羅勤

半年前，一位20歲出頭的年輕患者因肝硬化失代償在武漢同濟醫(yī)院接受了肝移植手術(shù)。健康的肝臟應(yīng)該是表面光滑、柔韌的，而這名患者的肝臟表面布滿了大大小小的結(jié)節(jié)，坑坑洼洼，硬邦邦，十分恐怖。是什么病讓這位患者年紀輕輕就得了肝硬化，最終不得不換肝？答案是肝豆狀核變性。

什么是肝豆狀核變性

肝豆狀核變性是一種先天性銅代謝障礙性疾病，由Wilson首先于1911年報道，故又名威爾遜病。世界范圍發(fā)病率為1/10萬～3/10萬，我國是高發(fā)區(qū)。臨床上以肝損害、錐體外系癥狀與角膜色素環(huán)等為主要表現(xiàn)。此病發(fā)病年齡跨度大（3～70歲），多發(fā)于青少年，易誤診和漏診。我國肝豆狀核變性的發(fā)病率為0.6/10 000～1/10 000。

銅是一種通過飲食吸收的人體必需礦物質(zhì)。銅與體內(nèi)酶結(jié)合發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，如鐵代謝的調(diào)控、結(jié)締組織的形成、細胞水平能量的產(chǎn)生、黑色素的產(chǎn)生以及維持神經(jīng)系統(tǒng)與腦功能的正常等。銅在腸道內(nèi)被吸收，在血液中與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合并被運送至肝臟。在肝細胞中，銅經(jīng)P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶轉(zhuǎn)運到高爾基復(fù)合體（Golgi體），再與α2-球蛋白牢固結(jié)合成銅藍蛋白，然后進入到血液中。多余的銅主要以銅藍蛋白的形式從膽汁排泄至腸道，并隨糞便排出體外。

肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳性疾病，基因突變位于ATP7B基因上。ATP7B基因主要在肝臟表達，表達產(chǎn)物為P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶。目前發(fā)現(xiàn)，本病的基因突變位點正位于ATP7B基因的ATP酶功能區(qū)，致使P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶缺陷，不能將銅轉(zhuǎn)運到高爾基復(fù)合體（Golgi體）并合成銅藍蛋白，導(dǎo)致過多的銅在肝臟中蓄積，產(chǎn)生毒性作用，造成肝臟細胞和組織的損傷，血液中銅藍蛋白含量減少。同時，血液中游離的銅濃度升高還引起細胞的氧化破壞，過多的銅還隨血流在腦和腎臟中蓄積?；颊邥霈F(xiàn)與肝臟功能紊亂和/或神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)的臨床癥狀和體征。疾病的嚴重程度部分與基因的突變程度有關(guān)。

肝豆狀核變性患者攜帶有兩個拷貝的異?；?，分別來自父母一方。只攜帶一個拷貝異?；虻娜吮环Q為攜帶者，攜帶者能將突變的基因傳遞給子女，但攜帶者無任何臨床癥狀。在美國，大約30 000人中就有1個肝豆狀核變性患者，估計90人中有1個是攜帶者。

ATP7B致病基因的突變位點和突變方式復(fù)雜。2012年，歐洲肝臟研究學(xué)會指出，含ATP7B基因T935M突變型的患者，臨床癥狀較輕；含ATP7B基因R778L和P992L兩種突變體的患者，臨床癥狀較重。2016年最新研究報道顯示，國內(nèi)肝豆狀核變性ATP7B基因突變患者中，約90%的患者攜帶有兩個及兩個以上的突變，主要是R778L、P992L和T935M。

肝豆狀核變性的臨床表現(xiàn)

肝豆狀核變性患者約40%以肝臟損傷為首發(fā)表現(xiàn)。銅在肝臟中蓄積，導(dǎo)致急性、慢性以及進展性肝炎、肝硬化。常見的癥狀與體征為黃疸、疲乏、腹部疼痛、惡心嘔吐、腹水。約40%患者因大腦內(nèi)銅沉積而呈現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀，包括肌張力異常、面部肌肉僵硬、震顫、異常眼球運動、步態(tài)改變，及行走、說話、吞咽困難。約20%患者呈現(xiàn)出精神異常癥狀，表現(xiàn)為行為異常，如憂郁、煩躁、易怒、強迫行為、具有攻擊性以及注意力不集中等。還有極少數(shù)患者表現(xiàn)出溶血性貧血。此外，肝豆狀核變性患者體內(nèi)多余的銅沉積在角膜周圍緣的膜后彈力層，形成棕綠色或金黃色的色素沉著，被稱為K-F環(huán)，這是診斷肝豆狀核變性的重要體征。

