茹江英，趙建寧（揚州大學附屬醫(yī)院骨科，江蘇揚州5000；南京大學金陵醫(yī)院，江蘇南京000）

·綜述·

“顆粒病”中自穩(wěn)機制的研究進展

茹江英1，趙建寧2（1揚州大學附屬醫(yī)院骨科，江蘇揚州225000；2南京大學金陵醫(yī)院，江蘇南京210002）

目前諸多研究表明，與假體磨屑相關的炎癥反應的觸發(fā)和放大機制在假體周圍多種來源的炎癥細胞反應中發(fā)揮著重要作用，最終結局導致骨吸收超過骨生成過程.但實際上，炎癥反應是一個高度自我調節(jié)的過程，為阻止假體周圍骨組織的繼發(fā)性損傷，炎癥反應過程同時伴有組織保護反應和再生機制的啟動.各種不同的細胞因子、趨化因子、激素和特定的細胞群（包括巨噬細胞、樹突狀細胞和干細胞等）都在試圖平衡和保護組織結構并減少炎癥反應.局部組織自穩(wěn)機制的失平穩(wěn)可能是假體磨屑導致假體周圍骨溶解的理論基礎.因此，為開辟新的研究方向和潛在的治療策略，未來的研究方向應關注假體周圍骨溶解過程中局部組織的自穩(wěn)機制方面.

自穩(wěn)機制；假體周圍骨溶解；炎癥反應；細胞因子；人工關節(jié)置換術

0 引言

人工關節(jié)置換術是治療嚴重退變性、創(chuàng)傷性和其它關節(jié)晚期疾病的有效、安全的方法.然而，隨著人工關節(jié)在更年輕患者和活動量較大的患者中的應用，假體預期的使用壽命可能愈來愈短，術后翻修數(shù)量也因此逐年增多.在1990～2002年，人工全髖假體在美國的翻修率從9.5／100 000增加至15.2／100 000，預計至2030年該數(shù)字還會升高［1］.假體失敗的主要原因是骨溶解所致的無菌性松動，其次是力學不穩(wěn)定和感染.后兩者常發(fā)生在術后早期，而無菌性松動和骨溶解則相對發(fā)生在較晚期［2］.假體周圍骨溶解指關節(jié)置換術后潛伏性、進展性的骨吸收過程，但術后早期關節(jié)功能良好.重要的是，大多數(shù)病例中假體周圍骨溶解較無菌性松動提早發(fā)生，且該過程并無癥狀表現(xiàn)，可持續(xù)相當長的時間［1－2］.因此，一些患者早期發(fā)生骨溶解卻不宜被覺察，直至出現(xiàn)嚴重骨缺損而最終增加翻修術的難度［3］，不僅手術時間延長，花費更高，且術后并發(fā)癥發(fā)生率升高.此外，對于骨溶解晚期翻修手術，其術后的臨床療效也相對欠滿意［1］.鑒于此，對骨溶解病理生理機制的研究顯得非常重要.本綜述介紹了假體關節(jié)術后假體周圍骨溶解自穩(wěn)機制的研究進展.

1 “顆粒病”的概念

人工關節(jié)假體最初設計以不耐磨損的假體材料制成，在每一步的運動中，假體界面材料都會形成少量磨屑.從組織學角度講，超高分子聚乙烯（UHM?WPE）與金屬杯匹配形成的關節(jié)假體是最常用的組合關節(jié)，其每年的關節(jié)磨損率為0.01毫米至幾個毫米［4］.近來，傳統(tǒng)的UHMWPE被更加耐磨的高交聯(lián)聚乙烯材料所取代.與傳統(tǒng)UHMWPE相比，該材料的磨損率可忽略不計［5］.然而，即使材料磨損只有十分之一毫米級量，其產(chǎn)生的總的顆粒數(shù)也可能達到數(shù)百萬億級量［4－5］.此外，髖關節(jié)及周圍組織還必須承載持續(xù)的力學應力和關節(jié)液的流體壓力，這些因素與下肢活動密切相關［2］.Deirmengian等［1］首次介紹無菌性松動和骨溶解的概念，認為它是假體周圍組織對假體磨屑微粒反應的結果.隨后的幾十年里，研究者又在髖關節(jié)持續(xù)暴露于假體磨屑和反復的力學應力環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)了許多重要的致病性反應，而這僅是復雜宿主反應的一部分［2，5］.直到現(xiàn)在，許多反應機制和途徑仍未完全闡明.

