魏小麗，顧康生，高夢如

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230032)

◇講座與綜述◇

MicroRNA與腫瘤鉑類耐藥的研究

魏小麗，顧康生，高夢如

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230032)

化療是目前臨床上治療惡性腫瘤主要手段之一，鉑類藥物是臨床上最常用的周期非特異性抗腫瘤藥物，在臨床治療實(shí)體腫瘤中顯示了良好的療效，然而鉑類抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)上的相似性使得耐藥性或交叉耐藥性成為限制該類藥物臨床應(yīng)用的主要障礙之一。microRNA是近年來的研究熱點(diǎn)之一。miRNA在生物學(xué)中起著重要的作用，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激耐受及生理新陳代謝。microRNA對靶基因的調(diào)控與腫瘤耐藥關(guān)系密切。該文主要就microRNA 在腫瘤鉑類耐藥中作用的研究進(jìn)行了綜述。

MicroRNA；抗腫瘤；腫瘤耐藥；MDR；靶點(diǎn)；基因調(diào)控

1 microRNA

MicroRNAs(miRNAs)是一種大小約為21-25個(gè)堿基的非編碼單鏈小分子RNA[1]，是由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的約70-90個(gè)堿基大小的單鏈RNA前體(pre-miRNA)經(jīng)過Dicer酶加工后生成，屬于非編碼RNA(non-protein-coding RNAs, ncRNAs)的一種。

miRNA在生物學(xué)中起著重要的作用,包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激耐受及生理新陳代謝[2-3]。實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明,miRNA與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)，miRNA的異常表達(dá)與腫瘤的分期、進(jìn)展及代謝有關(guān)[4]。miRNAs可以起到腫瘤抑制基因或者癌基因的功能。一些miRNA在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)降低，提示它們可能作為抑癌基因，這些miRNA包括let-7、miR-15、miR-16、miR-17-5p、miR-29、miR-34、miR-124a、miR-127、miR-143、miR-145、miR-181等。其他的一些miRNA在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)增加，提示它們具有致癌活性。已知的致癌活性miRNA包括miR-21、miR-155、miR-221、miR-222 和miR-17-92 等。miR-21 被認(rèn)為是經(jīng)典的癌基因miRNA。miRNA不僅與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移有關(guān)，而且與腫瘤耐藥關(guān)系密切。miRNA涉及到耐藥機(jī)制尚不完全清楚，大致可分為：① 干擾轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；② 藥物在細(xì)胞內(nèi)降解、失活；③ miRNA影響基因修飾；④ miRNA協(xié)助DNA損傷修復(fù)；⑤ 藥物被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外。如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、P-糖蛋白，這些蛋白利用ATP水解的能量將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度，使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。miRNA能與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA 3’端UTP結(jié)合，使mRNA降解或抑制其翻譯，導(dǎo)致目標(biāo)蛋白的表達(dá)受到抑制，從而增加腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性，逆轉(zhuǎn)由ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過表達(dá)引起的腫瘤多藥耐藥[5]。正常情況下，miRNA及靶蛋白的水平維持正常狀態(tài)；miRNA的基因發(fā)生突變時(shí)無法與靶mRNA正常配對，靶蛋白高水平表達(dá)；miRNA過表達(dá)時(shí)靶基因低表達(dá)。如果此靶蛋白參與細(xì)胞對藥物的反應(yīng)，如藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物靶點(diǎn)、細(xì)胞凋亡及修復(fù)等相關(guān)蛋白，則導(dǎo)致藥物敏感度的改變。

2 鉑類藥物

1967年，美國密執(zhí)安州大學(xué)生物物理系Rosenberg等[6]在一次偶然的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)順鉑具有強(qiáng)烈的抑制腫瘤細(xì)胞生長活性。自此，鉑類金屬抗腫瘤藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。目前，鉑類藥物 (順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)是臨床上最常用的周期非特異性抗腫瘤藥物，其作用的主要靶點(diǎn)為DNA。鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞，與腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合,經(jīng)歷4 個(gè)過程:① 跨膜運(yùn)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞；② 在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生離解反應(yīng)生成水合配離子；③ 向DNA 遷移；④ 與DNA 配位，形成Pt-DNA加合物,導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變, DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄障礙，造成腫瘤細(xì)胞死亡。鉑類化療藥物在臨床治療非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、睪丸癌等實(shí)體腫瘤中顯示了良好的療效。順鉑聯(lián)合紫杉醇一直是治療進(jìn)展期和復(fù)發(fā)的宮頸癌的一線化療方案；奧沙利鉑是第一個(gè)顯現(xiàn)對結(jié)腸癌有效的鉑類藥物，其聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFOX方案)是治療結(jié)腸癌的常用方案。