早診早治預(yù)后良好

肝豆狀核變性是目前少數(shù)可以治療的神經(jīng)遺傳病之一，患者如果能在發(fā)病早期或癥狀前期即被確診并得到及時治療，大多預(yù)后良好，反之病情逐漸加重甚至危及生命。

目前對肝豆狀核變性多采用以下傳統(tǒng)標準診斷：①家族遺傳史，父母是近親婚配，同胞有肝豆狀核變性患者或死于原因不明的肝??；②緩慢進行性震顫、肌僵直、構(gòu)音障礙等錐體外系癥狀、體征或/和肝癥狀；③肉眼或裂隙燈證實有K-F角膜色素環(huán)；④血清銅藍蛋白<200毫克/升或血清銅氧化酶<0.2活力單位；⑤24小時尿銅排泄量>100微克（1.56微摩爾）；⑥肝銅>250微克/克（干重）。

凡完全具備上述①～③項或①及④項者，可確診為臨床表現(xiàn)型；具備③～⑤者或③④項者屬癥狀前型。僅有①②項或①③項者，應(yīng)懷疑肝豆狀核變性，通過第⑥項確診。

傳統(tǒng)診斷標準是根據(jù)患者臨床表現(xiàn)結(jié)合銅生化檢測，這種診斷方法有明顯缺陷。因為，并非所有患者都有生化方面的變化，大約40%的癥狀前期患者每天尿排銅量小于100微克，并且尿銅含量增高出現(xiàn)相對較晚。實踐證實，基因診斷至關(guān)重要。

分子遺傳學(xué)試驗?zāi)軌蜩b別基因的突變并識別攜帶者，可以根據(jù)已有的基因突變對疾病嚴重程度做出預(yù)測。但是對于某一特定的個體，分子遺傳學(xué)檢測并不能確定疾病的嚴重性、并發(fā)癥與受累器官。疾病的嚴重程度可能在同樣突變基因的家族成員之間有顯著差別。

肝豆狀核變性患者未經(jīng)治療，病情會快速進展為肝硬化，最終導(dǎo)致死亡。臨床上很多患者都是到了嚴重的肝硬化階段才來就診，為時已晚。肝豆狀核變性一旦確診，患者只要長期服用D-青霉胺、鋅制劑等驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物，避免高銅飲食（如豆類、堅果類、薯類、蕈類、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝臟和血、巧克力、可可等），一般均可取得很好的治療效果。

致病基因檢測是預(yù)防的關(guān)鍵

由于肝豆狀核變性的患者父母雙方可能都未出現(xiàn)肝豆狀核變性的癥狀，家族中也通常沒有家族史，所以，夫婦雙方通常在生育下一代之前不知道需要進行預(yù)防，從而生育出肝豆狀核變性的孩子的風(fēng)險較高。

為了生育一個健康的孩子，建議正常的男女雙方分別在備孕時就進行肝豆狀核變性致病基因檢測，檢測結(jié)果經(jīng)專業(yè)遺傳咨詢師評估，確定生育下一代患肝豆狀核變性致病的風(fēng)險。如果夫妻雙方均攜帶肝豆狀核變性致病基因突變，建議女方在妊娠16～20周時，由專業(yè)醫(yī)師按照羊膜穿刺術(shù)標準操作規(guī)范采集羊水，通過羊水中的胎兒細胞，進行胎兒肝豆狀核變性基因檢測，檢測結(jié)果經(jīng)專業(yè)遺傳咨詢師評估，確定胎兒患肝豆狀核變性疾病的風(fēng)險。

如果夫妻一方攜帶有肝豆狀核變性致病突變，則可放心自然妊娠，但下一代有50%的概率是攜帶者，50%的概率是正常人。

另外，在某一地區(qū)或某一種族人群中，可普遍進行ATP7B基因突變譜的調(diào)查。如果肝豆狀核變性患者的突變基因被確定，然后要對該患者家族成員進行這些特定突變基因的檢測。