王俊娟

摘 要：目的：采用壓制包衣法對二甲雙胍脈沖緩釋片進(jìn)行制備。方法：將羥丙基甲基纖維素（簡稱HPMC）作為主要的包衣材料，選用壓制包衣法進(jìn)行制備，并且對相應(yīng)的處方予以進(jìn)一步的優(yōu)化，并且檢驗體外釋放度。結(jié)果：壓制包衣法對二甲雙胍脈沖緩釋片的制備具有顯著的效果，并且需要進(jìn)行5h的緩釋片時滯。結(jié)論：在今后制備二甲雙胍脈沖緩釋片的過程中，壓制包衣法可以得到進(jìn)一步的推廣，這一工藝具有顯著的效果，并且制備的質(zhì)量也相對穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞：鹽酸二甲雙胍；脈沖緩釋給藥系統(tǒng)；正交試驗

在當(dāng)前制備脈沖給藥的過程中，普遍應(yīng)用了一個全新的給藥系統(tǒng)，稱為脈沖緩釋給藥系統(tǒng)，這一系統(tǒng)是將藥理學(xué)與時間治療有機的結(jié)合在了一起，其中包含多種方法，壓制包衣法就是主要的方法之一。本文將以某實驗為例，對這一方法進(jìn)行對比，探究這一方法與其他方法的不同之處，對于今后制備二甲雙胍脈沖緩釋片具有顯著的效果。希望通過本文的論述，可以將壓制包衣法得到進(jìn)一步的推廣。

1 儀器與試藥

主要儀器有分析天平，由上海某儀器公司推薦使用，紫外分光光度計，同分析天平的提供商是一家公司，高速萬能粉碎機，由天津某儀器公司推薦使用，蒸餾水來自北京某企業(yè)，還有重型單沖壓片機以及智能溶出儀，均由不同的儀器設(shè)備公司提供。實驗中主要用到的試藥有鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素兩種：一種是K100M，一種是K4M，可壓性淀粉、乙基纖維素以及硬脂酸鎂，均由不同的制藥公司提供。

2 實驗方法

2.1 緩釋片的制備

選取一定數(shù)量的二甲雙胍粉末進(jìn)行稱量，將含量為15%的可壓性淀粉當(dāng)做黏合劑使用，對其進(jìn)行篩制，并且將其放置在溫度為50℃的環(huán)境下干燥，再將干顆粒進(jìn)行篩制，在其中加入含量為1%的硬脂酸鎂進(jìn)行混合，達(dá)到均勻的程度后，將其進(jìn)行壓制，最終制成片芯。

另外再選取適量的羥丙基甲基纖維素，將其與含量為6%的乙基纖維素乙醇液進(jìn)行混合，將其作為黏合劑使用，在50℃的環(huán)境下進(jìn)行干燥，待烘干后在其中加入1%的硬脂酸鎂，混制均勻，將其制成包衣材料。

稱取一定含量的包衣材料，并且將其等量分為兩份，在沖模中先加入其中一份，再將之前所制得的片芯放在中央，緊接著將剩下的一份劑量的包衣材料均勻的鋪撒在只能沖模中，進(jìn)行壓制，獲得緩釋片。

2.2 釋放度的測定

完成緩釋片的測定以后，要想對緩釋片的釋放度進(jìn)行測定，主要采用的方法是紫外分光光度法，對其中所含有的質(zhì)量進(jìn)行檢測。

首先是對最大的吸收波長進(jìn)行檢測。選取100mg的鹽酸二甲雙胍以及適當(dāng)處方量的輔料共同放置于量瓶之中，在量瓶中加入500mL的水，進(jìn)行超聲處理，再加入1000mL的水，將其均勻的搖晃并且過濾，取濾液1mL，再加水100mL，均勻的搖晃，直到將其配置成樣品溶液，放置在一旁備用。取鹽酸二甲雙胍的對照品適量，按照處方的要求配置成對照品溶液。將其放置在波長為200至300nm的范圍中進(jìn)行掃描，經(jīng)過檢驗，當(dāng)波長為233nm時，緩釋片的吸收最大，由此可以推斷輔料并不會對釋放度造成影響。

其次是檢測介質(zhì)對釋放度的影響。分別選取蒸餾水、鹽酸溶液為0.1 mol·L-1以及酸堿值為7.4的磷酸緩沖液，將這三種介質(zhì)當(dāng)做釋放介質(zhì)，對同一批次的鹽酸二甲雙胍緩釋片進(jìn)行釋放度的檢測，觀察不同介質(zhì)對于同一批緩釋片的釋放度進(jìn)行檢測，通過檢測，可以了解到不同的介質(zhì)對于緩釋片的影響程度不大，由此可知介質(zhì)的種類不同并不會對釋放度產(chǎn)生作用，因此本實驗選用蒸餾水作為介質(zhì)。

