高虹　馬君賢　王鑫博

[摘要] 目的 探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者卵巢儲備功能及月經(jīng)變化與臨床各個(gè)疾病指標(biāo)的相關(guān)性。 方法 收集2015年11月～2016年9月就診于西安市第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京及唐都醫(yī)院風(fēng)濕免疫科SLE住院及門診患者40例（SLE組），詳細(xì)記錄入選者的基本資料（姓名、年齡、職業(yè)等）、血尿常規(guī)、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及血清補(bǔ)體（C3、C4）、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體（ANA）譜、抗苗勒氏管激素（AMH）及月經(jīng)情況、孕產(chǎn)史。其中補(bǔ)體及免疫球蛋白的檢測采用免疫比濁法，ANA譜的檢測采用間接免疫熒光法，并用SLEDAI評分評估疾病活動(dòng)度。同時(shí)在唐都醫(yī)院生殖中心收集40例年齡匹配的女性健康者（健康組）進(jìn)行對比分析。 結(jié)果 SLE組AMH值明顯低于健康組（P < 0.01），ESR顯著高于健康組（P < 0.01），月經(jīng)異常率高于健康組（P < 0.05）。SLE組AMH與ESR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.316，P < 0.05），但是與ANA譜、免疫球蛋白、補(bǔ)體、CRP、ASL、RF、月經(jīng)變化均無相關(guān)性（P > 0.05）。此外，AMH與SLEDAI評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.338，P < 0.05）。月經(jīng)周期異常發(fā)生率與抗Sm抗體（r=0.426，P < 0.05）、nRNP抗體（r=0.347，P < 0.05）及ESR（r=0.325，P < 0.05）均相關(guān)。 結(jié)論 SLE疾病本身會(huì)造成未接受藥物治療的患者卵巢儲備功能下降，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂和AMH下降，且AMH值與病情活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)。此外，患者月經(jīng)紊亂以月經(jīng)周期異常為表現(xiàn)時(shí)，可能與一些特異抗體陽性相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；卵巢儲備功能；抗苗勒氏管激素；月經(jīng)異常

[中圖分類號] R593.241 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（c）-0125-04

[Abstract] Objective To discuss the relationship between ovarian reserve function， menstrual changes and clinical parameters in patients with systemic lupus erythematosus （SLE）. Methods The 40 SLE patients， who came from the Department of Rheumatology and Immunology of Xijing and Tangdu Hospital， the Fourth Military Medical University， from November 2015 to September 2016 were involved in this study （SLE group）. The characteristics of SLE group patients were obtained， including patients' name， age， occupation， etc.. Further more， the clinical parameters were detected and analyzed， involved routine blood and urine test， serum immunoglobulin （IgG， IgA， IgM）， serum complement （C3， C4）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C reactive protein （CRP）， rheumatoid factor （RF）， antinuclear antibody spectrum （ANA）， anti-Müllerian hormone （AMH） and history of menstrual， gestation and pregnancy. The disease activity was evaluated by SLEDAI score. Meanwhile， 40 age-matched healthy women were collected as healthy control goup. Results AMH of SLE goup patients was significantly lower than that of healthy control group （P < 0.01）， whereas ESR of SLE group patients was significantly higher than that of the healthy control group （P < 0.01）. Compared with the heath control group， SLE group patients experienced higher rate of abnormal menstruation （P < 0.05）. In addition， AMH was negatively associated with ESR in SLE group （r=-0.316， P < 0.05）， and no correlation was found between AMH and ANA spectrum， serum immunoglobulin， serum complement， CRP， ASL， RF， and abnormal menstruation （P > 0.05）. Furthermore， AMH was negatively correlated with SLEDAI score （r=-0.338， P < 0.05）. The incidence of the abnormal menstrual cycles was associated with Anti-Sm antibody （r=0.426， P < 0.05）， nRNP antibody （r=0.347， P < 0.05） and ESR （r=0.325， P < 0.05）. Conclusion SLE patients without receiving drug treatmen have an impaired ovarian reserve， showing abnormal menstruation and decreased AMH， which is negatively correlated with disease activity. Furthermore， patients with abnormal menstruation showing as abnormal menstrual cycle may be associated with a number of positive specific antibodies.

