王萍，曾敏，鄭茵，蒙緒卿，符秀虹，何揚(yáng)利，劉肖君

(海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心，海南 海口 570311)

不同劑量阿托伐他汀對ACS合并慢性腎病非冠狀動脈介入治療患者心腎功能的影響

王萍，曾敏，鄭茵，蒙緒卿，符秀虹，何揚(yáng)利，劉肖君

(海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心，海南 海口 570311)

目的 觀察不同劑量的阿托伐他汀治療急性冠脈綜合征(ACS)合并慢性腎病非冠狀動脈介入治療患者對其心腎功能的保護(hù)作用及藥物安全性。方法選擇2015年4月至2016年4月在海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心住院的ACS合并慢性腎病非冠狀動脈介入治療的患者180例，采用隨機(jī)雙盲的原則分成觀察組(n=90)和對照組(n=90)，兩組在原有冠心病、腎功能不全治療的基礎(chǔ)上，觀察組給予強(qiáng)化阿托伐他汀(40 mg/d)治療，對照組給予常規(guī)劑量阿托伐他汀(20 mg/d)治療。治療3個月后，檢測并比較兩組患者治療前及治療后的甘油三酯(TC)、總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)等指標(biāo)，觀察兩組治療后其他臨床不良事件發(fā)生情況。結(jié)果治療3個月后，兩組患者的TC、CHOL、LDL-C水平較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患者治療后的TC、CHOL、LDL-CH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的血清hs-CRP水平均低于治療前，且治療組較對照組下降明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療后的Scr、BUN水平均較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患者治療后的Scr、BUN、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；臨床隨訪3個月后，兩組患者的全因死亡率、急性心力衰竭、再發(fā)心絞痛和快速性心律失常等臨床不良事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論不同劑量阿托伐他汀通過調(diào)脂及抗氧化、抗炎等非降脂作用，降低腎功能相關(guān)指標(biāo)，使腎小球?yàn)V過率上升，從而使腎功能不全進(jìn)展延緩。對于ACS合并慢性腎病非冠狀動脈介入患者，強(qiáng)化阿托伐他汀對心腎功能的保護(hù)作用更有效。

強(qiáng)化阿托伐他汀；急性冠脈綜合征；慢性腎?。环枪跔顒用}介入

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)主要是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成[1]。ACS病死率逐漸上升。2013年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)發(fā)布《治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指南》[2]指出，無禁忌證患者，ACS應(yīng)盡早啟動阿托伐他汀強(qiáng)化治療，給予強(qiáng)化他汀治療目的是保護(hù)心肌及降低心血管事件和死亡[3]。他汀類藥物可通過調(diào)脂及非調(diào)脂作用，阻止血清肌酐清除率的下降，對腎功能也起到保護(hù)作用[4]。目前對比劑腎病的研究較多，但對于非冠狀動脈介入的ACS合并慢性腎病患者的研究較少，本文主要研究不同劑量的阿托伐他汀治療ACS合并慢性腎病非冠狀動脈介入患者心腎功能的保護(hù)作用及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年4月至2016年4月在海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心住院的ACS合并慢性腎病非冠狀動脈介入治療的患者180例，采用隨機(jī)雙盲的原則平均分成兩組，觀察組90例和對照組90例。兩組患者在性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓、糖尿病等基本情況比較方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基本情況比較[例(%)]

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非 ST抬高型心肌梗死(UNSTEMI)和ST抬高型心肌梗死(STEMI)。(1)急性心肌梗死：①胸痛持續(xù)時間30 min以上；②心電圖呈動態(tài)演變；③心肌壞死物CK-MB濃度≥正常上限2倍或cTnI≥1.0μg/L。(2)不穩(wěn)定型心絞痛：包括頸項(xiàng)型心絞痛、初發(fā)型心絞痛和惡化型心絞痛中的一種，①癥狀發(fā)作時心電圖ST段或T波改變，發(fā)作后恢復(fù)無發(fā)作前水平；②CK-MB濃度在正常上限2倍以上或cTnI< 1.0μg/L。(2)慢性腎衰竭(CRF)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：腎臟損害≥3個月，eGFR<60 mL/(min·1.73 m)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均知情同意；(2)年齡18～90歲；(3)14 d內(nèi)未服用他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對他汀類藥物過敏的患者；(2)長期服用腎功能保護(hù)藥物或損害腎功能藥物者；(3)肝功能異常，ALT>正常上限3倍；(4)單側(cè)腎動脈狹窄>70%，雙側(cè)腎動脈狹窄>50%；(5)低密度脂蛋白膽固醇<1.82 mmol/L；(6)維持性透析腎衰竭患者；(7)NYHA心功能分級Ⅳ級，不能平臥24 h以上。

1.4 治療方法 兩組患者均根據(jù)推薦指南及病情特點(diǎn)，在應(yīng)用冠心病、腎功能不全等藥物治療的基礎(chǔ)上，觀察組加用阿托伐他汀(商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品)口服40 mg/d；對照組加用阿托伐他汀口服20 mg/d，連續(xù)服用3個月。