由William Harris最先提出“顆粒病”這一專業(yè)名稱，最初用來強調由假體產(chǎn)生并誘發(fā)宿主反應的顆粒的重要作用［1］.顆粒病的重要概念在于非常小的假體顆粒（幾個微米或更?。┍憧纱碳ぜ袤w周圍細胞對促炎癥因子、促破骨細胞因子以及其他亞物質的表達，從而增加破骨細胞的集聚、活性和生存期，并抑制成骨細胞的成骨活性［7－8］.假體周圍多種來源細胞共同反應的結果是破骨作用較成骨作用更占優(yōu)勢，最終導致肉眼可見的骨缺損［9］.根據(jù)這個觀點，骨丟失程度部分與假體顆粒的數(shù)量、大小和來源有關，這些因素會影響失控的骨吸收部位的數(shù)量和深度.關節(jié)液有利于顆粒病擴散至假體關節(jié)以外，而關節(jié)液是由含巨噬細胞和成纖維細胞的滑膜樣界膜組織大量生成.因此，關節(jié)液可清除假體關節(jié)表面的微粒，運輸信號和炎性分子，并將其傳遞至臨近的骨部位［10］.基于此，顆粒病可延伸至新的部位，以這種方式導致大范圍的骨溶解，并削弱骨假體界面（有效關節(jié)間隙）.最終，關節(jié)液關節(jié)內壓力下誘發(fā)周圍骨組織直接形成骨吸收［2，10］.然而，盡管許多患者實施了相同類型的全髖關節(jié)置換術并具有相似的下肢力線和力學活動，但卻沒有出現(xiàn)上述骨溶解的情況［11］.Goodman等［12］推測，與骨溶解差異性結果有關的所有因素中，磨損和患者個體傾向性的作用共占約53%.最近有些關于個體對骨溶解易感性概念的報道，但所涉及的關鍵因素仍未完全明了.單核苷酸多態(tài)性（SNP）是人類基因中常見的變異體，表明DNA序列（基因型）中單一堿基變化可能會影響分泌蛋白的數(shù)量和功能，最終可能會影響骨溶解的表現(xiàn)（表型）.Kurtz等［3］首次報道，關于基因編碼TNF?a多態(tài)性與THA術后發(fā)生假體周圍骨溶解風險之間的研究結果.隨后又發(fā)表幾篇文章來命名其它參與無菌性松動和骨溶解過程的替補分子［13－16］.從結構和功能上，這些分子包括受體、細胞內介質、酶、細胞因子和其它蛋白質，揭示了幾個潛在的基因契合區(qū)域（TNF?238A等位基因的SNPs，IL?1RA＋2018C等位基因，IL?6基因多態(tài)性，MMP?1等），但仍需要大的、多中心、前瞻性研究來為遺傳基因對骨溶解和無菌性松動的作用提供更強有力的證據(jù).目前，對機體能長期良好適應假體的原因知之甚少.盡管對獲得良好固定的和松動的假體已進行尸檢組織研究，并描述了骨假體界面組織學特征［8－9］，但對于假體術后圍繞著功能良好的病理生理學和免疫學參數(shù)還未予以闡明.一般只能從體外或者體內的關節(jié)置換模型研究中所獲得的數(shù)據(jù)資料來分析人體中的實際情況［10－12］，并且將其與關節(jié)置換術后失敗翻修組織中所獲得的數(shù)據(jù)結果進行比對.遺憾的是，翻修術中獲取的組織常反映疾病進程的晚期，大部分病例反應的只是自穩(wěn)機制中斷后相當長的一段滯后期［13］.

2 “顆粒病”的早期宿主反應

外科創(chuàng)傷一直被認為是對假體周圍組織的最初侵擾，可誘發(fā)局部組織壞死和缺血.當關節(jié)假體被置入體內后不久，隨后引發(fā)一系列宿主炎癥反應.主要因素可能為：①組織壞死、局部缺血和組織降解，主要被巨噬細胞和補體系統(tǒng)所感知；②來源于直接污染或血液的微生物殘體（PAMPS／MAMPS）；③假體宿主界面的微動和假體周圍滑膜樣界膜組織的形成導致成纖維細胞和其它間充質細胞的激活，引起破骨細胞的釋放，并激活促炎癥因子；④假體磨屑顆粒（wear paticles，WP）由關節(jié)和／或非關節(jié)表面釋放，表面吸附宿主蛋白后被巨噬細胞識別，并觸發(fā)炎癥反應.其次的侵擾也許和假體的理化特性有關.人們對于假體與周圍宿主組織（包括局部和遠處組織）之間的相互作用知之甚少.然而，人們相信即使目前的生物材料自身沒有生物活性，宿主與假體之間相互作用所產(chǎn)生的炎性衍生物也會影響假體周圍細胞和遠處組織的行為［14，17］.此外，在患者下地活動步行幾個月后，由假體磨屑顆粒誘發(fā)的早期滑膜炎，也可進一步改變假體周圍環(huán)境［15］，炎性骨溶解開始發(fā)生、進展，直至最終發(fā)生無菌性松動.反之，如果炎癥反應被扭轉，相應的組織結構和代謝可能恢復正常.骨假體界面可長期抵抗骨溶解的重要因素是術后假體周圍殘留的空隙內充填的應是骨組織而不是纖維組織［12］.近來，有人提出在假體早期移位和晚期發(fā)生無菌性松動方面所存在的個體間差異，部分原因可能是特定患者在術后早期假體周圍組織再生過程中存在差異性［16］.