[Key words] Systemic lupus erythematosus； Ovarian reserve function； Anti-Müllerian hormone； Abnormal menstruation

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)多器官損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以核抗體為代表的多種自身抗體，以20～40歲的育齡期女性多見，臨床上表現(xiàn)為各個(gè)系統(tǒng)和臟器損傷，如皮膚、關(guān)節(jié)，漿膜、心臟、腎臟、卵巢等[1]。其中SLE對育齡期女性卵巢功能的損害一直以來備受關(guān)注，卵巢損害初期可致卵巢儲備功能低下，嚴(yán)重時(shí)可造成卵巢早衰，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕不育等，影響患者的生活質(zhì)量[2]?？姑缋帐瞎芗に兀╝nti-Müllerian hormone，AMH）屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族，由卵巢初級卵泡的顆粒細(xì)胞分泌[3]。與傳統(tǒng)的激素相比，AMH在月經(jīng)周期比較穩(wěn)定，不易受激素的影響，較基礎(chǔ)性激素、抑制素等評價(jià)指標(biāo)具有更好的敏感性和特異性，已在生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用于預(yù)測卵巢儲備功能[4]。目前有關(guān)AMH作為卵巢儲備功能檢測指標(biāo)，研究其與SLE相互關(guān)系的文獻(xiàn)已有一些，但是并沒有得到一致的結(jié)論[5]。本研究的目的是排除藥物等混雜因素，探討以AMH為評價(jià)指標(biāo)的卵巢儲備功能在SLE組和健康對照組之間的差異，以及在SLE組AMH、月經(jīng)與其他臨床病指標(biāo)之間的相關(guān)性，為未來SLE的臨床治療中卵巢儲備功能的保護(hù)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年11月～2016年9月就診于西安市第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京及唐都醫(yī)院風(fēng)濕免疫科SLE住院及門診患者40例（SLE組），年齡（29.18±1.01）歲。所有患者均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。健康組選取唐都醫(yī)院生殖中心與病例組年齡匹配的女性健康者40例，年齡（27.90±0.98）歲。兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為SLE者；②未接受過治療或停藥至少6個(gè)月者；③年齡在20～45歲間的育齡期女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前6個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑或性腺抑制類藥物（如環(huán)磷酰胺、鎮(zhèn)靜安眠藥、苯丁酸氮芥、鎮(zhèn)痛藥、避孕藥等）進(jìn)行治療者；②入組前已經(jīng)出現(xiàn)卵巢功能衰竭者（非SLE原因）；③患有與病情或治療無關(guān)的生殖系統(tǒng)疾病史，如子宮全切術(shù)、卵巢切除術(shù)及盆腔放療術(shù)史，卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤，子宮內(nèi)膜異位癥，入組前3個(gè)月曾口服避孕藥者；④正處于妊娠、3個(gè)月內(nèi)有孕產(chǎn)史者。所有受檢者均知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.2.1 AMH檢測 采集受檢者晨起空腹靜脈血約3 mL，置于含分離膠及促凝劑的黃色真空管，2 h內(nèi)離心，靜置1 h取上清，采用羅氏電化學(xué)發(fā)光試劑盒測定AMH水平，設(shè)備型號羅氏E601。操作均嚴(yán)格按說明書要求進(jìn)行。AMH參考值：20～24歲：1.66～9.49 ng/mL；25～29歲：1.18～9.19 ng/mL；30～34歲：0.672～7.55 ng/mL；35～39歲：0.78～5.24 ng/mL；40～44歲：0.097～2.96 ng/mL。

1.2.2 其他常規(guī)檢查資料 患者基本資料（姓名、年齡、職業(yè)等）、血常規(guī)、尿常規(guī)、免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）、血清補(bǔ)體（C3和C4）、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體譜（抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗RO-52抗體、抗RO-60抗體、抗SSB抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗nRNP抗體）。其中補(bǔ)體及免疫球蛋白的檢測采用免疫比濁法，ANA譜的檢測采用間接免疫熒光法。SLEDAI評分由專業(yè)醫(yī)師評估，以確定疾病活動(dòng)度。

1.2.3 月經(jīng)情況判斷 通過臨床問診，將月經(jīng)分為正常、異常兩大類，其中月經(jīng)異常包括經(jīng)量異常、周期異常[月經(jīng)周期縮短（<21 d）或延長（>37 d）]、經(jīng)量且周期異常、閉經(jīng)（≥3個(gè)月無月經(jīng)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；AMH及月經(jīng)情況與其他疾病指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組AMH和ERS的比較

SLE組AMH值明顯低于健康組，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；SLE組ESR明顯高于健康組，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 SLE組患者AMH與其他疾病指標(biāo)相關(guān)性分析

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，SLE患者AMH值與抗核抗體譜（抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗RO-52抗體、抗RO-60抗體、抗SSB抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗nRNP抗體）、免疫球蛋白、補(bǔ)體、CRP、ASL、RF、月經(jīng)變化變化均無相關(guān)性（P > 0.05）；AMH降低的SLE患者中，ESR升高者占75%，AMH與ESR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.316，P < 0.05）。另外，AMH與疾病活動(dòng)度（SLEDAI評分）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.338，P < 0.05）。