腫瘤的耐藥性是影響化療療效和腫瘤根治的主要原因。腫瘤耐藥分為原藥耐藥(primary drug resistance,PDR)和多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)，原藥耐藥為腫瘤細(xì)胞對已使用過的藥物產(chǎn)生了耐藥作用；而多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞在對一種化療藥物產(chǎn)生耐藥后，出現(xiàn)對其他不同作用機(jī)制的藥物也產(chǎn)生耐藥。多藥耐藥已經(jīng)出現(xiàn)在多種惡性腫瘤疾病中，如卵巢癌、胃癌、肺癌等等。鉑類抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)上的相似性使得耐藥性或交叉耐藥性成為限制該類藥物臨床應(yīng)用的主要障礙之一。鉑類藥物耐藥機(jī)制主要包括：DNA修復(fù)能力增強(qiáng)、藥物解毒增加、減少藥物攝取積聚、機(jī)體對鉑類-DNA絡(luò)合物的耐受性提高等，涉及多種基因、蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。近年來，人們對腫瘤耐藥和miRNA研究的不斷深入, 發(fā)現(xiàn)某些miRNA表達(dá)與腫瘤對鉑類藥物的敏感性密切相關(guān)，如miRNA-26a表達(dá)的下降能夠引起非小細(xì)胞肺癌對順鉑的耐藥[7]。并且，miRNA還可以作為潛在的生物標(biāo)記用來預(yù)測以鉑為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物的臨床療效[8]。