3 “顆粒病”的自穩(wěn)機制

3.1 自穩(wěn)機制的內涵及過程1865年Claude Bernard為描述健康個體內壞境的穩(wěn)定性首次提出了專業(yè)術語“自穩(wěn)態(tài)”.Nakashima等［17］將該概念引入到免疫學領域，并同時使用“生理性炎癥”這個概念來共同強調機體對組織平衡狀態(tài)的主動調節(jié)過程.目前的理論預測炎癥反應中至少存在4種基本成分，即炎癥的誘導物、感受器、由誘導物刺激感受器后分泌的炎性介質及影響炎癥組織的效應器［17］（表1）.從理論上講，幾種細胞群可能在調節(jié)假體顆粒所誘發(fā)的炎癥反應中起作用，諸如被經(jīng)典激活的巨噬細胞（M1）、Th1細胞、Th17細胞、激活的成纖維細胞、樹突狀細胞（DC）和中性粒細胞，大部分通過IL?1b、TNF?a和RANKL信號途徑導致骨吸收.上述細胞的激活被幾種主要由免疫細胞分泌的因子所控制和抑制，免疫細胞以巨噬細胞為代表.通過IL?4、IL?13、a?生育酚、含IgG的復合體（IC）、凋亡細胞或前列腺素類因子，交替性激活治愈性表型巨噬細胞（M2）、分泌IL?10的調節(jié)性巨噬細胞（IL?10巨噬細胞）、DCs、調節(jié)性T細胞（Treg）和Th2細胞.DCs可能通過激活促炎癥Th1或Th17細胞起促炎癥作用，也可通過激活可抑制免疫反應的調節(jié)性T細胞（Treg）而起到抗炎癥作用，這取決于它們所接受信號的調節(jié)特性.此外，炎癥細胞可能被固有的成纖維細胞和神經(jīng)原所抑制.最重要的自穩(wěn)細胞包括自穩(wěn)性單核細胞、調節(jié)性巨噬細胞、調節(jié)性樹突狀細胞、組織固有的成纖維細胞、Th2淋巴樣細胞和調節(jié)性Treg淋巴細胞等，這些細胞持續(xù)不斷地監(jiān)視著組織自穩(wěn).對于骨組織來說，骨細胞、成骨細胞以及其前體細胞扮演著重要角色［19］.此外，神經(jīng)元細胞，包括非腎上腺能非膽堿能（NANC）作用，應該在感知與組織自穩(wěn)相關的效應器功能中也起一定作用［20］.當感知到組織損傷時，細胞表達許多基因來調節(jié)和終止炎癥，并誘發(fā)組織修復和塑形.最近研究較多的為造血干細胞在平衡免疫反應和維護組織自穩(wěn)中的潛在作用［21］.一個重要的問題是，是否存在不同的、表型穩(wěn)定的細胞亞群參與所有類型的組織反應.目前，巨噬細胞和成纖維細胞最有可能接納依賴不同環(huán)境而有不同表現(xiàn)的表型，基于觸發(fā)和信號傳導網(wǎng)絡類型而促進或抑制炎癥組織損傷［22－23］.因此，巨噬細胞穩(wěn)態(tài)呈現(xiàn)出一種主要的抗炎表型.在受到特定刺激后，它們會轉換為炎癥反應的主要組織者，而且同時誘發(fā)機體的抗炎保護反饋機制，這有助于防止組織遭受過度損傷.保護性和自穩(wěn)反應的類型、強度和隨后的結果取決于組織損傷的類型、程度，以及由個體決定的自穩(wěn)機制的特性［17，24］.

然而，組織修復和塑形的細胞和分子調節(jié)物仍未完全清楚［17］.固有的組織細胞扮演著重要作用，它即感知損傷又可恢復自穩(wěn).自穩(wěn)的趨化因子和它們的受體在聚集和趨化干細胞和再生細胞方面起重要作用［26］.同樣，對于炎癥過程，保護性和再生性過程也被嚴密控制在基因水平［27－28］.在假體置換術后機體環(huán)境中，高強度的慢性炎癥最終在骨假體界面形成纖維組織和纖維肉芽組織，而造成不可逆的組織損傷.故慢性炎癥可能成為顆粒病致無菌性松動的主要驅動劑［24］.實現(xiàn)假體周圍局部組織自穩(wěn)的根本前提是實現(xiàn)炎癥反應與調節(jié)機制之間的平衡.因此，局部組織對假體降解產(chǎn)物和／或假體本身不適應，可能是導致骨溶解和無菌性松動的主要原因.