1.5 觀察指標(biāo) (1)所有患者在治療前第1天、治療3個月后分別于清晨8時前取空腹肘靜脈血6 mL，采用全自動生化儀檢測兩組的甘油三酯(TC)、總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(HDL-C)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)的變化。eGFR：應(yīng)用改良后適合中國人的腎臟病飲食修正公式[5]，成人男性eGFR[mL/(min·1.73 m2)]= 175×Scr(mg/dL)-1.234×年齡-0.179，成人女性eGFR[mL/ (min·1.73 m2)]=175×Scr(mg/dL)-1.234×年齡-0.179×0.79 (Scr 1 mg/dL=88.4μmol/L)。(2)所有患者在入選時及觀察期間每1個月于清晨8時前取空腹肘靜脈血6 mL，采用全自動生化儀檢測肝酶及肌酶，直至3個月治療結(jié)束。(3)患者在觀察期內(nèi)死亡率、急性心力衰竭、再發(fā)心絞痛、快速性心律失常等不良臨床事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的各項(xiàng)檢測指標(biāo)比較 治療3個月后，兩組TC、CHOL、LDL-C、hs-CRP、Scr、BUN較治療前均下降，eGFR上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者的hs-CRP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而TC、CHOL、LDL-C、Scr、BUN、eGRF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療后的臨床隨訪不良事件比較 治療3個月后，觀察組全因死亡3例，急性心力衰竭8例，再發(fā)心絞痛12例，快速心律失常7例；對照組分別為5例、11例、16例、7例，兩組心臟不良事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的各項(xiàng)檢測指標(biāo)比較

表2 兩組患者治療前后的各項(xiàng)檢測指標(biāo)比較

注：治療3個月后，兩組比較，TC、CHOL、LDL-C的t值分別為0.637、0.380、1.739，aP均>0.05；hs-CRP的t=2.134，bP=0.034；Scr、BUN、eGFR的t值分別為1.557、1.405、0.468，cP均>0.05。

組別觀察組例數(shù)90對照組90時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TC(mmol/L) 5.65±1.46 5.01±1.82 2.602 0.010 5.70±1.34 5.18±1.76a2.230 0.027 TG(mmol/L) 2.88±0.92 2.58±0.68 2.488 0.014 2.91±0.98 2.62±0.73a2.251 0.026 LDL-C(mmol/L) 3.86±1.43 2.12±0.89 9.800 <0.001 4.01±1.38 2.36±0.96a9.311 <0.001 hs-CRP(ng/L) 24.31±3.22 11.39±5.17 18.698 <0.001 25.06±3.17 13.22±6.28b15.967 <0.001 Scr(μmol/L) 319.64±51.03 293.72±52.86 3.347 0.001 327.16±49.73 305.91±52.17c2.797 0.006 BUN(μmol/L) 13.22±2.48 11.63±2.06 4.679 <0.001 13.17±2.51 12.07±2.14c3.164 0.002 eGFR[mL/(min·1.73 m)] 51.54±10.84 56.65±11.32 3.093 0.002 52.62±10.58 55.87±11.03c2.017 0.045

表3 兩組患者臨床隨訪不良事件比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較 觀察組90例患者中，2例有輕微肌痛，1例有輕微頭痛，7例轉(zhuǎn)氨酶升高，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%；對照組90例患者中，1例有輕微肌痛，1例胃腸道反應(yīng)，4例轉(zhuǎn)氨酶升高，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，兩組不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.617，P=0.432)。

3 討論

ACS病情變化快，病死率高，會導(dǎo)致心力衰竭、心律失常，甚至心臟猝死等風(fēng)險(xiǎn)。采取有效的治療措施，可減少臨床并發(fā)癥及病死率，從而改善預(yù)后[5]。目前最有效的治療方法是經(jīng)皮冠脈介入治療，但介入治療是有創(chuàng)性治療，費(fèi)用昂貴，對于合并慢性腎病患者，可引起造影劑腎病的出現(xiàn)[6]。冠心病與CKD的發(fā)生、發(fā)展是密切相關(guān)的，腎功能損害加重冠心病患者病情，對冠心病的死亡有很大的影響[7]，而冠心病也可是CKD加重，再者ACS本身存在高脂血癥，對腎臟發(fā)生毒性作用，也使腎功能進(jìn)一步惡化。部分患者拒絕行冠脈介入治療，要求藥物保守治療。阿托伐他汀除調(diào)脂外，還具有抗氧化、抗炎等非降脂作用[8-9]，延緩及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化，也可阻止血清肌酐清除率的下降，對腎臟起保護(hù)作用。