3 miRNA與腫瘤鉑類耐藥

鉑類藥物現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用在抗腫瘤臨床治療中，隨之而來的鉑類耐藥卻成為影響其療效的最大因素之一。近來研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在改變和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對鉑類耐藥中占據(jù)著重要角色(Tab 1)。miRNA通過其靶基因在腫瘤的鉑類耐藥中發(fā)揮作用，可能涉及的機(jī)制：① miRNA可以調(diào)節(jié)一系列抗凋亡基因、抑癌基因的表達(dá)。Bcl-2和NF-κB是目前公認(rèn)的抗凋亡基因，有研究發(fā)現(xiàn)miR-152可能通過降低Bcl-2和NF-κB的表達(dá)，增加肺癌細(xì)胞株A549/DDP細(xì)胞對順鉑藥物的敏感性[9]。上調(diào)A549/DDP細(xì)胞中miRNA-152后，細(xì)胞的增殖抑制率和凋亡率明顯高于未被上調(diào)miRNA-152的A549/DDP細(xì)胞，并且轉(zhuǎn)染miRNA-152可明顯降低A549/DDP細(xì)胞中的Bcl-2及NF-κB的表達(dá)。PTEN是具有磷酸酶活性的抑癌基因,其低表達(dá)或缺失與腫瘤的進(jìn)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。通過基因芯片分析，miR-181a被證明是肺腺癌A549細(xì)胞系上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)新的調(diào)節(jié)器。通過研究證實(shí)[10]，它能夠靶向PTEN啟動(dòng)子，調(diào)節(jié)PTEN的表達(dá)。相比較敏感細(xì)胞，耐順鉑、紫杉醇A549細(xì)胞中miR-181a過表達(dá)，PTEN表達(dá)減少，腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移以及EMT表型。應(yīng)用類似物和抑制劑使得miR-181a在耐藥A549細(xì)胞中呈現(xiàn)差異性表達(dá)，來影響腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲、形態(tài)及相關(guān)PTEN基因表達(dá)。PTEN被證明是miR-181a直接靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在耐藥肺腺癌中miR-181a是通過靶向PTEN來調(diào)節(jié)間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化的。并且miR-214已被證明在某些類型的卵巢癌耐藥細(xì)胞中，主要通過PTEN/PI3K/Akt通路發(fā)揮重要作用[11]。② miRNA干擾DNA化學(xué)修飾相關(guān)基因。DNMT1(DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1)基因在多種腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)量明顯高于正常的成人細(xì)胞，因此DNMT1基因的高表達(dá)可能與腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系。Xiang等[12]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-152和miR-185通過直接靶向DNMT1基因，介導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對順鉑藥物的敏感性的增加。相比于對順鉑敏感的卵巢癌細(xì)胞株SKOV3和A2780，miR-152和miR-185在對順鉑耐藥的卵巢癌細(xì)胞株SKOV3/ DDP和A2780/DDP中是下調(diào)的，而DNMTs在耐藥株中是明顯上調(diào)。并且DNMTs抑制劑可以提高卵巢癌耐藥細(xì)胞株對DDP的敏感性。上調(diào)miR-152和miR-185后，DNMT1表達(dá)下降，細(xì)胞的增殖受到抑制，細(xì)胞凋亡得到促進(jìn)，癌細(xì)胞對順鉑的敏感性明顯增加。③ miRNA影響DNA損傷修復(fù)能力。鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞后，與腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA雙鏈交聯(lián)，導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變，DNA損傷。細(xì)胞DNA損傷,一方面激活細(xì)胞的凋亡反應(yīng)；另一方面DNA損傷反應(yīng)也被激活,病變的細(xì)胞得以修復(fù)，促進(jìn)耐藥。因此,DNA修復(fù)是影響癌癥治療一個(gè)至關(guān)重要的因素。miRNA可以影響DNA損傷修復(fù)能力，如miR-138、miR-24通過直接靶向H2AX來調(diào)節(jié)細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力[13]。在以前的研究中，miR-638被證實(shí)通過靶向多種基因(如PLD1、CDK2、p53、PTEN、BRCA1、SOX2、Sp2、TSPAN1)來調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)程，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期停滯、凋亡、分化、DNA修復(fù)和腫瘤的發(fā)生。He等[14]發(fā)現(xiàn)，miR-638通過靶向SMC1A來抑制DNA損傷修復(fù)，增加細(xì)胞對順鉑敏感性。SMC1A是調(diào)節(jié)G1/S節(jié)點(diǎn)(控制真核細(xì)胞是否從G1期通過并進(jìn)入S期)的ATM-NBS1-BRCA1通路的下游效應(yīng)器。ATM和ATR可以依賴BACA1和NBS1的磷酸化而將SMC1A磷酸化。SMC1A是miR-638的一個(gè)新的靶點(diǎn)。SMC1A可減少染色體破壞、增加細(xì)胞的生存。轉(zhuǎn)染miR-638入K562和U20S細(xì)胞株中，能夠明顯增加未修復(fù)的DNA損傷和對順鉑的敏感性，下調(diào)miR-638能減弱未修復(fù)的DNA損傷和對順鉑的敏感性，表明miR-638與細(xì)胞的DNA修復(fù)能力呈負(fù)相關(guān)，與細(xì)胞對順鉑的敏感性呈正相關(guān)。而恢復(fù)K562和U2OS細(xì)胞中的SMC1A，miR-638對DNA修復(fù)能力的負(fù)調(diào)控卻受阻。miR-638還可以靶向其他基因，如BRCA1和p53，來影響腫瘤的發(fā)生和DNA損傷反應(yīng)[15-16]。此外，miR-302b也被證實(shí)通過調(diào)節(jié)ATM(一種重要的絲氨酸/蘇氨酸激酶，可將DNA損傷信號轉(zhuǎn)換到DNA損傷反應(yīng)的下游效應(yīng)器)增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞對順鉑的敏感性[17]。