表1 “顆粒病”的自穩(wěn)機制

3.2“顆粒病”中誘導物的作用無論誘導物的類型如何，炎癥反應的目的是從受到侵擾的炎癥組織中清除誘導物，并恢復先前的自穩(wěn)狀態(tài).在假體置換術后病例中，組織中特定的單核細胞亞群（尤其是單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞）攝入磨屑、腐蝕顆粒、凋亡和壞死細胞，并且共同趨動、募集來自外周血中的單核細胞［19］.當更大的異源體出現(xiàn)時，組織中固有的單核細胞和成纖維細胞于外源體周圍產(chǎn)生一種限制性的肉芽腫樣膜，以將其與宿主殘余組織相隔離［20］.然而，在假體置換術后病例中，假體周圍炎癥的誘導物可能不會完全被清除.因為除不斷產(chǎn)生新的顆粒外，在缺氧和壞死組織中產(chǎn)生的危險信號、趨化因子和細胞因子等都使組織處于一種持續(xù)激活狀態(tài).盡管如此，大多數(shù)患者仍表現(xiàn)出近乎耐受的良好狀態(tài)，它可能是機體對炎癥誘導物缺乏不良反應或僅產(chǎn)生少量炎癥反應的結果.對與假體相關的炎癥誘導物的控制，最重要的因素表現(xiàn)為減少顆粒負荷，可以通過應用新一代的假體材料或高科技的假體表面處理技術來實現(xiàn)［21－22］，但關于假體周圍炎癥誘導物的研究較少.這些炎癥誘導物主要包括：細胞壞死的派生物、細胞外基質損傷碎片、缺氧后的反應性氧化物以及微生物殘體的派生物等（危險信號）.細胞壞死在缺氧和不利的力學條件下產(chǎn)生，并可能影響巨噬細胞和其它細胞.但是，最重要的不利影響還是外源顆粒的負荷.無機顆粒本身不可被吞噬，它們可能使巨噬細胞膜去穩(wěn)定，導致其內容物泄露.金屬顆粒和腐蝕產(chǎn)物具有細胞毒性，某些情況下，還具有遺傳毒性［23］.綜上所述，這些刺激物可能單獨或聯(lián)合導致不可修復的DNA損傷和最終的細胞死亡.由死亡細胞所釋放的分子協(xié)同細胞外基質的斷裂產(chǎn)物，被認為是炎癥的重要誘導物.與之相反的是，凋亡細胞的攝取與緩解炎癥的細胞因子（如IL?10和IGF?b）的釋放相關［24］.結果，假體周圍壞死細胞與凋亡細胞比例，可能在維持假體周圍組織自穩(wěn)中扮演著重要角色［5］.

缺氧可能成為無菌性松動中又一重要因素.界膜組織可能由于組織血管減少遭受缺氧，慢性局部缺血再灌注損傷、假體負荷和局部炎癥細胞對氧消耗的增加可能是主要病因［15］.在缺氧環(huán)境下，誘導一些缺氧誘導因子（HIF?1a、HIF?2a）的產(chǎn)生和一些熱休克蛋白的表達，結果改變細胞表達和細胞代謝，以降低缺氧組織利用氧的能力.因此，在許多細胞類型中，減少數(shù)量增殖是對缺氧的根本性生理學反應［26］.對于破骨細胞、組織巨噬細胞和成纖維細胞，能相對更好地適應缺氧狀態(tài).與之相反的是，成骨細胞系在缺氧條件下卻顯示出生長、分化和礦化能力下降，導致破骨細胞的功能較成骨細胞更占優(yōu)勢.缺氧的成骨細胞和其他細胞又通過刺激血管內皮生長因子（VEGF）的分泌而誘導血管生成.最近，有研究顯示，與骨性關節(jié)炎對照組相比，THA術后失敗翻修組織中獲取的成纖維細胞，其VEGF表達顯著增加［18］.骨細胞在轉導缺氧信號至骨假體界面過程中扮演著重要角色，經(jīng)過HIF和骨橋蛋白表達的增加，最終導致由破骨細胞介導的骨吸收發(fā)生［29］.在假體周圍組織中，與危險信號相關的分子模式（DAMPs）、與病原體相關的分子模式（PAMPs）、與微生物相關的分子模式（MAMPs）和／或內源性危險信號［22］，通過激活PRRs可在假體置換術后任何時間改變局部組織自穩(wěn)狀態(tài).這也提示疏水分子可能是通過PRRs對先天性宿主反應強有力的刺激物［20］.值得注意且有趣的是，聚乙烯是一種相對疏水性材料.此外，有研究表明，超高分子聚乙烯（UHMWPE）分解過程中所釋放的多聚烷烴結構可能直接激活PRRs（TLR1和TLR2信號途徑），而被假體周圍細胞吞噬的UHMWPE顆粒可能誘導胞內體去穩(wěn)定化和炎癥細胞的激活［26］.綜上所述，PRRs具有經(jīng)過幾種途徑觸發(fā)炎癥的很強的潛力，包括巨噬細胞向M1群、多核外源體巨細胞的分化，最終形成成熟的具有骨吸收作用的破骨細胞［10］.另一方面，在特定條件下對TLRs的刺激也可能誘導組織更新和修復［27］.