2.3 SLE組患者月經(jīng)與其他疾病指標(biāo)相關(guān)性分析

SLE組月經(jīng)異常率明顯高于健康組，其中以月經(jīng)量少為主要表現(xiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。月經(jīng)異常包括月經(jīng)周期異常和月經(jīng)量的異常，其中以月經(jīng)量少為主要表現(xiàn)。見表2。

進(jìn)一步將月經(jīng)異常與抗核抗體譜進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)周期異常的發(fā)生率與抗Sm抗體（r=0.426，P < 0.05）及nRNP抗體（r=0.347，P < 0.05）存在一定的相關(guān)性，與其他抗核抗體均無相關(guān)性。見表3。另外，本研究分析發(fā)現(xiàn)周期異常與ESR也存在相關(guān)性（r=0.325，P < 0.05）。

3討論

SLE是一種多系統(tǒng)損害的自身免疫病，可損害患者的皮膚、肺臟、腎臟、血液、關(guān)節(jié)等重要器官，好發(fā)于育齡期女性，臨床上發(fā)現(xiàn)很多SLE患者很早就出現(xiàn)月經(jīng)異常，因而推測本病對患者卵巢功能也有影響。臨床常用血清基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）、基礎(chǔ)雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、FSH/LH值、抑制素B（InhB）等來評價(jià)卵巢功能，但是這些激素易受下丘腦-垂體-卵巢（H-P-O）軸反饋調(diào)控，彼此相互影響，呈現(xiàn)周期性變化，不能單獨(dú)作為評估指標(biāo)，也不能早期、準(zhǔn)確反映卵巢儲備功能的變化[3]。而AMH可以抑制原始卵泡的募集，降低其對FSH的反應(yīng)性[7]，不受H-P-O軸的影響而變化，具有更好的穩(wěn)定性、敏感性和特異性，并已在生殖內(nèi)分泌有廣泛的應(yīng)用。

育齡期SLE女性患者卵巢儲備功能的損害一方面是由于疾病引起的免疫性卵巢炎[8]；另一方面是治療藥物對卵巢儲備功能的損傷[9]，如使用環(huán)磷酰胺藥物治療后AMH顯著降低，卵巢儲備功能受到損害[9-14]。本研究在排除藥物等混雜因素的條件下，發(fā)現(xiàn)SLE患者的AMH明顯低于健康組，這提示SLE疾病本身會(huì)造成患者卵巢儲備功能的下降。此外，ESR、SLEDAI評分越高則AMH越低，即病情活動(dòng)度與AMH呈負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果與Mok等[9-12，15-16]的研究結(jié)果一致。但與Lawrenz等[17-19]的研究結(jié)果不一致，這些研究結(jié)果均顯示SLE患者AMH與健康組無顯著差異，SLE疾病本身對卵巢儲備功能無影響。造成各個(gè)研究結(jié)果不一致的原因，可能是因?yàn)锳MH檢測方法、SLE患者病情及樣本量大小等不同。本研究發(fā)現(xiàn)，SLE組月經(jīng)異常率顯著高于健康組，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[20-23]，其中以經(jīng)量減少（27.5%）占多數(shù)，同時(shí)也有周期異?；騼烧咄瑫r(shí)出現(xiàn)，甚至閉經(jīng)。另外還發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期異常與抗Sm抗體陽性、nRNP抗體陽性、ESR升高相關(guān)。進(jìn)一步SLE組內(nèi)的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，AMH值與ANA譜、免疫球蛋白、補(bǔ)體、CRP、ASL、RF、月經(jīng)變化變化均無相關(guān)性；月經(jīng)周期異常與抗Sm抗體陽性、nRNP抗體陽性、ESR升高相關(guān)，與其他抗體無相關(guān)性。分析其中的原因，一方面可能是因?yàn)闃颖玖枯^小統(tǒng)計(jì)效能低；也有可能是它們之間確實(shí)不存在關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步的大樣本研究來確定。

綜上所述，SLE疾病本身對患者卵巢功能是有影響的，可以引起卵巢儲備功能下降，作為卵巢儲備功能更方便敏感的一個(gè)指標(biāo)，AMH在SLE組較健康組低，多數(shù)初診及未接受藥物治療的SLE患者已存在卵巢儲備功能下降和月經(jīng)異常，且卵巢儲備功能與疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)。通過檢測育齡期SLE者的血清AMH水平及相關(guān)臨床指標(biāo)，可對女性患者卵巢功能早期評估，在下一步臨床治療中積極控制原發(fā)病的病情活動(dòng)，避免對卵巢的進(jìn)一步損害。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Swaak AJ，Huysen V，Nossent JC，et al. Antinuclear antibody profiles in relation to specific disease manifestations of systemic lupus erythematosus [J]. Clin Rheumatol，1990，9（1 Suppl 1）：82-94.