所以，miRNAs是調(diào)節(jié)DNA損傷反應(yīng)重要的內(nèi)源性基因，可能作為癌癥化療的增敏劑，增加化療療效，提高病人從癌癥中恢復(fù)的機(jī)會(huì)。④ miRNA可以調(diào)節(jié)一系列耐藥相關(guān)基因。多藥耐藥基因1(multidrug resistance gene 1，MDR1)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-related proteins，MRP)，參與了多種腫瘤的鉑類耐藥。miRNAs通過靶向這些基因來逆轉(zhuǎn)腫瘤鉑類耐藥。Pogribny等[18]提出，miR-345和miR-7可能靶向人類MRP1(Abcc1)基因的3′-UTR。并且,在乳腺癌MCF-7/CDDP細(xì)胞中，MRP2也是miR-489靶點(diǎn)。miR-345、miR-7、miR-489通過抑制MRP1和MRP2來抑制順鉑耐藥進(jìn)程。研究表明[19],非小細(xì)胞肺癌中miR-196a的表達(dá)與順鉑耐藥有關(guān)，在耐藥A549/DDP細(xì)胞中，miR-196a的表達(dá)要明顯高于A549細(xì)胞。將含siRNA-196a慢病毒轉(zhuǎn)染A549/DDP細(xì)胞，降低miR-196a的表達(dá)， 發(fā)現(xiàn)MDR1和MRP1的表達(dá)也明顯下降，細(xì)胞對順鉑的敏感性增強(qiáng)了。由此表明，抑制miRNA-196a可能逆轉(zhuǎn)A549/DDP細(xì)胞的順鉑耐藥。此外，miR-298也可以抑制MDR-1的表達(dá)，進(jìn)而減少P-糖蛋白的表達(dá)，起到緩解乳腺癌細(xì)胞耐藥的作用，而miR-27a能激活MDR-1,引起腫瘤細(xì)胞耐藥。⑤ miRNA影響ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類利用ATP水解能量，逆濃度方向?qū)⒁幌盗谢衔镛D(zhuǎn)運(yùn)通過膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白。P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)等ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有轉(zhuǎn)運(yùn)抗癌藥物的能力，因此對化療的有效性有負(fù)面的影響。miRNA通過干擾ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族能夠改變腫瘤鉑類耐藥性。Shang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在監(jiān)管胃癌耐藥的11種miRNA中，miR-508-5p最能夠有效地逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，miR-508-5p的過表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)和體外對多種化療藥物(順鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、阿霉素)的耐藥。miR-508-5p能直接靶向ABCB1和鋅帶蛋白(ZNRD1)的3′-UTR端，在mRNA以及蛋白水平抑制它們的表達(dá)，同時(shí)抑制ZNRD1導(dǎo)致ABCB1的下降，這表明在胃癌的多藥耐藥中miR-508-5p/ZNRD1/ABCB1 監(jiān)管循環(huán)可能發(fā)揮著重要角色。ABCB1和其它MDR相關(guān)的ABC轉(zhuǎn)移蛋白家族(如ABCC5和ABCG1)也是miR-129-5p的靶點(diǎn)[21]。在胃癌鉑類耐藥細(xì)胞株中,甲基化miR-129-5pCpG 島通過靶向ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族來調(diào)節(jié)多藥耐藥。相比較于原發(fā)性腫瘤，在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌中[22]，miR-200c呈現(xiàn)低表達(dá)，而JNK2高表達(dá)，這與miR-200c靶向JNK2基因3′-UTR端過程一致。并且，miR-200c的表達(dá)與ABCB1/P-gp的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究分析，在體內(nèi)和體外，過表達(dá)的miR-200c通過下調(diào)ABCB1/P-gp或部分通過抑制JNK通路來抑制腫瘤的多藥耐藥和轉(zhuǎn)移，這為逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌的多藥耐藥提供一種新的機(jī)制可能。miR-200c過表達(dá)能降低p-JNK、p-c-Jun、P-gp、MMP-2/-9(JNK信號通路的下游因子)的水平，從而增強(qiáng)腫瘤對鉑類等化療藥物的敏感性，使得細(xì)胞的凋亡增強(qiáng)，侵襲和轉(zhuǎn)移減弱。這在原位MDR大腸癌小鼠模型中也有體現(xiàn),超表達(dá)miR-200c有效抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。⑥ miRNA參與一些信號通路。生長因子受體介導(dǎo)的Ras-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞增殖、分化密切相關(guān)。腫瘤發(fā)生與調(diào)控細(xì)胞增殖的信號發(fā)生異常有關(guān)。Van Jaarsveld等[23]研究了卵巢癌對順鉑反應(yīng)相關(guān)的miRNAs，比較順鉑敏感和順鉑耐藥2種細(xì)胞系，證實(shí)miR-634是負(fù)性調(diào)控CCND1 和Ras-MAPK通路(GRB2、ERK2、RSK1、RSK2)的關(guān)鍵者。Ras-MAPK通路的抑制能夠使得順鉑敏感性增加，表明miR-634恢復(fù)耐藥卵巢癌細(xì)胞的敏感性是通過這一通路。Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase, JAK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)是一條極其迅速地從細(xì)胞外到細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。STAT在多種人類惡性腫瘤組織及細(xì)胞系中存在高表達(dá)，而在正常組織中卻很少或沒有STAT的活化。O′Brein等[24]研究了作為三陰性乳腺癌生物標(biāo)記和前瞻性治療劑miR-134的潛在診斷相關(guān)性。功能實(shí)驗(yàn)表明，STAT5B控制熱休克蛋白90(Hsp90)，miR-134控制STAT5B。Hs578Ts(i)8細(xì)胞是直接轉(zhuǎn)染更具侵入性的等基因亞克隆三陰性乳腺癌細(xì)胞系Hs578T而成，其miR-134能降低STAT5B、Hsp90和Bcl-2 水平，從而最終降低細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，增強(qiáng)順鉑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