3.3“顆粒病”中效應器的調節(jié)機制炎性反應的效應器是假體周圍細胞，其功能尤其受炎性介質所影響［28］.顆粒病誘導物激活巨噬細胞、成纖維細胞、成骨細胞、骨髓干細胞和內皮細胞中成百上千個基因表達［12，15，20］.反過來，這些基因的表達又決定著細胞對顆粒刺激物的反應［18］.重要的是，一系列的調節(jié)劑和一系列炎性效應分子被激活，控制局部炎癥反應的強度和程度（炎癥的負調節(jié)）.這些可能被區(qū)別看待為特定基因和信號調節(jié)劑.第一類包括可通過PRRs抑制信號轉導和其它炎癥途徑的調節(jié)劑（如IL?10，與IL?1R相關的激酶M（IRAK?M），細胞因子途徑抑制劑（SOCS）蛋白）.例如，SOCS3與JAK／STAT信號途徑相互作用可減少M0巨噬細胞對IFN?y的反應［11］.最近，有研究表明，IRAK?M在假體顆粒誘導的炎癥調節(jié)中具有潛在的作用［22］.第二類包含轉錄的阻抑物（基本阻抑物和可誘導的阻抑物）或其它調節(jié)基因表達的負向調節(jié)劑（如microRNAs，長的非編碼RNAs）［27］.關于炎癥的終止和／或感受器適應誘導物慢性持續(xù)刺激方面，抗炎因子（IL?10、Th2細胞因子（諸如IL?4、IL?5和IL?13）和有效誘導緩解炎癥的脂氧素可能起著重要的作用.這些抗炎因子與巨噬細胞表面受體相結合，抑制TNF?a和IL?1b對NF?kB復合體激活，同時又刺激其他抗炎途徑［14，23］.

3.4“顆粒病”中局部組織的保護反應迄今為止，仍假設只有免疫炎癥系統(tǒng)才可以決定假體顆粒刺激后假體周圍組織反應的方向與轉歸.然而，“組織適度免疫”概念強調局部組織在控制效應器機制中的作用，這種機制可防止自我過度破壞［24］.因此，組織固有細胞為維持炎癥組織的健康，可能會通過分泌自穩(wěn)趨化因子和可溶解的抗炎因子，以及調節(jié)局部和全身性細胞活性來影響組織對刺激物的反應.BMU的自我調節(jié)不受激活的免疫細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的促炎癥信號的影響.經(jīng)典激活的M1巨噬細胞和樹突狀細胞分泌Th1、Th17刺激因子、毒性（反應性）氮、氧化物和COX?2.被激活的Th1淋巴細胞分泌最重要的破骨細胞激活因子——RANKL.M1進一步分泌IL?1b和TNF?a因子，隨后誘導前破骨細胞分化和激活，并導致骨吸收增加.IL?1b和TNF?a刺激成骨細胞分泌RANKL，隨后產(chǎn)生骨吸收的正反饋.此外，由炎癥激活的成纖維細胞，通過RANK和M?CSF的分泌激活破骨細胞分化、成熟，最終導致骨吸收.盡管BMU被暴露于上述因子中，但它有自我調節(jié)機制以確保自穩(wěn)狀態(tài).BMU由呈傘狀的細胞群所覆蓋，因此，在骨重建的間室內，它可經(jīng)歷激活?吸收?形成的循環(huán)過程.暴露于IL?6和IFN?y的破骨細胞并不對RANKL介導的激活起反應.此外，暴露于磨屑顆粒后由成纖維細胞所分泌IL?6.破骨細胞一旦被RANKL激活，將分泌血小板生長因子bb（PDGFbb），誘導前成骨細胞的增殖，導致前體成骨細胞數(shù)量的增加.此外，破骨細胞產(chǎn)生1磷酸鞘氨醇（sphingosine?1?phos?phate，SIP）、myb誘導的骨髓蛋白1（mim?1）和造血生長因子（hematopoietic growth factor，HGF），共同導致前體成骨細胞遷移和成骨細胞生存.破骨細胞活動的減弱導致PDGFbb產(chǎn)生的減少，SIP誘導的前體成骨細胞向有活性成骨細胞的分化和骨重塑過程.在假體骨界面組織中，生理狀態(tài)下激活的組織固有成纖維細胞，通過分泌OPG對TGF?b和TNF?a共同作用起反應.此外，BMU神經(jīng)元可能感知局部炎癥，并通過ATP和神經(jīng)肽介質來調節(jié)免疫和BMU細胞的活動，進一步激活神經(jīng)內分泌系統(tǒng).在假體置換術后早期或炎癥反應處于靜止期時，所有上述因子表現(xiàn)最突出.

