周曉紅+傅文君+王寶娣+傅秋仙

[摘要]為了研究雷公藤多苷聯(lián)合孕三烯酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）及血清細(xì)胞因子表達(dá)的影響，將135例EMs患者隨機(jī)分為觀察組（n=69）與對(duì)照組（n=68），觀察組采用口服雷公藤多苷片20mg/次，3次/d，連續(xù)治療4周，然后減量至10mg/次，3次/d。聯(lián)合孕三烯酮膠囊，在月經(jīng)周期的第1，4天各服2.5mg，以后每周2次，3個(gè)月為一療程。對(duì)照組單純用孕三烯酮膠囊（用法同上）。治療前后測(cè)定血清相關(guān)細(xì)胞因子水平，并觀察臨床效果。結(jié)果顯示，觀察組總有效率89.71%，明顯高于對(duì)照組74.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組痛經(jīng)評(píng)分治療后有不同程度的降低，但觀察組評(píng)分更低，效果更好（P<0.01）。治療前2組TGFlB，IL-10和IL4水平無(wú)明顯差異，治療后上述細(xì)胞因子水平均降低，但觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。血清IL.17水平2組治療前后比較無(wú)顯著性差異。該研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療子宮內(nèi)膜異位癥具有明顯的臨床療效，其機(jī)制可能與有效調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子水平有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜異位癥；雷公藤多苷；細(xì)胞因子；孕三烯酮

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）在育齡期女性中的發(fā)病率為6%～10%，受社會(huì)經(jīng)濟(jì)、環(huán)境、輔助生殖技術(shù)、剖宮產(chǎn)等多種因素的影響，其發(fā)病率逐年升高，國(guó)外研究表明可高達(dá)35%～50%，且呈年輕化趨勢(shì)。該病主要引發(fā)疼痛、不孕及盆腔包塊三大臨床問(wèn)題，其中50%的患者合并不孕，嚴(yán)重影響廣大婦女的身心健康與日常生活。本文通過(guò)研究雷公藤多苷聯(lián)合孕三烯酮對(duì)EMS血清細(xì)胞因子水平的表達(dá)及臨床療效，為臨床治療EMS提供思路和借鑒。

1材料和方法

1.1一般資料

選擇2012年10月-2015年6月由金華市婦幼保健院婦產(chǎn)科，金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，金華市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科及金華市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的135例EMS患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=69）與對(duì)照組（n=68）。觀察組年齡28.5～32.3歲，平均（30.5±3.6）歲；病程8.5個(gè)月～6.6年，平均（4.7±0.8）年；月經(jīng)周期26.5～29.0 d，平均（27.7±4.0）d；孕產(chǎn)次1.8～3.5次，平均（2.5±0.5）次。Ⅲ期病變47例，Ⅳ期病變22例。對(duì)照組年齡27.7～31.3歲，平均（29.0±3.8）歲；病程7.5個(gè)月～7.0年，平均（5.2±0.6）年；月經(jīng)周期27.0～29.5 d；平均（27.0±5.2）d；孕產(chǎn)次1.7～3.0次，平均（2.8±0.7）次。Ⅲ期病變44例，Ⅳ期24例。2組患者平均年齡、月經(jīng)周期、病程、孕產(chǎn)次及病變分期等基線資料大致相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

本組納入研究的病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組在《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》中提出的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，所有患者采集有效病史后行婦科三合診檢查、婦科陰超、腹超、血清CAl25檢查，并行MRI評(píng)估確診。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在28～33歲，未絕經(jīng)且2年內(nèi)無(wú)要求生育的女性；②符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)，并具有非經(jīng)期排便痛、性交痛、腹痛、痛經(jīng)和肛門墜痛等癥狀；③AFS修正分期法（AFS staging correction，r-AFS）為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；④尚未接受過(guò)激素或手術(shù)治療；⑤經(jīng)B超檢查有巧克力囊腫（巧囊），直徑<6 cm；⑥患者一般情況良好，無(wú)明顯肝、腎、心、腦、肺等重要器官疾??；⑦知情同意，志愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮肌瘤、盆腔感染、盆腔惡性腫瘤等婦科疾?。虎诰窕蚍缮系臍埣不颊?；③具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、腎、肺及血液學(xué)病變者；④對(duì)治療藥物過(guò)敏者；⑤正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者；⑥巧囊直徑≥6cm，子宮體大于孕8周大??；⑦妊娠或哺乳婦女；⑧子宮腺肌癥；⑨有高血壓史及糖尿病史者。