[2] Ulug P，Oner G，Kasap B，et al. Evaluation of ovarian reserve tests in women with systemic lupus erythematosus [J]. Am J Reprod Immunol，2014，72（1）：85-88.

[3] Feyereisen E，Mendez LD，Taieb J，et al. Anti-Mullerian hormone： clinical insights into a promising biomarker of ovarian follicular status [J]. Reprod Biomed Online，2006，12（6）：695-703.

[4] La Marca A，pada E，Grisendi V，et al. Normal serum anti-Mullerian hormone levels in the general female population and the relationship with reproductive history [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2012，163（2）：180-184.

[5] Gasparin AA，Chakr RM，Brenol CV，et al. Anti-Mullerian hormone levels as a predictor of ovarian reserve in systemic lupus erythematosus patients：a review [J]. Rev Bras Reumatol，2015，55（4）：363-367.

[6] Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus [J]. Arthritis Rheum，1997，40（9）：1725.

[7] Visser JA，de Jong FH，Laven JS，et al. Anti-Mullerian hormone：a new marker for ovarian function [J]. Reproduction，2006，131（1）：1-9.

[8] Carp HJ，Selmi C，Shoenfeld Y. The autoimmune bases of infertility and pregnancy loss [J]. J Autoimmun，2012，38（2-3）：J266-J274.

[9] Mok CC，Chan PT，To CH. Anti-müllerian hormone and ovarian reserve in systemic lupus erythematosus [J]. Arthritis & Rheumatism，2013，65（1）：206-210.

[10] de Araujo DB，Yamakami LY，Aikawa NE，et al. Ovarian reserve in adult patients with childhood-onset lupus：a possible deleterious effect of methotrexate？ [J]. Scand J Rheumatol，2014，43（6）：503-511.

[11] Chen D，Yuan S，Zhan Z，et al. Assessment of ovarian reserve with anti-Mullerian hormone in female patients with systemic lupus erythematosus [J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2014，94（13）：977-980.

[12] Aikawa NE，Sallum AM，Pereira RM，et al. Subclinical impairment of ovarian reserve in juvenile systemic lupus erythematosus after cyclophosphamide therapy [J]. Clin Exp Rheumatol，2012，30（3）：445-449.

[13] 林琦，魏蔚霞，王慶文，等.環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的卵巢毒性及防治[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（11）：165-166.

[14] 劉瀟瀟，練穎.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者使用免疫抑制劑后卵巢貯備功能的臨床評估[J].華西醫(yī)學(xué)，2016，31（2）：306-308.

[15] Ma W，Zhan Z，Liang X，et al. Subclinical impairment of ovarian reserve in systemic lupus erythematosus patients with normal menstruation not using alkylating therapy [J]. J Womens Health（Larchmt），2013，22（12）：1023-1027.

[16] Malheiro OB，Rezende CP，Rocha AL，et al. Regular menstrual cycles do not rule out ovarian damage in adult women with systemic lupus erythematosus [J]. Gynecol Endocrinol，2014，30（10）：701-704.

[17] Lawrenz B，Henes J，Henes M，et al. Impact of systemic lupus erythematosus on ovarian reserve in premenopausal women：evaluation by using anti-Muellerian hormone [J]. Lupus，2011，20（11）：1193-1197.

[18] Velarde-Ochoa MC，Esquivel-Valerio JA，Vega-Morales D，et al. Anti-Mullerian hormone in reproductive age women with systemic lupus erythematosus [J]. Reumatol Clin，2015，11（2）：78-82.

[19] Gasparin AA，Souza L，Siebert M，et al. Assessment of anti-Mullerian hormone levels in premenopausal patients with systemic lupus erythematosus [J]. Lupus，2016，25（3）：227-232.

[20] 張學(xué)武，史俊，趙金霞，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者月經(jīng)不調(diào)的臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2007，11（1）：6-18.

[21] 周素榮，王福勝，劉梅.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者月經(jīng)不調(diào)分析[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2008，24（7）：541-542.

[22] 朱小平.SLE伴發(fā)月經(jīng)不調(diào)的臨床特征及與免疫抑制劑應(yīng)用的關(guān)系[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6（12）：941-942.

[23] Pasoto SG，Mendonca BB，Bonfa E. Menstrual disturbances in patients with systemic lupus erythematosus without alkylating therapy：clinical， hormonal and therapeutic associations [J]. Lupus，2002，11（3）：175-180.

（收稿日期：2016-10-15 本文編輯：王紅雙）