是否被激活的巨噬細胞可能被去激活，去激活的機制是目前討論的熱點話題［13，15］.從理論上講，至少有兩種可能性導致巨噬細胞的去激活.第一種可能與在信號水平上刺激物減少有關（如IFN?y和其它細胞因子，LPS和其他的細菌刺激物）.第二種可能與組織固有或遷徙細胞誘導巨噬細胞促炎癥反應的負向調節(jié)和巨噬細胞凋亡有關［16］.此外，另外一組重要的組織固有細胞群（NK細胞）可能在緩解局部炎癥狀態(tài)中起重要作用.最近，有研究表明，與外周血NK細胞比較，由假體周圍組織中獲取的NK細胞，在對IL?12和IL?18的反應中喪失它們表達IFN?y的能力［17］.激活的成纖維細胞的過度表達促炎癥分子而使得炎癥反應持續(xù)而不停止，或者經(jīng)趨化因子的異位分泌而不斷募集新的炎癥細胞，從而作為推動劑使得炎癥得以持續(xù)不斷的發(fā)生和進展［23］.成纖維細胞也在假體周圍界膜中表達幾種降解組織因子和促破骨細胞生成的細胞因子，包括M?CSF、VEGF或RANKL，共同作用導致成骨細胞功能抑制，并使得骨吸收作用超過骨生成作用［28］.因此可推斷，去激活和休眠成纖維細胞，可顯著緩解由顆粒誘導的炎癥反應.最近的研究已表明，炎癥不是基因決定的而是與環(huán)境相關的［23］.因此，組織中固有的成纖維細胞可能會將進行中的炎癥轉為一種緩解狀態(tài).按照這個方向，知道誘導成纖維細胞抗炎和再生活動的機制非常重要.首先，成纖維細胞可能作為抗炎癥和再生細胞因子的來源起作用，諸如IL?4、IL?10和成纖維細胞生長因子（FGFs）.成纖維細胞可能在假體周圍界膜中提供一個抗炎的間充質微環(huán)境，涉及過多的細胞之間以及胞內的、臨近的、自分泌和旁分泌因子之間相互作用［23］.一方面，淋巴細胞和其他細胞共同促進破骨細胞分化，刺激外源體巨細胞形成，且表現(xiàn)出許多促進組織損傷的活動.另一方面，Th0 T細胞可能被驅動（極化）來支持Th2、Th3和Treg反應，而不是Th1和Th17反應［29－31］，或一種延遲型超敏反應［32－33］.自穩(wěn)細胞包括淋巴細胞，表達許多編碼與組織修復、重塑相關分子的基因，諸如細胞外基質蛋白核心蛋白聚糖以及強的組織修復和重塑的調節(jié)劑，如雙調蛋白［34］.遺憾的是，目前仍無明確的臨床策略來修正以上炎癥過程和誘導、維持局部組織自穩(wěn)狀態(tài).

4 展望

明確關鍵性的組織保護機制是今后努力的方向，而不僅僅滿足于用宿主對假體顆粒長期耐受和經(jīng)過骨細胞和結合素傳導的生物力學應力途徑機制來解釋.從潛在價值來講，最重要的組織保護反應與保護組織性配體和受體的激活緊密相連，而該過程控制著假體周圍組織中炎癥反應的誘導與放大程度.此外，明確促炎癥細胞與組織固有自穩(wěn)細胞之間的交聯(lián)類型和程度也很重要，它可控制與顆粒病有關的損傷過程.同樣地，隨著組織自穩(wěn)的恢復，在激發(fā)修復過程的損傷組織與細胞之間的交聯(lián)程度，應該是未來研究的方向.關于在假體周圍組織中依賴環(huán)境進行調節(jié)的單核細胞和成纖維細胞方面的知識，可能會在臨床處理顆粒誘導的假體周圍骨溶解中提供新的治療潛力.如果該研究方向成功，將會發(fā)展新的治療策略，通過聯(lián)合應用仿生工程學材料和造血干細胞自我更新和自穩(wěn)趨化因子來恢復和維持全關節(jié)置換術后假體周圍組織功能.

5 結語

假體周圍骨溶解目前被認為是全關節(jié)置換術后一種多因素作用產(chǎn)生的并發(fā)癥，在此過程中，與假體相關的因素協(xié)同由遺傳和環(huán)境決定的宿主反應一起發(fā)揮作用.成功假體置換術中針對假體刺激物所產(chǎn)生的非破壞性局部宿主組織反應，盡管目前仍缺乏證據(jù)來支持保護性和自穩(wěn)機制在其中發(fā)揮的作用，但是該作用顯然應該存在.假定它們存在，便可假設如果缺少負反饋環(huán)的關鍵部分，促炎癥趨化因子和細胞因子將發(fā)展為嚴重的炎癥微環(huán)境，與之相聯(lián)系的是激活的巨噬細胞、成纖維細胞、滑膜細胞、淋巴細胞和破骨細胞的功能將強于成骨細胞，固有的成纖維細胞和其它的自穩(wěn)性修復細胞.按此思路，假體周圍骨溶解可被理解為局部組織自穩(wěn)機制失平衡的結果.這種失平衡可能定位在顆粒病的感受物、調節(jié)物還有效應物層面.我們相信，精確地認定導致假體周圍骨溶解的失調節(jié)信號途徑、介質和細胞分化途徑將會促進選擇性、靶向性治療策略，包括新一代的仿生學、自我感知和多功能假體表面材料的應用.

