān)鍵詞】 人附睪分泌蛋白4；糖類抗原125；卵巢癌復(fù)發(fā)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.31.035

卵巢癌治療后復(fù)發(fā)是患者5年生存率低的重要原因。加強卵巢癌患者治療后的隨診監(jiān)測， 早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)， 是提高其生存率的關(guān)鍵。一直以血清CA125和影像學(xué)檢查作為術(shù)后復(fù)發(fā)檢出最主要的方法。但CA125 經(jīng)常在非惡性腫瘤疾病中升高， 具有很高的假陽性率。近年HE4在卵巢癌診斷中越來越引起重視。HE4在卵巢癌不表達的組織中也明顯升高， 較其靈敏度更高。兩者聯(lián)合檢測用于上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)已獲美國食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2013年1月～2016年1月上皮性卵巢癌患者30例作為研究組， 年齡37～63歲， 平均年齡（47.3±10.6）歲；均于手術(shù)后病理學(xué)確診；行卵巢癌全面分期手術(shù)20 例（Ⅰ期）， 行卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)10 例（Ⅱ、Ⅲ期）。術(shù)后接受了以鉑類為主的聯(lián)合化療6個療程， CA125及HE4均降至正常。每次復(fù)查需要完成婦科檢查、血清HE4及CA125檢測以及盆腹腔超聲或CT或核磁共振成像（MRI）檢查。隨診至患者復(fù)發(fā)、死亡或本實驗終止時間2016年1月。15例卵巢癌復(fù)發(fā)患者均有盆、腹腔新出現(xiàn)病灶并有完整臨床和影像學(xué)資料。所有復(fù)發(fā)患者均接受二次腫瘤細胞減滅術(shù)獲取病理。同時選取30例良性附件手術(shù)患者作為對照組。

1. 2 方法

1. 2. 1 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定法 （ELISA）檢測HE4、CA125。具體操作嚴(yán)格按照儀器及試劑盒說明書進行。

1. 2. 2 以病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)用于判定HE4、CA125 診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度、特異度。HE4、CA125 陽性界定值參照試劑說明書， HE4≥70 pmol/L 為陽性， CA125>35 IU/ml為陽性。

2 結(jié)果

2. 1 兩組血清HE4和CA125水平比較 研究組CA125中位數(shù)為83 IU/ml（32～156 IU/ml）；HE4中位數(shù)為103.6 pmol/L

（58～187 pmol/L）。研究組患者中 CA125 水平高于診斷界點13例（11例診斷為卵巢癌復(fù)發(fā)）， HE4 水平高于診斷界點14例（13例診斷為卵巢癌復(fù)發(fā)）。對照組CA125中位數(shù)為20 IU/ml

（13～50 IU/ml）；HE4 中位數(shù)為19 pmol/L（11～40 pmol/L）。對照組患者中 CA125 水平高于診斷界點7例， HE4 水平高于診斷界點未檢測到。

2. 2 復(fù)發(fā)性卵巢癌中各標(biāo)志物檢測的診斷效能 CA125診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為73.33%和86.67%。HE4診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為86.67%和93.33%。HE4+CA125聯(lián)合診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為93.33%和93.33%。見表1。

2. 3 各時間點CA125與HE4的數(shù)值比較 在15例復(fù)發(fā)的卵巢癌患者中HE4升高的時間明顯早于CA125， 約提前6個月。見表2。

表2 不同時間點血清CA125與HE4水平比較（ x-±s， n=15）

時間點（治療結(jié)束后） HE4（pmol/L） CA125（IU/ml）

1個月 45.17±7.26 25.49±3.51

3個月 56.18±7.08 30.17±3.49

6個月 70.68±3.51 30.59±3.66

12個月 72.29±7.54 35.23±7.51

18個月 84.27±9.69 52.74±6.51

24個月 109.51±10.17 67.93±8.21

36個月 127.62±11.48 81.73±9.14

3 討論

HE4是新近發(fā)現(xiàn)的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物。Rosen 等[1]對296 例卵巢癌患者通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)， CA125在卵巢癌組織中高表達， 而HE4在CA125不表達的組織中存在高表達。提示HE4較CA125具有更高的特異度， 對其具有補充作用， 且CA125 與HE4 聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高診斷卵巢癌的準(zhǔn)確性。

超過80%的晚期卵巢癌患者經(jīng)過規(guī)范的手術(shù)治療及標(biāo)準(zhǔn)化療治療后大多能獲得臨床緩解。但在以后的2～5年里大部分患者面臨復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此， 需要對這些患者進行科學(xué)的管理， 早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。目前監(jiān)測卵巢癌復(fù)發(fā)的策略尚未統(tǒng)一。在復(fù)發(fā)患者中， 在臨床癥狀和影像檢查異常前6～9周時間， 腫瘤標(biāo)志物會出現(xiàn)異常升高。因此， 監(jiān)測血清HE4 水平可以早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)， 確定二次腫瘤細胞減滅術(shù)的最佳時間， 避免不必要的二探手術(shù)。Plotti 等[2]以70 pmol/L 為HE4 異常的臨界值， 其靈敏度和特異度分別為73.53% 和100.00%， 均遠高于CA125。Schummer 等[3]的研究則發(fā)現(xiàn)， 與CA125比較， HE4在復(fù)發(fā)患者中升高的時間明顯早于CA125。從本實驗可以看出， 在治療結(jié)束后6個月左右HE4開始升高， 明顯早于CA125升高的時間。

本文通過檢測血清CA125 和HE4， 研究其在卵巢癌復(fù)發(fā)患者中靈敏度和特異度。結(jié)果顯示 CA125 靈敏度73.33%， 特異度86.67%。HE4的靈敏度86.67%， 特異度93.33%， 高于CA125。而二者聯(lián)合檢測的靈敏度及特異度更高， 分別為93.33%、93.33%。本研究結(jié)果顯示 HE4 在卵巢癌復(fù)發(fā)方面比 CA125 更有效， 靈敏度及特異度均高， 有很好的預(yù)測價值且早于臨床癥狀和體征出現(xiàn)。

總之， HE4 的絕對特異度可能是至關(guān)重要的， 尤其適用于監(jiān)測 CA125 陰性的卵巢癌患者。可以避免不必要的探查性手術(shù)和（或）影像學(xué)檢查。而CA125和HE4聯(lián)合檢測可以更加提高靈敏度及特異度， 更好的預(yù)測卵巢癌復(fù)發(fā)。

參考文獻

[1] Rosen DG， Wang L， Atkinson JN， et al. Potential markersthat complement expression of CA125 in epithelial ovariancancer.Gynecol Oncol， 2005， 99（2）：267-277.

[2] Plotti F， Capriglione S， Terranova C， et al. Does HE4 havea role as biomarker in the recurrence of ovarian cancer？ Tumour Biol， 2012， 33（6）：2117-2123.

[3] Schummer M， Drescher C， Forrest R， et al. Evaluation ofovarian cancer remission markers HE4， MMP7 and Mesothelinby comparison to the established marker CA125. Gynecol Oncol， 2012， 125（1）：65-69.

[收稿日期：2016-11-10]