血脂異常不僅是冠心病的危險(xiǎn)因素，也能引起或加重腎臟損傷，導(dǎo)致腎功能下降[7]。高血脂與冠狀動脈及腎動脈粥樣硬化性斑塊形成有關(guān)，降低TC、CHOL、LDL-C，可延緩和逆轉(zhuǎn)動脈硬化斑塊，降低全因死亡及心血管臨床不良事件，改善腎功能。阿托伐他汀通過羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的抑制，競爭性膽固醇在肝臟內(nèi)的生物合成，使細(xì)胞內(nèi)總膽固醇及低密度脂蛋白減少[10]。本研究指出，治療3個月后，兩組TC、CHOL、LDL-C較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組下降較對照組更明顯，說明強(qiáng)化阿托伐他汀降脂效果更優(yōu)。

hs-CRP是一種高靈敏性反應(yīng)程度的標(biāo)志物，CRP升高可誘發(fā)及加重腎功能損害[11]。ACS發(fā)生過程中，由于斑塊破裂等，機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激狀態(tài)反應(yīng)，可使炎癥因子激活，從而使腎臟發(fā)生損害。阿托伐他汀通過抑制各種促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制炎癥因子，從而降低患者CRP的水平，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，對腎臟保護(hù)作用。本研究指出，治療3個月后，兩組CRP均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)，說明強(qiáng)化阿托伐他汀抗氧化、抗炎治療效果更優(yōu)。

Scr、BUN、eGFR是反映腎功能受損的指標(biāo)，阿托伐他汀通過降低Scr、BUN水平，升高eGFR，從而改善腎功能。本研究指出，治療3個月后，兩組患者Scr、BUN與治療前比較明顯下降，eGFR明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組較對照組改善更明顯。兩組患者臨床隨訪不良事件比較，全因死亡率、急性心力衰竭、再發(fā)心絞痛和快速心律失常等發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組較對照組發(fā)生少，說明強(qiáng)化阿托伐他汀對心腎功能保護(hù)更優(yōu)化。

不同劑量阿托伐他汀治療后不良反應(yīng)比較，觀察組出現(xiàn)7例轉(zhuǎn)氨酶升高較對照組增多，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于強(qiáng)化阿托伐他汀治療在降脂及心腎功能保護(hù)方面較常規(guī)劑量治療更優(yōu)，不良反應(yīng)較輕，獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，因此對于ACS合并慢性腎病非冠狀動脈介入治療患者，強(qiáng)化他汀獲益更大。

本研究中不同劑量的阿托伐他汀均可通過降脂及降脂外，如抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用，對ACS合并慢性腎病非冠狀動脈介入治療患者的心腎功能起到保護(hù)作用，強(qiáng)化他汀組獲益更大。但研究結(jié)果仍存在一定的局限性，存在樣本量少及地區(qū)差異，不能排除混雜因素，因此需開展大樣本，多地區(qū)調(diào)查，以便獲得更多合理的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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Effects of different dosages of atorvastatin on cardiac and renal function in patients with acute coronary syndrome combined with chronic kidney disease via non-coronary intervention.

WANG Ping,ZENG Min,ZHENG Yin,MENG Xu-qing,FU Xiu-hong,HE Yang-li,LIU Xiao-jun.Medical Health Care Center,Hainan Provincial People’s Hospital,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of different dosages of atorvastatin on cardiac and renal function and drug safety in patients with acute coronary syndrome(ACS)combined with chronic kidney disease via non-coronary intervention.MethodsAccording to the randomized double-blind principle,180 ACS patients with kidney disease via non-coronary intervention from April 2015 to April2016,in Hainan Provincial People's Hospital medicalcenter,were divided into observation group(n=90)and control group(n=90).On the basic treatment of kidney dysfunction and heart disease,the observation group was given intensive atorvastatin(40 mg/d),and the controlgroup was given a conventional dose of atorvastatin(20 mg/d).After 3 months of treatment,indexes were compared between the two groups before and after treatment,including triglyceride(TC),total cholesterol(CHOL),low density lipoprotein(LDL-C),serum high-sensitivity C reactive protein(hs-CRP),serum creatinine(Scr),blood urea nitrogen(BUN),glomerular filtration rate(eGFR),and clinical adverse events were observed in the two groups after treatment.ResultsAfter 3 months of treatment,TC,CHOL and LDL-C levels of the two groups were decreased significantly compared with before treatment (P<0.05),butthe levels showed no significant differences between the two groups(P>0.05).The serum level of hs-CRP after treatment was lower than that before treatment in both two groups,and the decrease in the observation group was more significantthan that in the controlgroup(P<0.05).Scr and BUN levels after treatmentwere decreased significantly in both two groups and eGFR was increased significantly(P<0.05),but there were no significant differences in Scr, BUN and eGFR between two groups(P>0.05).A 3-month clinicalfollow-up indicated that there was no significant difference between the two groups in the incidence of events(P>0.05),including acute heartfailure and all-cause mortality, recurrentangina and arrhythmia.ConclusionDifferentdosages of atorvastatin can reduce the renal function related indexes and increase the glomerular filtration rate by lipid regulation,anti-oxidation,anti-inflammatory effect,and other non-lipid-lowering effects.For patients with ACS combined with chronic kidney disease,the effectof atorvastatin on renalfunction is more effective.

Intensive atorvastatin;Acute coronary syndrome;Chronic kidney disease;Non-coronary intervention

R442.8

A

1003—6350（2017）09—1403—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.09.009

2016-11-07)

王萍。E-mail：wangpingqionghai@qq.com