［1］Deirmengian GK，Zmistowski B，O'Neil JT，et al.Management of acetabular bone loss in revision total hip arthroplasty［J］.J Bone Joint Surg Am，2011，93（19）：1842－1852.

［2］Garcia?Cimbrelo E，Garcia?Rey E，Cruz?Pardos A.The extent of the bone defect affects the outcome of femoral reconstruction in revision surgery with impacted bone grafting：a five to 17?year follow?up study［J］.J Bone Joint Surg Br，2011，93（11）：1457－1464.

［3］Kurtz SM，Gawel HA，Patel JD.History and systematic review of wear and osteolysis outcomes for first?generation highly crosslinked polyethylene［J］.Clin Orthop Relat Res，2011，469（8）：2262－2277.

［4］Stern ST，Adiseshaiah PP，Crist RM.Autophagy and lysosomal dysfunction as emerging mechanisms of nanomaterial toxicity［J］.Part Fibre Toxicol，2012，9：20.

［5］Jablonski H，Kauther MD，Bachmann HS，et al.Calcitonin gene?re?lated peptide modulates the production of pro?inflammatory cytokines associated with periprosthetic osteolysis by THP?1 macrophage?like cells［J］.Neuroimmuno?modulation，2015，22（3）：152－165.

［6］O'Neill SC，Queally JM，Devitt BM，et al.The role of osteoblasts in peri?prosthetic osteolysis［J］.Bone Joint J，2013，95?B（8）：1022－1026.

［7］Mrazek F，Gallo J，Stahelova A，et al.Functional variants of the P2RX7 gene，aseptic osteolysis，and revision of the total hip arthroplasty：a preliminary study［J］.Hum Immunol，2010，71（2）：201－205.

［8］Del Buono A，Denaro V，Maffulli N.Genetic susceptibility to aseptic loosening following total hip arthroplasty：a systematic review［J］.Br Med Bull，2012，101（1）：39－55.

［9］Zhang Y，Hou C，Yu S，et al.IRAK?M in macrophages around septically and aseptically loosened hip implants［J］.J Biomed Mater Res A，2012，100（1）：261－268.

［10］Katsuyama E，Miyamoto H，Kobayashi T，et al.Interleukin?1 recep?tor?associated kinase?4（IRAK4）promotes inflammatory osteolysis by activating osteoclasts and inhibiting formation of foreign body giant cells［J］.J Biol Chem，2015，290（2）：716－726.

［11］Marino G，Niso?Santano M，Baehrecke EH，et al.Self?consumption：the interplay of autophagy and apoptosis［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2014，15（2）：81－94.

［12］Goodman SB，Gibon E，Pajarinen J，et al.Novel biological strategies for treatment of wear particle?induced periprosthetic osteolysis of orthopaedic implants for joint replacement［J］.J R Soc Interface，2014，11（93）：20130962.

［13］Wang R，Wang Z，Ma Y，et al.Particle?induced osteolysis mediated by endoplasmic reticulum stress in prosthesis loosening［J］.Biomate?rials，2013，34（11）：2611－2623.

［14］Fujii J，Niida S，Yasunaga Y，et al.Wear debris stimulates bone?re?sorbing factor expression in the fibroblasts and osteoblasts［J］.Hip Int，2011，21：231－237.

［15］Mukhopadhyay S，Panda PK，Sinha N，et al.Autophagy and apop? tosis：where do they meet［J］？Apoptosis，2014，19（4）：555－566.

［16］Josefowicz SZ，Lu LF，Rudensky AY.Regulatory T cells：mecha?nisms of differentiation and function［J］.Annu Rev Immunol，2012，30：531－564.

［17］Nakashima T，Hayashi M，F(xiàn)ukunaga T，et al.Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression［J］.Nat Med，2011，17（10）：1231－1234.

［18］Cordova LA，Trichet V，Escriou V，et al.Inhibition of osteolysis and increase of bone formation after local administration of siRNA?targe?ting RANK in a polyethylene particle?induced osteolysis model［J］.Acta Biomater，2015，13：150－158.

［19］Booth LA，Tavallai S，Hamed HA，et al.The role of cell signalling in the crosstalk between autophagy and apoptosis［J］.Cell Signal，2014，26（3）：549－555.

［20］Murray PJ，Wynn TA.Protective and pathogenic functions of macro?phage subsets［J］.Nat Rev Immunol，2011，11（11）：723－737.