1.4方法

1.4.1治療方法所有患者均接受心理疏導(dǎo)等治療，必要時(shí)給予小劑量鎮(zhèn)痛藥物。對(duì)照組采用孕三烯酮膠囊（北京紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980020），口服，2.5mg/次，每周2次，第1次服用時(shí)間為月經(jīng)周期的第1天，然后再于第4天服用第2次，以后每周相同時(shí)間服用，3個(gè)月為一療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雷公藤多苷片（江蘇美通制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z32021007），20mg/次，3次/d，口服，連續(xù)治療4周，然后減量至10mg/次，3次/d，3個(gè)月為一療程。

1.4.2檢測(cè)指標(biāo)2組治療前后分別抽取靜脈血4mL，2000 r·min^-1離心10min，置-20℃保存待測(cè)。采用ELISA測(cè)定血清白介素4（IL-4）、白介素10（IL-10）、白介素17（IL-17）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物醫(yī)藥有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①臨床痊愈：患者臨床癥狀全部消失，且盆腔包塊等局部體征基本改善（局部體征大部分消失或者已經(jīng)完全消失）；②顯效：患者臨床癥狀基本消失，盆腔包塊縮小>50%，但子宮內(nèi)膜異位癥患者仍然存在局部體征；③有效：患者臨床癥狀有所緩解，且盆腔包塊縮小30%～50%，停藥3個(gè)月內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床癥狀不加重；④無(wú)效：患者臨床癥狀體征無(wú)明顯改善甚至加重?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.2疼痛評(píng)估

根據(jù)患者疼痛對(duì)工作和學(xué)習(xí)的影響及鎮(zhèn)痛藥物的使用計(jì)算出總的痛經(jīng)評(píng)分（TDS評(píng)分）。疼痛評(píng)分：輕度，工作學(xué)習(xí)效率低下，1分；中度，不能工作，需靜臥，2分；重度，臥床休息時(shí)間≥1 d，3分。用藥評(píng)分：服鎮(zhèn)痛藥1d，1分；2 d，2分；3 d，3分。TDS=疼痛分值+用藥分值。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用X²檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2結(jié)果

2.1脫失病例

對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)1例患者患有盆腔惡性腫瘤，終止治療。觀察組中發(fā)現(xiàn)1例患者并發(fā)盆腔感染，自行停止用藥。對(duì)照組和觀察組參與完整治療的分別為67，68例。

2.2 2組臨床療效比較

觀察組臨床痊愈率（48.53%）明顯高于對(duì)照組（17.91%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組總有效率（89.71%）明顯高于對(duì)照組（74.63%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表1。

2.3.2組疼痛評(píng)分比較

治療后2組TDS評(píng)分與治療前比有不同程度的減少（P<0.01），說(shuō)明疼痛程度有所緩解。組間比較觀察組評(píng)分更低，說(shuō)明效果更好（P<0.01），見(jiàn)表2。

2.4 2組血清細(xì)胞因子水平的比較

治療后2組血清IL4，IL-10及TGF-B水平均較治療前降低，組間比較觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療前后，2組IL-17水平比較無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表3。

2.5不良反應(yīng)

對(duì)照組肝功能異?；颊?例，治療組肝功能異?；颊?例，血白細(xì)胞降低患者2例，給予相應(yīng)（護(hù)肝）處理后未停藥均完成療程。2組腎功能均未見(jiàn)異常。

3討論

EMS主要的臨床癥狀為盆腔疼痛及痛經(jīng)等。因臨床癥狀及體征不具典型性，常導(dǎo)致EMS發(fā)生漏診及誤診。相關(guān)文獻(xiàn)稱，青春期EMS患者大概60%誤診為闌尾炎、盆腔膿腫、急性盆腔性腹膜炎。EMS雖為良性疾患，但其表現(xiàn)的細(xì)胞浸潤(rùn)、增生、復(fù)發(fā)等改變，成為臨床治療棘手的難題和目前醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)課題。

有研究認(rèn)為EMS發(fā)病主要是與機(jī)體免疫環(huán)境異常，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān)。體液免疫異常導(dǎo)致產(chǎn)生自身抗體，并引起某些補(bǔ)體成分的沉積。細(xì)胞免疫功能下降使機(jī)體對(duì)異位子宮內(nèi)膜的免疫識(shí)別、監(jiān)視和破壞等免疫應(yīng)答能力下降，失去有效阻止其種植和生長(zhǎng)的能力。由于體液與細(xì)胞免疫失衡，清除局部細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和血管生成因子等功能下降。反之，上述因子增多，刺激內(nèi)膜細(xì)胞或組織的生長(zhǎng)，致局部血管形成。