Tab 1 miRNAs involved in platinum resistance

4 小結(jié)與展望

化療是目前臨床治療惡性腫瘤主要手段之一,化療藥物有效延長了惡性腫瘤病人的生存期。然而，腫瘤細(xì)胞群體具有內(nèi)在的、高度有序發(fā)展的抗藥能力，無論是細(xì)胞毒類藥物還是靶向藥物，均未能克服耐藥問題。腫瘤的耐藥性已經(jīng)成為化療療效和腫瘤根治的主要障礙?！癿iRNA的藥物基因組學(xué)”概念指出[32]，通過分析miRNA及miRNA的突變?nèi)绾胃蓴_miRNA的正常功能進(jìn)而改變患者藥物敏感程度，最終目標(biāo)是通過分析患者的miRNA及miRNA特征譜，再結(jié)合其他分子標(biāo)志，可以預(yù)測患者對某種藥物的反應(yīng)程度，從而因人而異地給予最有效的化學(xué)治療。通過研究miRNA調(diào)控腫瘤細(xì)胞耐藥性，探索miRNA在人類腫瘤治療中的潛能具有現(xiàn)實(shí)意義。同時(shí)，通過測定腫瘤組織和血清中存在不同于正常機(jī)體的特征性miRNA表達(dá)譜，通過分析miRNAs的表達(dá)變化可能成為惡性腫瘤早期診斷、靶向治療及預(yù)后的重要手段。目前，miRNA在腫瘤耐藥性中的研究尚處于起步階段，許多具體作用機(jī)制還需深入的研究證實(shí)，相信隨著對miRNA 研究的進(jìn)一步深入，將為腫瘤的臨床治療提供新的策略和方案。

(致謝：本綜述基金課題及所涉及的實(shí)驗(yàn)在安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室及安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室完成。)

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Research of microRNAs and tumor platinum-resistance

WEI Xiao-li,GU Kang-sheng,GAO Meng-ru
(DeptofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

Chemotherapy is one of the primary treatment for malignant tumors. Platinum drugs as the most commonly used cycle non-specific clinical antitumor drugs show good curative effect in the clinical treatment of solid tumors,however，resistance or cross-resistance of the platinum analogous has become one of the main obstacles for platinum and its analogous，which limits their clinical applications. miRNAs play an important role in biology, including cell proliferation, differentiation, apoptosis, stress tolerance, and physiological metabolism. There is a close relationship between miRNAs target gene regulation and tumor drug-resistance.This article is mainly about the role of miRNAs in tumor of platinum resistance.

microRNA; antitumor; chemo-resistance; MDR; targets; gene regulation

2016-12-20,

2017-01-25

安徽省對外科技合作計(jì)劃項(xiàng)目(No 1604b0602027)

魏小麗(1989-)，女，碩士生,研究方向：胃癌、惡性淋巴瘤，E-mail：745501091@qq.com; 顧康生(1963-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：胃癌、惡性淋巴瘤，通訊作者，E-mail：13805692145@163.com

時(shí)間：2017-4-24 11:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170424.1119.002.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.05.001

A

1001-1978(2017)05-0593-05

R-05；R342.2；R730.5；R979.1