［21］Buckley CD.Why does chronic inflammation persist：An unexpected role for fibroblasts［J］.Immunol Lett，2011，138（1）：12－14.

［22］Qu CB，Bonar SL，Hickman?Brecks CL.NLRP3 mediates osteolysis through inflammation?dependent and independent mechanisms［J］.FASEB J，2015，29（4）：1269－1279.

［23］Zlotnik A，Burkhardt AM，Homey B.Homeostatic chemokine receptors and organ?specific metastasis［J］.Nat Rev Immunol，2011，11（9）：597－606.

［24］O'Connell RM，Rao DS，Baltimore D.microRNA regulation of inflammatory responses［J］.Annu Rev Immunol，2012，30：295－312.

［25］Franco GC，Kajiya M，Nakanishi T，et al.Inhibition of matrix metalloproteinase?9activitybydoxycyclineamelioratesRANK ligand?induced osteoclast differentiation in vitro and in vivo［J］.Exp Cell Res，2011，317（10）：1454－1464.

［26］Hussain S，Al?Nsour F，Rice AB，et al.Cerium dioxide nanoparti?cles induce apoptosis and autophagy in human peripheral blood monocytes［J］.Acs Nano，2012，6（7）：5820－5829.

［27］Matzinger P，Kamala T.Tissue?based class control：the other side of tolerance［J］.Nat Rev Immunol，2011，11（3）：221－230.

［28］Monticelli LA，Sonnenberg GF，Abt MC，et al.Innate lymphoid cells promote lung?tissue homeostasis after infection with influenza virus［J］.Nat Immunol，2011，12（11）：1045－1054.

［29］Neuerburg C，Wedemeyer C，Goedel J，et al.The role of calcitonin receptor signalling in polyethylene particle?induced osteolysis［J］.Acta Biomater，2015，14：125－132.

［30］Pearl JI，Ma T，Irani AR，et al.Role of the Toll?like receptor pathway in the recognition of orthopedic implant wear?debris particles［J］.Biomaterial，2011，32（24）：5535－5542.

［31］Medzhitov R，Shevach EM，Trinchieri G，et al.Highlights of 10 years of immunology in Nature Reviews Immunology［J］.Nat Rev Immunol，2011，11（10）：693－702.

［32］Bejarano E，Yuste A，Patel B，et al.Connexins modulate autopha?gosome biogenesis［J］.Nat Cell Biol，2014，16（5）：401－414.

［33］Yu Y，Duan J，Yu Y，et al.Silica nanoparticles induce autophagy and autophagic cell death in HepG2 cells triggered by reactive oxygen species［J］.J Hazard Mater，2014，270：176－186.

［34］Chen D，Li Y，Guo F，et al.Protective effect of p38 MAPK inhibitor on wear debris?induced inflammatory osteolysis through downregulat?ing RANK／RANKL in a mouse model［J］.Genet Mol Res，2015，14（1）：40－52.

Research progress of homeostatic mechanisms in the periprosthetic osteolysis after arthro?plasty

RU Jiang?Ying1，ZHAO Jian?Ning21Department of Orthopaedics，The Affiliated Hospital of Yangzhou University，Yangzhou 225000，China；2Department of Orthope?dics，Jinling Hospital，School of Medicine，Nanjing University，Nanjing 210002，China

Numerous studies provide detailed insight into the triggering and amplification mechanisms of the inflammatory response associated with prosthetic wear particles，promoting final dominance of bone resorption over bone formation in multiple bone multicellular units around an implant.In fact，inflammation is a highly regulated process tightly linked to simultaneous stimulation of tissue protective and regenerative mechanisms in order to prevent collateral damage of periprosthetic tissues.A variety of cytokines，chemokines，hormones and specific cell populations，including macrophages，dendritic and stem cells，attempt to bal?ance tissue architecture and minimize inflammation.In this line of thinking，periprosthetic osteolysis after arthroplasty can be resulted from，at least partially，the failure of local tissue homeostatic mech?anisms.As a result，we envision focusing current research on ho?meostatic mechanisms in addition to traditional efforts to elucidate details of pro?inflammatory／pro?osteolytic pathways.We believe this approach could open newavenues for research and potential therapeutic strategies.

homeostatic mechanisms；periprosthetic osteolysis；inflammatory response；cytokines；artificial joint replacement

R687.4

A

2095?6894（2017）04?68?06

2017－01－29；接受日期：2017－02－15

江蘇省衛(wèi)計委面上項目（H201662）；揚州大學科技創(chuàng)新培育基金項目（2016CXJ112）；江蘇省“333工程”第三層次資助（第5期）；揚州市自然科學基金?青年科技人才項目（YZ2014051）；揚州市“綠揚金鳳計劃”資助項目（yzlyjfjh2015YB106）

茹江英.博士，碩士生導師.研究方向：關節(jié)與創(chuàng)傷外科.

E?mail：wangyanfen315＠163.com

趙建寧.教授，博士生導師.E?mail：rujiangying＠163.com