第三，對釋放度進(jìn)行測定。具體的方法是先選取6片鹽酸二甲雙胍緩釋片，測定方法為轉(zhuǎn)籃法，將實驗溫度設(shè)置為37℃，上下誤差在0.2℃，每分鐘的轉(zhuǎn)速為100r，介質(zhì)為1000mL的水，分別在1h、2h、3h、5h以及8h時提取5mL的溶液并且對其進(jìn)行濾過，每濾過一次在容器中補充水分5mL，對上述采集的樣品進(jìn)行分光光度法實驗，在233nm波長時對吸收度進(jìn)行檢測，最終的檢測結(jié)果為798，對不同時間的釋放度加以計算。

3 結(jié)果

3.1 包衣層中HPMC規(guī)格對藥物釋放的影響

試驗固定了片芯的工藝及處方，以釋放度為指標(biāo)考察HPMC的不同規(guī)格對藥物釋放度的影響。HPMC的規(guī)格有K100M，K15M和K4M。采用2.1項下制備二甲雙胍緩釋片。結(jié)果表明3種規(guī)格的HPMC在前5h對藥物釋放均有良好的阻滯作用，不同規(guī)格的HPMC對藥物緩釋效果影響較小。

3.2 衣層上、下層填料的比例對藥物釋放的影響

固定片芯處方及衣層質(zhì)量，按比例將衣層粉末分成2份，按順序?qū)⑾聦臃勰?、片芯、上層粉末先后填人沖模，按2.1項下操作制備脈沖緩釋片，考察釋放度，確定壓片時衣層上、下層填料的比例。調(diào)節(jié)衣層上、下層比例的目的在于使片芯能位于脈沖緩釋片的中心。實驗主要考察上下層填料比例為1：2，1：1和2：1時的脈沖緩釋片的釋放度。結(jié)果表明，當(dāng)上下層填料比例為1：2時釋放度很大，說明衣層不能完整包裹片芯，開始接觸介質(zhì)即破裂，片芯裸露于釋放介質(zhì)中，達(dá)不到很好的緩釋效果。比例為1：1和2：1時都具有緩釋效果，但是當(dāng)比例為1：1時遲滯時間不明顯。而填料比例為2：1時制成的片劑具有更長的遲滯時間，故上下層填料比例定為2：1。

3.3 包衣層中HPMC用量對藥物釋放的影響

固定包衣層中HPMC的型號及上下層填料比。分別取包衣層用量為0.20，0.25和0.30g/片。采用2.1項下操作制備緩釋片，考察釋放度。結(jié)果表明，隨包衣層用量的增多，包衣效果越好。包衣層屬于親水性凝膠骨架層，遇水后形成凝膠，水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度。當(dāng)包衣層用量為0.30g/片時基本達(dá)到緩釋要求，所以確定緩釋片包衣層用量為0.30g/片。

3.4 處方優(yōu)化

在大量單因素試驗基礎(chǔ)上，確定影響脈沖緩釋片藥物釋放的3種主要因素是：包衣層中HPMC的型號，衣層上下層填料的比例，包衣層HPMC的用量。選用L9（34）表進(jìn)行正交試驗，以1，2，3，5和8h累積釋藥量為0，0，0，0和60%為參考指標(biāo)，采用綜合評分法分析正交試驗的結(jié)果，綜合評分計算公式如下：

此公式中，Q為各處方在規(guī)定時間點的實際釋放度，將各時間點的實際釋放度減去相應(yīng)參考指標(biāo)后取絕對值進(jìn)行比較，得分越低，表明與所定指標(biāo)越接近。根據(jù)正交試驗結(jié)果直觀分析，各因素對鹽酸二甲雙胍脈沖緩釋片的影響大小為：包衣層中HPMC的用量>包衣層上下層比例>包衣層中HPMC的型號，最佳水平分別為K15M，1：2，0.30g/片。

4 討論

本文主要對鹽酸二甲雙胍緩沖片進(jìn)行制備，選用的方法是壓制包衣法，在處理方面具有簡單的優(yōu)點，但是在制備時，需要對填料的比例加以重視，因為這會直接影響到片芯厚度的差異，不同的厚度差異對于藥物釋放的遲滯時間會產(chǎn)生一定的影響，通過本文的探討，希望對今后工藝的調(diào)整起到一定的啟示性作用，讓批內(nèi)與批次間得到重現(xiàn)性。

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