TGF-是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分泌的以抑制免疫的負(fù)向調(diào)節(jié)為主的多肽類生長(zhǎng)抑制因子。它可誘導(dǎo)血管形成、子宮內(nèi)膜增生、抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增殖及活性，還可刺激多種細(xì)胞合成纖維連接素及膠原蛋白，這正是導(dǎo)致異位內(nèi)膜形成的因素之一。因此，TGF-在EMS發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。本組資料顯示EMS患者TGF-活性均明顯增高，表明它可能在病灶部位發(fā)揮作用。

IL-4是促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞在盆腔中的種植，為EMS發(fā)病提供條件的炎性因子。Punnonen等認(rèn)為高濃度的IL-4能阻止T細(xì)胞發(fā)展成為Thl細(xì)胞，而Thl細(xì)胞活性的降低已公認(rèn)為EMS的始動(dòng)因素。IL-10是介導(dǎo)EMS發(fā)生的重要多肽物質(zhì)，是EMS發(fā)病的機(jī)制之一。此外，IL-10基因的多態(tài)性也與EMS的發(fā)病有著密切的關(guān)系。同樣本組資料顯示EMS患者IL-4和IL-10水平均增高，表明上述炎癥因子在EMS發(fā)病機(jī)制中所起的作用。

合成類固醇激素孕三烯酮，具有抗孕激素，抗促性腺激素和抗雌激素的作用，抑制促卵泡生成素，促黃體生成素峰值及排卵，而且促黃體生成素均值也減少，通過(guò)減少黃體生成素（LH）與促卵泡刺激素（FSH）的生成和釋放，使體內(nèi)雌激素的水平降低，從而抑制子宮內(nèi)膜及異位病灶生長(zhǎng)。具體機(jī)制為：減少下丘腦及垂體軸的促性腺激素分泌，結(jié)果雌激素水平下降，異位內(nèi)膜細(xì)胞的增值受到抑制。另外，也可直接作用于異位內(nèi)膜，降低環(huán)氧合酶-2（COX-2）及P450的水平，使異位子宮內(nèi)膜萎縮、吸收，起到假絕經(jīng)治療。

雷公藤多苷來(lái)自傳統(tǒng)中藥雷公藤，其生理活性主要由生物堿、三萜和二萜內(nèi)酯等協(xié)同產(chǎn)生，既去除了許多毒性成分，又保留其免疫抑制等作用。近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)其具有抗生育、抗炎、抗菌等活性，被廣泛用于免疫相關(guān)疾病的治療。雷公藤多苷抑制炎癥細(xì)胞因子IL-6基因的過(guò)度表達(dá)與抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生是其主要作用機(jī)制之一。實(shí)驗(yàn)表明雷公藤多苷對(duì)垂體與卵巢產(chǎn)生抑制以及對(duì)子宮內(nèi)膜的直接抑制作用，阻止卵泡形成，降低E2水平，使異位內(nèi)膜生長(zhǎng)受到抑制，而且反饋刺激FSH，LH增高，結(jié)果使異位內(nèi)膜失去性激素的支持而萎縮變性甚至消失，最終使癥狀緩解達(dá)到治愈目的。在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中，提示雷公藤多苷治療EMS所具有西藥缺少的優(yōu)點(diǎn)。

Th1/Th2失衡與EMS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。EMS患者腹腔液中分泌大量的細(xì)胞因子，并參與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞的發(fā)育。本組資料顯示該患者血清TGF.B，IL-4，IL-10水平明顯增高，治療后即下降（P<0.01），而IL-17治療前后無(wú)顯著性差異。由于EMS患者Th1/Th2處于失衡狀態(tài)，表現(xiàn)為Th2類細(xì)胞因子的表達(dá)增強(qiáng)，造成細(xì)胞免疫抑制，從而使異位子宮內(nèi)膜逃避免疫監(jiān)視，造成異位內(nèi)膜種植，引起病理?yè)p傷。本研究結(jié)果表明2組TDS評(píng)分比治療前降低，說(shuō)明疼痛程度得到緩解。而組間比較觀察組更低（P<0.01），說(shuō)明效果更好。治療組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。這一作用可能與中西醫(yī)結(jié)合（雷公藤多苷聯(lián)合孕三烯酮）治療能夠有效調(diào)節(jié)EMS血清細(xì)胞因子水平有關(guān)。

由于本組的樣板資料太少，觀察時(shí)間不長(zhǎng)，未作雌、孕激素水平的檢測(cè)。盡管雷公藤多苷具有明顯的藥理活性，但在臨床應(yīng)用中不容忽視其毒性成分，這是將其應(yīng)用于臨床的最大問(wèn)題，所以在保持高效低毒的結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究及臨床長(zhǎng)期追蹤隨訪中還需對(duì)其進(jìn)行全面深入的研究。